本發(fā)明屬于有機化合物合成及應用技術領域，具體涉及一種2-雜芳基-3-(甲苯磺酰甲基)咪唑并雜環(huán)類化合物的制備方法。
背景技術：
吡啶并咪唑是一類非常重要而且常見的氮雜環(huán)化合物(Comprehensive Heterocyclic Chemistry III)。其衍生物具有很好的生物活性：例如，抗病毒、抗?jié)兒涂咕?J.Med.Chem.2015,58,8529；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,4996；J.Med.Chem.2015,58,9238；Bioorg.Med.Chem.2011,19,4227；ACS Med.Chem.Lett.2013,4,675；J.Med.Chem.1999,42,50)。其中有幾類藥物已經成功的上市，比如抗焦慮藥物Alpidem(阿吡坦),Saripidem(沙立吡旦)，麻醉藥Necopidem(奈可吡旦)和鎮(zhèn)靜催眠藥Zolpidem(唑吡坦)等(J.Med.Chem.2008,51,7243；Exp.Ther.2001,299,793；J.Behav.Pharmacol.1995,6,116)。目前有關吡啶并咪唑化合物及咪唑并雜環(huán)類化合物的官能團化反應的研究日趨完善，但關于其磺酰甲基化反應的研究卻未見報道。
對甲苯磺酰甲基異腈在有機合成中應用非常廣泛，利用其高活性以及磺酰基團的易離去性(Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,9094,Chem.Rev.2010,110,5235,Chem.Rev.2015,115,2698)，合成了一系列的雜環(huán)化合物，例如吡咯、噁唑、咪唑等氮雜環(huán)化合物(Chem.Commun.2014,50,11837,Chem.Eur.J.2015,21,18949,Org.Lett.2014,16,4004,Adv.Synth.Catal.2014,356,2974)。此反應實現(xiàn)了對甲苯磺酰甲基異腈的另一種反應方式，利用簡單的反應體系實現(xiàn)了磺酰甲基化反應。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種2-雜芳基-3-(甲苯磺酰甲基)咪唑并雜環(huán)類化合物的合成及制備方法，該方法簡單易行，成本低廉且易于純化。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：
一種2-雜芳基-3-(甲苯磺酰甲基)咪唑并雜環(huán)類化合物，其結構通式為：
其中X＝C、O或S；n＝0或1；R1為氫、烷基、烷氧基或鹵素；Het為噻唑類、噻唑啉類、苯并噻唑類、喹啉類或噁唑類雜環(huán)化合物。
所述的2-雜芳基-3-(甲苯磺酰甲基)咪唑并雜環(huán)類化合物的制備方法，包括下述步驟：在氬氣環(huán)境下，將2-雜芳基-咪唑并雜環(huán)類化合物與對甲苯磺酰甲基異腈加入反應管中，加入三氯化鐵，然后加入綠色溶劑，80～120℃下反應18～48小時；反應結束后萃取、色譜分離、干燥既得目標產物，反應方程式如下：
所述2-雜芳基-咪唑并雜環(huán)類化合物的通式為：
對甲苯磺酰甲基異腈的結構通式為：
其中X＝C、O或S；n＝0、1；R1為氫、烷基、烷氧基或鹵素；Het為噻唑類、噻唑啉類、苯并噻唑類、喹啉類或噁唑類雜環(huán)化合物。
所述2-雜芳基-咪唑并雜環(huán)類化合物與對甲苯磺酰甲基異腈的物質的量比為1:2或1:3。
所述三氯化鐵的用量為2-雜芳基-咪唑并雜環(huán)類化合物的物質的量0.1～0.3倍。
所述的綠色溶劑為水和聚乙二醇400按體積比0～10:10～0混合制成，以0.1mmol 2-雜芳基-咪唑并雜環(huán)類化合物的物質的量為基準，所述綠色溶劑的用量為2mL。
所述萃取采用的萃取劑為二氯甲烷。
所述色譜分離采用的洗脫劑為體積比為0～100：100～0的乙酸乙酯和石油醚。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明為合成2-雜芳基-咪唑并雜環(huán)類化合物提供了一種簡便易行的方法。該反應利用廉價金屬鐵(Ⅲ)作為催化劑，綠色無毒的水和聚乙二醇400作為反應溶劑，實現(xiàn)了咪唑并雜環(huán)類化合物與對甲苯磺酰甲基異腈的磺酰甲基化反應，所得化合物的磺?；梢宰鳛殡x去基團，實現(xiàn)進一步的官能團化反應，這將為該方法的應用提供更多的可行性途徑。該方法簡單高效，成本低廉且易于純化，豐富了咪唑并雜環(huán)類化合物的的官能團化反應類型，同時也實現(xiàn)了對甲苯磺酰甲基異腈的新的反應方式。該方法將對咪唑并雜環(huán)類化合物的磺酰甲基化反應的研究和應用具有重要意義。
具體實施方式
下面結合具體實施例，對本發(fā)明做進一步說明。應理解，以下實施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限制本發(fā)明的范圍，該領域的技術熟練人員可以根據(jù)上述發(fā)明的內容作出一些非本質的改進和調整。
實施例1
本實施例的化合物2-(呋喃-2-基)-3-(甲苯磺酰甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的結構為：
制備方法：在氬氣保護環(huán)境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-呋喃基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，0.2mmol的對甲苯磺酰甲基異腈，0.02mmol的三氯化鐵，水2mL，100℃反應36小時；反應結束后，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后色譜分離(硅膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固體，產率90％。m.p.＝163-164℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.32-7.29(m,1H),7.13(dd,J＝1.6,0.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(td,J＝6.8,1.0Hz,1H),6.66(d,J＝1.1Hz,1H),6.31(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.08(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.1,146.3,145.1,142.0,137.8,133.9,129.2,128.4,126.3,124.6,117.3,112.9,111.1,108.4,108.0,52.7,21.5.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H17N2O3S+:353.0954,found 353.0961.
