本發(fā)明涉及用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和囊性纖維化癥的藥物Ataluren的新合成方法。
背景技術(shù)：
杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)是一種X染色體隱性遺傳疾病，多發(fā)于男性。平均每3600個(gè)男嬰中就有一例。其病因?yàn)槲挥赬染色體上肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)的遺傳基因發(fā)生突變，而肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白是穩(wěn)定肌肉組織細(xì)胞膜的一個(gè)重要部份。它最重要的功能是維持肌肉細(xì)胞的穩(wěn)定性，使肌肉在收縮的過(guò)程中不會(huì)受到破壞，由于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者缺少此種蛋白，其肌肉細(xì)胞從其出生以來(lái)便不斷受到破壞和萎縮。囊性纖維化癥(cystic fibrosis)是一種染色體隱形遺傳疾病，主要影響肺部和消化系統(tǒng)，多見(jiàn)于歐羅巴人種，表現(xiàn)癥狀為呼吸困難、咳嗽時(shí)會(huì)伴隨十分粘稠的液體、糞便脂肪含量很高。其病因?yàn)橛糜诤铣赡倚岳w維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)蛋白的基因發(fā)生突變。CFTR與汗液、消化液、粘液的分泌有密切關(guān)系。當(dāng)CFTR失去功能時(shí)分泌液就會(huì)變濃。直到上世紀(jì)末，這兩類疾病患者的壽命都很短，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。
雖然根治杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和囊性纖維化癥的藥物尚未被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)于控制病情及改善患者生活質(zhì)量的藥物不斷地被研發(fā)。
Ataluren原名是PTC124，化學(xué)名稱為3-(5-(2-氟苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯甲酸。是PTC公司(PTC Therapeutics)開(kāi)發(fā)的一類用于治療無(wú)義突變導(dǎo)致的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和囊腫性纖維化癥的藥物。
目前已經(jīng)有眾多的合成Ataluren的方法，如中國(guó)專利CN 101535284A等。還包括期刊Drug of the future，2008，33(9)，733；New J.Chem.，2014，38，3062-3070；Adv.Synth.Catal.，2014，356，3074-3082等。這些公開(kāi)的專利或文獻(xiàn)采用的合成方法主要存在以下缺點(diǎn)：
1.反應(yīng)路線普遍比較長(zhǎng)，總收率偏低；
2.某些合成過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生二氧化硫、氯化氫等氣體，環(huán)境污染嚴(yán)重；
3.噁二唑環(huán)構(gòu)建過(guò)程需要使用到脫水劑，制備成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種Ataluren的新合成方法，該方法合成路線短，環(huán)境友好，產(chǎn)物收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種Ataluren的新合成方法，具體合成路線如下式所示：
步驟1，化合物2在堿性條件下和鹽酸羥胺回流反應(yīng)，生產(chǎn)中間體3。
步驟2，在還原劑存在下，化合物4通過(guò)催化量的三苯基膦和等當(dāng)量的鹵化試劑活化，四丁基氟化銨催化下和化合物3反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物Ataluren。
上述Ataluren的新合成方法，其中，步驟2過(guò)程中的還原劑為二乙氧基甲基硅烷和雙(對(duì)硝基苯基)磷酸酯。
上述Ataluren的新合成方法，其中，步驟2過(guò)程中的鹵化試劑選自四氯化碳，四溴化碳，三氯乙腈等，優(yōu)選四氯化碳。
上述Ataluren的新合成方法，其中，步驟2過(guò)程中的催化劑為四丁基氟化銨。
上述Ataluren的新合成方法，其中，步驟2過(guò)程中反應(yīng)所采用的溫度為30-150℃，優(yōu)選120℃。
具體實(shí)施方式
以下將通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是，這些描述僅用于說(shuō)明本發(fā)明，不是對(duì)本發(fā)明的限制。
一、化合物3的合成
實(shí)施例1
將3-氰基苯甲酸(2，147g，1mol)，鹽酸羥胺(695g，10mol)和200mL乙醇混合。緩慢投入碳酸鉀(1380g，10mol)，90℃油浴加熱回流反應(yīng)。薄層層析(TLC)追蹤反應(yīng)直至3-氰基苯甲酸耗盡。待反應(yīng)液冷卻后加水和乙酸乙酯，分液收集有機(jī)相，有機(jī)相加入適量無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到白色固體化合物3，163.8g，收率91％。
二、Ataluren的合成
實(shí)施例2
往反應(yīng)器中加入鄰氟苯甲酸(4，140g，1mol)，化合物3(180g，1mol)，三苯基膦(52.4g，0.2mol)四氯化碳(152g，1mol)，二乙氧基甲基硅烷(202.6g，1.2mol)，雙(對(duì)硝基苯基)磷酸酯(17.1g，0.05mol)，甲苯500mL。120℃油浴加熱冷凝回流反應(yīng)24小時(shí)。待反應(yīng)液冷卻后，用乙酸乙酯萃取，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮蒸干，柱層析得目標(biāo)化合物Ataluren(1，184.6g)，白色固體，收率65％。