本發(fā)明涉及藥物和化工原料的中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鄰羥基苯基烷基醚的醚鍵斷裂方法。

背景技術(shù)：

取代的鄰苯二酚是藥物和化工原料中常見的中間體，比如羥基酪醇(J.Med.Chem.2015,58,9089)、原兒茶酸(CN 104072362)等。通過鄰羥基苯基烷基醚的醚鍵斷裂反應(yīng)脫除烷基，是一種常用的制備鄰苯二酚的合成方法。鄰羥基苯基烷基醚的醚鍵斷裂可以在Bronsted酸或者Lewis酸的催化下進行。常用的Bronsted酸有HCl、HBr、HI、吡啶鹽酸鹽(比如Org.Proc.Res.Dev.2004,8,670)等。常用的Lewis酸BBr₃(CN 104072362)和LiCl-DMF(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2659)等。這些方法操作繁瑣，當用于含有對酸敏感的官能團的底物，比如丁香酚，產(chǎn)率一般都不超過50％。

為了解決這個問題，Lange發(fā)展了用AlCl₃-叔胺的方法，并成功地應(yīng)用于香蘭素等化合物的脫甲基反應(yīng)(US3256336)。由于AlCl₃斷裂醚鍵的反應(yīng)活性一般，用于脫除丁香酚等含有對酸敏感的官能團的底物，收率不高。為此，Arifin等人發(fā)展了AlCl₃-DMS方法(Indon.J.Chem.2015,15,77)，但是用于丁香酚脫甲基反應(yīng)的產(chǎn)率仍然非常低(30％左右)。此外，AlCl₃-叔胺可以用于脫除甲基，而不適合脫除乙基等位阻更大的烷基(J.Org.Chem.1962,27,2037)，會顯著影響收率。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種鄰羥基苯基烷基醚的醚鍵斷裂方法，該方法簡單，反應(yīng)條件簡單易操作，而且產(chǎn)率高，適用的鄰羥基苯基烷基醚范圍廣。

實現(xiàn)本發(fā)明上述目的所使用的技術(shù)方案為：

一種鄰羥基苯基烷基醚的醚鍵斷裂方法，包括如下步驟：

在溶劑中，在堿和三碘化鋁存在的條件下，鄰羥基苯基烷基醚在-20℃至所述溶劑回流的溫度下發(fā)生醚鍵斷裂反應(yīng)，生成鄰苯二酚及其衍生物，所述的鄰羥基苯基烷基醚為：

其中，R¹為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、異戊烯基、硝基、鹵素原子、氰基、芳基或-O-R，羥基鄰位的含羰基的基團能與催化劑三碘化發(fā)生競爭性的配位，故含與羥基鄰位的含羰基的基團的鄰羥基苯基烷基醚不能使用；

R²、R³、R⁴分別為：氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、異戊烯基、硝基、鹵素原子、氰基、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、羧基、芳基、羥基或-O-R；

所述的芳基的通式為：

所述的R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹分別為：氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、異戊烯基、硝基、鹵素原子、氰基、甲?；?、乙?；Ⅳ然?、芳基、羥基或-O-R；

所述的R為烷基或烷基以外的常用酚羥基保護基團，所述的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正辛基，所述的酚羥基保護基團為芐基、三苯甲基、甲氧基或乙氧基。

優(yōu)選的，所述的溶劑為烷烴、芳烴、鹵代烴、二硫化碳或者腈類溶劑中的任意一種，或者任意幾種的組合，所述的烷烴為正己烷、環(huán)己烷或庚烷，所述的芳烴苯、甲苯或二甲苯，所述的鹵代烴為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，所述的腈類溶劑為乙腈、丙二腈、丁二腈、己二腈。

優(yōu)選的，所述的堿為N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、喹啉、異喹啉、鄰菲羅啉、嘧啶、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,2'-聯(lián)吡啶、2,3'-聯(lián)吡啶、3,3'-聯(lián)吡啶的任意一種，或者任意幾種的組合。

