本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種吲哚啉類(lèi)化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
吲哚啉及其衍生物是一類(lèi)合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、感光處理和染料等領(lǐng)域的重要中間體，特別是在藥物合成領(lǐng)域中，吲哚啉往往作為重要的藥物中間體，用來(lái)合成例如6-氯-5-甲基-1-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨基甲酰]-吲哚啉(SB-242084)等抑制劑。可以用于預(yù)防和治療心律失常等心臟疾病。另外，吲哚啉及其衍生物還往往可以用于預(yù)防和治療血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑、多藥耐藥性抑制劑等。
目前科研人員已經(jīng)對(duì)吲哚啉及其衍生物的合成進(jìn)行了大量研究，例如在文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry,1998,41(10):1598-1612.中Steven等人提出了關(guān)于6-氯-5-甲基吲哚啉的合成路線如下：
其中產(chǎn)物再與氰基硼氫化鈉進(jìn)行加氫反應(yīng)得到(6-氯-5-甲基吲哚啉)，因此要經(jīng)過(guò)5個(gè)步驟且最終化合物6-氯-5-甲基吲哚啉的收率只有10％左右。反應(yīng)步驟繁瑣，效率太低，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
因此針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，仍然需要開(kāi)發(fā)一種更經(jīng)濟(jì)高效的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種新穎的由以下通式1表示的吲哚啉類(lèi)化合物的合成方法，所述方法如下反應(yīng)式進(jìn)行：
其中取代基R為C1至C6的烷基；取代基X為鹵素。
優(yōu)選地，取代基R為C1至C3的烷基；取代基X為氯或溴。
優(yōu)選地，取代基R為甲基或乙基；取代基X為氯。
1)在冰浴下，將化合物A加入一定溶劑中形成溶液，然后向其中滴加一氯化碘(ICl)的二氯甲烷(DCM)溶液，控制滴加速度，保持穩(wěn)定反應(yīng)溫度在5℃以下。加完后，室溫反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，TLC(PE/EA＝20/1)檢測(cè)原料幾乎消失。反應(yīng)液用質(zhì)量百分比濃度為40％的NaOH溶液調(diào)pH至8-9，再用飽和亞硫酸鈉溶液洗至黃色。分層取二氯甲烷相，水相再用DCM萃取至少一次，合并有機(jī)相，合并的有機(jī)相再用去離子水洗至少一次，飽和鹽水洗至少一次，然后干燥旋干。石油醚打漿得化合物B，直接用于下一步反應(yīng)。
2)向反應(yīng)器中依次加入化合物B、乙炔基三甲基硅烷、三乙胺、碘化亞銅和二三苯基磷二氯化鈀，N2置換，室溫反應(yīng)1至6h，優(yōu)選為1至4h，更優(yōu)選為1至2h，TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。完成后反應(yīng)液中加入甲基叔丁基醚(MTBE)攪拌過(guò)濾，濾液旋干，用乙酸乙酯:石油醚(兩者的質(zhì)量比例為1:20)柱層析純化，得棕色固體化合物C。
3)向反應(yīng)器中依次加入化合物C、CuI和二甲基甲酰胺(DMF)，N2置換，80-160℃反應(yīng)4-24h，優(yōu)選為100-150℃反應(yīng)8-20h，更優(yōu)選為125-140℃反應(yīng)14-18h。TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷至室溫后倒入冰水中，加入乙酸乙酯(EA)萃取，攪拌均勻后過(guò)濾取濾液，再分層取EA相，水洗至少一次，飽和食鹽水洗至少一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)純化，甲基叔丁基醚(MTBE)打漿，過(guò)濾取濾餅，得淺棕色固體化合物D用于下一步反應(yīng)。
4)將化合物D加入醋酸(AcOH)中形成溶液，然后加入氰基硼氫化鈉，N2置換，室溫反應(yīng)約0.5至4h，優(yōu)選為約0.5至2h。TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，再加入乙酸乙酯(EA)，并用5N的NaOH溶液調(diào)至堿性，pH約為8，分液取有機(jī)相，再用水洗至少一次，飽和食鹽水洗至少一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，得棕色固體化合物E。
步驟1)中所述溶劑為醇類(lèi)或醚類(lèi)有機(jī)溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙醇、甲醚或乙醚等。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一類(lèi)由以下通式1表示的吲哚啉類(lèi)化合物，所述吲哚啉類(lèi)化合物由根據(jù)本發(fā)明的所述合成方法制備得到。
