本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸考尼伐坦的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸考尼伐坦，化學(xué)名為N-[4-(2-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮雜卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽，由Astellas Pharma公司生產(chǎn)，是精氨酸加壓素(AVP)V1a和V2受體的一種非肽類雙重抑制劑。主要用于血容量正常的低鈉血癥、心力衰竭治療。該藥品的注射劑于2005年12月29日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

目前關(guān)于鹽酸考尼伐坦的制備已報道的幾種合成方法，如下：

路線一：日本Yamanouchi制藥廠開發(fā)的合成路線(專利JP1995505056)公開了如下合成路線：

此路線中，第二步用酰氯試劑進行酰胺化反應(yīng)，雖然收率較高，但是酰氯價格昂貴、毒性大且對設(shè)備具有腐蝕性，生產(chǎn)和運輸存在較大的安全性問題，易產(chǎn)生較大的酸性廢氣。第三步在苯并氮雜卓α-位上引入溴時，溴化劑采用溴化酮，價格昂貴，需要較高的反應(yīng)溫度。

路線二：中國專利CN105153168A公開了如下合成路線：

此路線中，酰胺化反應(yīng)采用酰氯試劑，價格昂貴、毒性大且對設(shè)備具有腐蝕性，生產(chǎn)和運輸存在較大的安全性問題，易產(chǎn)生較大的酸性廢氣。在苯并氮雜卓α-位上引入溴時，溴化劑采用的溴化劑為溴化銅、溴化氫、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化鈉、溴化鉀、溴化銨、氯化溴，普遍存在價格昂貴、毒性大、對設(shè)備具有腐蝕性，生產(chǎn)和運輸存在較大的安全性問題，易污染環(huán)境。

路線三：鄭登宇，高文磊，趙俊等人在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2015,46(9)《鹽酸考尼伐坦的合成》文獻中公開了如下合成路線：

此路線中，氨茴酸甲酯經(jīng)磺?；?、與4-氯丁腈發(fā)生N-烷基化、分子內(nèi)縮合關(guān)環(huán)、酸性條件下脫氰基和溴代得到1-對甲苯磺酰基-4-溴-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮，再與鹽酸乙脒縮合并關(guān)環(huán)形成咪唑環(huán)、脫磺?；玫?-甲基-1,4,5,6-四氫咪唑[4,5-d][1]苯并氮，最后通過酰胺化制得考尼伐坦。此路線存在以下缺點：(1)起始原料價格昂貴；(2)N-烷基化反應(yīng)采用的碘化鉀試劑昂貴，反應(yīng)時間長達46小時，收率為87.6％，有待進一步提高；(3)酰胺化反應(yīng)采用酰氯試劑，價格昂貴、毒性大且對設(shè)備具有腐蝕性，生產(chǎn)和運輸存在較大的安全性問題，易產(chǎn)生較大的酸性廢氣。

綜述上述路線，在制備鹽酸考尼伐坦的過程中存在如下缺陷：起始原料及試劑價格昂貴；酰胺化反應(yīng)采用酰氯試劑，價格昂貴、毒性大且對設(shè)備具有腐蝕性，生產(chǎn)和運輸存在較大的安全性問題；反應(yīng)時間長，反應(yīng)條件苛刻，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸考尼伐坦的制備方法，其各步反應(yīng)條件溫和，合成方法操作簡單，收率和純度高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種鹽酸考尼伐坦的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)以苯胺(化合物1)為原料，與對硝基苯甲酸(化合物2)在縮合劑和堿的條件下發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到化合物3；

2)化合物3與4-氯丁酸甲酯(化合物4)在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿性條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)，再酸化得到化合物5；

3)化合物5在酸的作用下經(jīng)傅克?；磻?yīng)得到化合物6；

4)化合物6在還原劑的作用下還原得到化合物7；

5)化合物7與2-苯基苯甲酸(化合物8)在縮合劑的作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到化合物9；

6)化合物9在α—氯代反應(yīng)體系的作用下發(fā)生α—氯代反應(yīng)得到化合物10；

7)化合物10與鹽酸乙脒發(fā)生環(huán)化、成鹽反應(yīng)得到鹽酸考尼伐坦(化合物11)；其合成路線如下：

作為優(yōu)選的，步驟1)中，所述縮合劑為亞磷酸三甲酯-碘體系，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種；亞磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和堿的摩爾比為1-1.5:1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3，所述的堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一種或幾種。

作為優(yōu)選的，步驟2)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或聚乙二醇-400，所述堿為入混合堿(NaOH+Na₂CO₃)或(KOH+K₂CO₃)，反應(yīng)溫度為40-50℃；所述四丁基溴化銨與化合物4的用量比為1g:1mol，所述聚乙二醇-400與化合物4的用量比為20ml:1mol。

作為優(yōu)選的，步驟2)中，化合物3、化合物4、NaOH、Na₂CO₃的摩爾比為3:3-3.5:2.5:1或化合物3、化合物4、KOH、K₂CO₃的摩爾比為3:3-3.5:2.5:1。

作為優(yōu)選的，步驟3)中，所述酸為多聚磷酸，反應(yīng)溶劑為1,1,2,2-四氯乙烷；化合物5與多聚磷酸的摩爾比為0.8:0.8-1.2。

作為優(yōu)選的，其特征在于：步驟4)中，所述還原劑為鈀炭/甲酸銨、鈀炭/甲酸、或鈀炭/甲酸銨/甲酸，所述鈀炭為10％鈀炭，所述10％鈀炭的重量為化合物6重量的4％-6％，反應(yīng)溶劑自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯中的一種。