實施例2
本實施例的化合物2-(噻吩-2-基)-3-(甲苯磺酰甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的結構為：
制備方法：在氬氣保護環(huán)境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-噻吩基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，0.3mmol的對甲苯磺酰甲基異腈，0.03mmol的三氯化鐵，聚乙二醇400 2mL，100℃反應18小時；反應結束后，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后色譜分離(硅膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固體，產率87％。m.p.＝161-162℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.26(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(dd,J＝3.6,1.0Hz,1H),6.95(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.90(td,J＝6.8,1.0Hz,1H),4.90(s,2H),2.35(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.0,145.5,141.7,135.9,134.5,129.9,128.3,127.4,126.3,126.1,125.2,124.6,117.4,113.0,107.5,53.1,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H17N2O2S2+:369.0726,found 369.0730.
實施例3
本實施例的化合物6-苯基-5-(甲苯磺酰甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑的結構式為：
制備方法：在氬氣保護環(huán)境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑化合物，0.3mmol的對甲苯磺酰甲基異腈，0.01mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比7:3)2mL，120℃反應24小時；反應結束后，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后色譜分離(硅膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固體，產率85％。m.p.＝39-40℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝4.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.24-7.23(m,3H),7.18-7.14(m,4H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),4.69(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.9,148.7,145.4,134.1,133.2,129.9,128.29,128.27,127.8,127.6,119.1,112.6,109.8,53.6,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H17N2O2S2+:369.0726,found 369.0732.
實施例4
本實施例的化合物6-苯基-5-(對甲苯磺酰基甲基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑的結構式為：
制備方法：在氬氣保護環(huán)境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的6-苯基-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑化合物，0.3mmol的對甲苯磺酰甲基異腈，0.03mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比4:1)2mL，80℃反應48小時；反應結束后，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后色譜分離(硅膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固體，產率95％。m.p.＝48-49℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.15(m,3H),7.10-7.08(m,4H),4.48(s,2H),4.38(t,J＝7.3Hz,2H),3.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.3,147.9,145.3,133.9,133.3,129.8,128.2,128.1,127.2,126.8,114.0,53.4,46.3,34.8,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H19N2O2S2+:371.0882,found 371.0890.
實施例5
本實施例的化合物2-苯基-3-(對甲苯磺?；谆?苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑的結構式為：
制備方法：在氬氣保護環(huán)境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-苯基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物，0.3mmol的對甲苯磺酰甲基異腈，0.03mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比3:2)2mL，110℃反應24小時；反應結束后，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后色譜分離(硅膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固體，產率41％。m.p.＝179-180℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.24-7.22(m,5H),5.08(s,2H),2.33(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.7,148.9,145.2,134.0,133.1,132.9,130.2,129.6,128.3,128.2,127.7,126.1,125.0,124.2,114.7,112.1,52.8,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C23H19N2O2S2+:419.0882,found 419.0889.
實施例6
本實施例的化合物2-苯基-1-(甲苯磺酰甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉的結構式為：
制備方法：在氬氣保護環(huán)境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-苯基咪唑并[1,2-a]喹啉化合物，0.2mmol的對甲苯磺酰甲基異腈，0.02mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比3:2)2mL，90℃反應24小時；反應結束后，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后色譜分離(硅膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固體，產率46％。m.p.＝184-185℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(dd,J＝14.5,9.3Hz,2H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7,27(s,3H),7.21-7.19(m,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),5.43(s,2H),2.34(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.4,145.9,144.9,134.6,134.5,133.1,129.54,129.49,128.7,128.5,128.4,128.3,128.1,127.9,125.1,124.8,117.2,117.1,112.3,54.5,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C25H21N2O2S+:413.1318,found 413.1318.
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。