優(yōu)選的，醚鍵斷裂反應(yīng)的反應(yīng)時間為0.5-48小時。

優(yōu)選的，醚鍵斷裂反應(yīng)的反應(yīng)時間為18小時。

優(yōu)選的，當鄰羥基苯基烷基醚含有一個亟待斷裂的醚鍵時，三碘化鋁、堿和鄰羥基苯基烷基醚的比例為0.5～3:0.5～10:1，當鄰羥基苯基烷基醚含有多個亟待斷裂的醚鍵時，催化劑和堿的用量按亟待斷裂的醚鍵的個數(shù)成倍增加，比如待斷裂的醚鍵有2個時，三碘化鋁、堿和鄰羥基苯基烷基醚的比例為1-6:1-20:1。

優(yōu)選的，三碘化鋁、堿和鄰羥基苯基烷基醚的摩爾比為1.0～1.5:4～5:1。

優(yōu)選的，醚鍵斷裂反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80℃至所述溶劑的回流溫度。

優(yōu)選的，先將三碘化鋁溶于溶劑中，再依次加入堿、鄰羥基苯基烷基醚；或者先將三碘化鋁溶于溶劑中，再加入堿和鄰羥基苯基烷基醚的混合物；或者先將堿和鄰羥基苯基烷基醚混合，再加入三碘化鋁。如果三碘化鋁先接觸到鄰羥基苯基烷基醚，當鄰羥基苯基烷基醚中含有對酸敏感的官能團時，會導致反應(yīng)復雜，后處理比較麻煩。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點與有益效果在于：

1)本發(fā)明的催化劑三碘化鋁比三氯化鋁的Lewis酸酸性更強(Chem.Rev.1969,69,251)，斷裂醚鍵的反應(yīng)活性也比三氯化鋁更高(ARKIVOC2016,(vi),446)。

2)本發(fā)明斷裂醚鍵的催化活性更高，反應(yīng)的產(chǎn)率隨底物的不同可以達到中等至接近定量。

3)本發(fā)明可以使用烷烴、二硫化碳等低極性的溶劑，或者乙腈等極性溶劑，對各種類型的鄰羥基苯基烷基醚都可以溶解并適用。

4)本發(fā)明可以用于脫除乙基、異丙基等比甲基位阻大的烷基。

5)鄰羥基苯基烷基醚中硝基、鹵素、醛基、烯烴、氰基、羰基或者羧基等官能團等不受反應(yīng)條件的影響，適用范圍廣。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。

實施例1(丁香酚脫甲基)

向一個250ml茄形瓶中分別加入碘(12.727g)、鋁粉(1.902g)和乙腈(100ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(12.183g)和丁香酚(4.919g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(50ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，體積比)純化，得到4-烯丙基鄰苯二酚(白色固體，4.910g,產(chǎn)率99％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝8Hz,1H),6.72(d,J＝2Hz,1H),6.63(dd,J1＝8Hz,J2＝2Hz,1H),6.10(brs,2H),5.92(ddt,J1＝17.2Hz,J2＝10.4Hz,J2＝6.8Hz,1H),5.05 (dq,J1＝16.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.03(dq,J1＝10.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.26(d,J＝6.4Hz,1H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.35,141.54,137.65,133.60,121.33,116.09,115.80,115.71,39.50.

實施例2(丁香酚脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.098g)、鋁粉(0.362g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入DMAP(2.750g)和丁香酚(0.825g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，體積比)純化，得到4-烯丙基鄰苯二酚(白色固體，0.362g,產(chǎn)率48％)，并回收原料(0.202g)。

實施例3(丁香酚脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.107g)、鋁粉(0.409g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入2,6-二甲基吡啶(2.750g)和丁香酚(0.823g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，體積比)純化，得到4-烯丙基鄰苯二酚(白色固體，0.692g,產(chǎn)率92％)。

實施例4(脫氫二聚丁香酚脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.098g)、鋁粉(0.539g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.612g)和脫氫二聚丁香酚(0.819g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，體積比)純化，得到脫氫二聚[(4-烯丙基)-鄰苯二酚](粉色固體，0.747g,產(chǎn)率96％)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.65(d,J＝2.0Hz,2H),6.56(d,J＝2.4Hz,2H),5.95(ddt,J1＝16.8Hz,J2＝10.0Hz,J3＝6.4Hz,2H),5.06(m,2H),5.01(m,2H),3.27(d,J＝6.8Hz,4H).