其中取代基R為C1至C6的烷基；取代基X為鹵素。
優(yōu)選地，取代基R為C1至C3的烷基；取代基X為氯或溴。
優(yōu)選地，取代基R為甲基或乙基；取代基X為氯。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供了一類(lèi)由以下通式1表示的吲哚啉類(lèi)化合物在合成6-氯-5-甲基-1-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨基甲酰]-吲哚啉(SB-242084)抑制劑中的用途：
其中取代基R為甲基；取代基X為氯。
有益效果
根據(jù)本發(fā)明的吲哚啉類(lèi)化合物的合成方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言減少了反應(yīng)步驟，同時(shí)提高了反應(yīng)產(chǎn)率。另外，反應(yīng)條件溫和，易于控制，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下，將詳細(xì)地描述本發(fā)明。在進(jìn)行描述之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，在本說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)不應(yīng)解釋為限制于一般含義和字典含義，而應(yīng)當(dāng)在允許發(fā)明人適當(dāng)定義術(shù)語(yǔ)以進(jìn)行最佳解釋的原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)與本發(fā)明的技術(shù)方面相應(yīng)的含義和概念進(jìn)行解釋。因此，這里提出的描述僅僅是出于舉例說(shuō)明目的的優(yōu)選實(shí)例，并非意圖限制本發(fā)明的范圍，從而應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以由其獲得其他等價(jià)方式或改進(jìn)方式。
以下實(shí)施例僅是作為本發(fā)明的實(shí)施方案的例子列舉，并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和構(gòu)思的范圍內(nèi)的修改均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
除非有特別聲明，以下實(shí)施例中所采用的試劑均為試劑純級(jí)的市售產(chǎn)品，例如可以購(gòu)自上海擎蒼化學(xué)科技有限公司，各種儀器均為實(shí)驗(yàn)室常規(guī)儀器。
實(shí)施例1
按照以下反應(yīng)流程式制備化合物E，其中取代基R為甲基，X為Cl。
步驟1：冰浴下，向化合物A(51g，360mmol)的甲醇(500ml)溶液中滴加一氯化碘(87.6g，540mmol)的二氯甲烷(800ml)溶液，控制滴加速度，保持反應(yīng)溫度穩(wěn)定在5℃以下。滴加完后，室溫反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，TLC(PE/EA＝20/1)檢測(cè)原料幾乎消失，生成新的主點(diǎn)。反應(yīng)液用質(zhì)量百分比濃度為40％NaOH溶液調(diào)PH至8-9，再用亞硫酸鈉溶液洗至黃色。分層取二氯甲烷相，水相再用DCM(600ml)萃取一次，合并有機(jī)相，再用水洗一次，飽和鹽水洗一次，干燥旋干。石油醚打漿得40g化合物B，產(chǎn)率41％，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2：向反應(yīng)器中依次加入化合物B(22.8g，85mmol)，乙炔基三甲基硅烷(12.5g，128mmol)，三乙胺(103g，1.02mol)，碘化亞銅(1.6g，8.5mmol)和二三苯基磷二氯化鈀(6g，8.5mmol)，N2置換，室溫反應(yīng)2h，TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。完成后反應(yīng)液中加入甲基叔丁基醚(MTBE)100ml攪拌10分鐘過(guò)濾，濾液旋干，用乙酸乙酯:石油醚(兩者的質(zhì)量比例為1:20)柱層析純化，得20.7g棕色固體化合物C，用于下一步反應(yīng)。
步驟3：向反應(yīng)器中依次加入化合物C(19.4g，81.6mmol)，CuI(21.1g，111mmol)和二甲基甲酰胺DMF(250ml)中，N2置換，135℃反應(yīng)16h。TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷至室溫后倒入冰水(1L)中，加入乙酸乙酯(EA)(500ml)萃取，攪拌均勻后過(guò)濾取濾液，再分層取EA相，水洗一次，飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)純化，甲基叔丁基醚(MTBE)(50ml)打漿，過(guò)濾取濾餅，得3.5g淺棕色固體化合物D，產(chǎn)率26％，用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.47(m,1H),7.40(s,1H),7.15(dd,J＝3.2,2.4Hz,1H),6.45(ddd,J＝3.2,2.0,1.0Hz,1H),2.45(d,J＝0.8Hz,3H).