實施例5(香蘭素脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(0.416g)、鋁粉(0.030g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(0.360g)和香蘭素(0.157g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：1，體積比)純化，得到3,4-二羥基苯甲醛(白色固體，0.134g,產(chǎn)率94％)。

1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.11(brs,1H),9.70(s,1H),9.55(brs,1H),7.27(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H)

實施例6(香蘭素脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.107g)、鋁粉(0.574g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.180g)和香蘭素(0.761g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：1，體積比)純化，得到3,4-二羥基苯甲醛(白色固體，0.498g,產(chǎn)率72％)。

實施例7(異香蘭素脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.099g)、鋁粉(0.497g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.586g)和異香蘭素(0.761g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：1，體積比)純化，得到3,4-二羥基苯甲醛(白色固體，0.685g,產(chǎn)率99％)。

實施例8(乙基香蘭素脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.099g)、鋁粉(0.637g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.601g)和乙基香蘭素(0.832g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：1，體積比)純化，得到3,4-二羥基苯甲醛(白色固體，0.412g,產(chǎn)率59％)。

實施例9(鄰異丙氧基苯酚脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.098g)、鋁粉(0.477g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.601g)和鄰異丙氧基苯酚(0.761g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，體積比)純化，得到鄰苯二酚(無色針狀晶體，0.779g,產(chǎn)率64％)，并回收原料(0.150g)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90-6.85(m,2H),6.84-6.79(m,2H),5.23(brs,2H).

實施例10(4-羥基-3-甲氧基苯腈脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.109g)、鋁粉(0.412g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.860g)和4-羥基-3-甲氧基苯腈(0.746g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，體積比)純化，得到4-氰基鄰苯二酚(白色固體，0.598g,產(chǎn)率88％)。

1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.96(brs,1H),9.90(brs,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H).

13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ150.99,146.36,125.24,120.04,118.81,116.78,101.36.

實施例11(3-羥基-4-甲氧基苯腈脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.115g)、鋁粉(0.431g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.814g)和3-羥基-4-甲氧基苯腈(0.746g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，體積比)純化，得到4-氰基鄰苯二酚(白色固體，0.624g,產(chǎn)率92％).

實施例12(香草酸脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.100g)、鋁粉(0.464g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.622g)和香草酸(0.844g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：1，體積比)純化，得到原兒茶酸(白色固體，0.510g,產(chǎn)率65％)。

1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.32(brs,1H),9.67(brs,1H),9.33(brs,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.28(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H).

實施例13(香草酮脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.101g)、鋁粉(0.417g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.622g)和香草酮(0.831g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：1，體積比)純化，得到3,4-二羥基苯乙酮(白色固體，0.577g,產(chǎn)率75％)。

1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.57(brs,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),2.43(s,3H).

實施例14(愈創(chuàng)木酚脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.098g)、鋁粉(0.467g)和乙腈(50ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.889g)和愈創(chuàng)木酚(0.621g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：1，體積比)純化，得到鄰苯二酚 (無色針狀晶體，0.546g,產(chǎn)率99％).

實施例15(5-硝基香蘭素脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.095g)、鋁粉(0.368g)和乙腈(40ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.597g)和5-硝基香蘭素(0.986g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：3，體積比)純化，得到3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛(黃色固體，0.650g,產(chǎn)率71％)。

1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.00(brs,2H),9.81(s,1H),7.98(s,H),7.46(s,1H).實施例16(2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛脫甲基)

向一個100ml茄形瓶中分別加入碘(2.101g)、鋁粉(0.385g)和乙腈(40ml)，加熱至回流，攪拌2小時至碘的紫紅色消失。再加入吡啶(1.787g)和2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛(1.161g)，繼續(xù)反應(yīng)18小時。停止攪拌，冷至室溫后向反應(yīng)液中加入2mol/L的稀鹽酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，殘余物通過快速柱層析(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝1：3，體積比)純化，得到2-溴-4,5-二羥基苯甲醛(黃色固體，0.946g,產(chǎn)率87％)。

1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.21(brs,2H),9.95(s,1H),7.25(s,H),7.05(s,1H).

13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ190.44,153.55,146.14,125.27,120.02,117.45,115.57.。