步驟4：向化合物D(3.5g，21mmol)的醋酸AcOH(40ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(2.7g，43mmol)，N2置換，室溫反應(yīng)1h。TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，再加入乙酸乙酯EA(200ml)，并用5N的NaOH溶液(200ml)調(diào)至堿性，pH約為8，分液取有機(jī)相，再用水洗一次，飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，得3.5g棕色固體化合物E，備用。產(chǎn)率98％。
化合物SB242084的制備
化合物SB242084的制備可參照文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry,1998,41(10):1598-1612.中所述的方法如下進(jìn)行：
步驟5：冰浴0℃下向化合物F(65.4g，600mmol)的DMF(1.3L)溶液中分批加重量百分比含量為60％的NaH的礦物油(含NaH為25.2g，630mmol)，攪拌反應(yīng)30分鐘。再分批加入化合物G(95g，600mmol)，保溫0℃反應(yīng)1h。TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，滴加水(100ml)淬滅反應(yīng)后，將反應(yīng)體系再倒入3L水中，用1.5L乙酸乙酯(EA)萃取三次，合并有機(jī)相并用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干。再用甲基叔丁基醚和正己烷混合溶劑(甲基叔丁基醚和正己烷的質(zhì)量比為1:1)1.5L打漿1小時(shí)，過(guò)濾烘干，得95.8g類(lèi)白色固體化合物H，產(chǎn)率69％，用于下一步反應(yīng)。
步驟6：向化合物H(90g，389mmol)的乙醇(2.5L)溶液中滴加二氯化錫(307.4g，1.62mol)與12M鹽酸(600ml，7.2mol)的懸濁液，并于50℃下反應(yīng)2h。TLC(DCM/MeOH＝20/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，冰浴下(<5℃)用質(zhì)量百分比濃度為40％的NaOH溶液調(diào)pH約為9-10，再用2L乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相并用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干。甲基叔丁基醚(500ml)打漿1h，過(guò)濾烘干，得62.3g棕色固體化合物I，產(chǎn)率80％，用于下一步反應(yīng)。
LCMS(M+H):202
步驟7：向化合物I(22.3g，111mmol)的二氯甲烷(DCM)(200ml)溶液中加入三乙胺(12.3g，122mmol)，N2置換后降溫至-30℃滴加化合物J(19.1g，122mmol)，滴加完后保溫在-10℃反應(yīng)1h，再于室溫下反應(yīng)1h。TLC(DCM/MeOH＝20/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，加入飽和NaHCO3溶液200ml，攪拌分層取DCM相，再用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干。甲基叔丁基醚(50ml)打漿1h，過(guò)濾烘干，得15.1g紅棕色固體化合物K，產(chǎn)率42％，用于下一步反應(yīng)。
步驟8：向反應(yīng)器瓶中依次加入化合物K(7.4g，23mmol)，化合物E(3.5g，21mmol)，三乙胺(3.2g,32mmol)和N,N-二甲基甲酰胺DMF(80ml)，N2置換后升溫到105℃，反應(yīng)1h。TLC(PE/EA＝10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻至室溫后倒入水(200ml)中，攪拌10分鐘后過(guò)濾，收集濾餅并用甲基叔丁基醚(100ml)打漿1h，過(guò)濾烘干，得產(chǎn)物8g，產(chǎn)率88％。
LCMS(M+H):395
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.29(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.46(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(t,J＝8.6Hz,2H),3.12(t,J＝8.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.22(s,3H)。