作為優(yōu)選的，在步驟4)中還加入無水硫酸鈉。

作為優(yōu)選的，步驟5)中，所述縮合劑為亞磷酸三甲酯-碘體系，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種；亞磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和堿的摩爾比為1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3，所述的堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一種或幾種，室溫反應(yīng)1-3小時。

作為優(yōu)選的，步驟6)中，所述α-氯代反應(yīng)體系為DCDMH-對甲苯磺酸-乙腈體系。

作為優(yōu)選的，步驟6)中，化合物9、DCDMH、對甲苯磺酸的摩爾比為1:0.44-0.66:0.4-0.6。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下的有益效果：

1)提供了一種新的合成路線，采用廉價易得的苯胺為起始原料，酰胺化過程避免了使用酰氯等有毒物質(zhì)。整個合成路線使得整個合成過程不僅污染小，易處理，且各步的反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率和純度高，對環(huán)境友好，生產(chǎn)成本大大降低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2)酰胺化反應(yīng)過程采用亞磷酸三甲酯-碘體系作為縮合劑，試劑廉價、易得，不同于許多常見縮合劑，P(OMe)₃和I₂對水比較穩(wěn)定，儲存較容易；純化方法簡單，反應(yīng)條件溫和，解決了現(xiàn)有技術(shù)中酰胺化反應(yīng)采用酰氯試劑，價格昂貴、毒性大且對設(shè)備具有腐蝕性，生產(chǎn)和運輸安全性差的問題，收率高達99％；

3)N-烷基化反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑和混合堿條件下發(fā)生，收率高(90％以上)，操作簡單，解決了現(xiàn)有技術(shù)中采用的碘化鉀試劑昂貴，反應(yīng)時間長，操作繁瑣的問題。

4)硝基還原反應(yīng)中，以鈀炭/甲酸銨、鈀炭/甲酸、或鈀炭/甲酸銨/甲酸為還原劑，解決了現(xiàn)有技術(shù)中用鈀炭/氫氣還原反應(yīng)條件苛刻，操作復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，收率90％以上。

5)在苯并氮雜卓α-位上引入氯時，采用DCDMH-對甲苯磺酸-乙腈α-氯代反應(yīng)體系，與傳統(tǒng)的鹵代試劑如液溴、溴化銅、溴化氫、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)等相比，具有價格便宜、高效、低毒、對設(shè)備無腐蝕、不污染環(huán)境、副產(chǎn)物可以回收再利用等優(yōu)點，符合綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢。

具體實施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。

實施例1-1：化合物3的合成

76.2g I₂(0.3mol)溶于1.5L CH₂C1₂中，當(dāng)?shù)馔耆芙夂?，將其置?10℃的冰鹽浴中。隨后，通過注射器向體系中滴加53.1mL P(OMe)₃(0.45mol)，十分鐘后加入，50.1g對硝基苯甲酸(化合物2，0.3mol)，再十分鐘后加入104.5mL的N,N-二異丙基乙胺(0.6mol)，當(dāng)體系在該溫度下反應(yīng)約10min后，再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。繼續(xù)反應(yīng)10min之后，撤去冰鹽浴。室溫反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全(約3h)。向反應(yīng)體系加入30mL水稀釋，CH₂C1₂反復(fù)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得69.5g化合物3，產(chǎn)率96％。

實施例1-2：化合物3的合成

114.3g I₂(0.45mol)溶于1.5L CHC1₃中，當(dāng)?shù)馔耆芙夂?，將其置?10℃的冰鹽浴中。隨后，通過注射器向體系中滴加46.0mL P(OMe)₃(0.39mol)，十分鐘后加入，60.2g對硝基苯甲酸(化合物2，0.36mol)，再十分鐘后加入41.6mL的Et₃N(0.3mol)，當(dāng)體系在該溫度下反應(yīng)約10min后，再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。繼續(xù)反應(yīng)10min之后，撤去冰鹽浴。室溫反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全(約3h)。向反應(yīng)體系加入30mL水稀釋，CHC1₃反復(fù)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得70.9g化合物3，產(chǎn)率98％。

實施例1-3：化合物3的合成

99.1g I₂(0.39mol)溶于1.5L THF中，當(dāng)?shù)馔耆芙夂?，將其置?10℃的冰鹽浴中。隨后，通過注射器向體系中滴加35.4mL P(OMe)₃(0.3mol)，十分鐘后加入，55.1g對硝基苯甲酸(化合物2，0.33mol)，再十分鐘后加入72.5mL的吡啶(0.9mol)，當(dāng)體系在該溫度下反應(yīng)約10min后，再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。繼續(xù)反應(yīng)10min之后，撤去冰鹽浴。室溫反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全(約2h)。向反應(yīng)體系加入30mL水稀釋，THF反復(fù)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得71.6g化合物3，產(chǎn)率99％。

實施例2-1：化合物5的合成

在500m1三口瓶中，加入32.8g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.24mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入0.2g四丁基溴化銨，在冰水浴的冷卻下慢慢加入混合堿(0.2molNaOH+0.08molNa₂CO₃)，于40℃下快速攪拌2小時，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，緩慢滴加1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水(3*30ml)洗，干燥，得78.9g化合物5，產(chǎn)率90％。

實施例2-2：化合物5的合成

在500m1三口瓶中，加入36.1g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.26mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入0.16g四丁基溴化銨，在冰水浴的冷卻下慢慢加入混合堿(0.2molKOH+0.08molK₂CO₃)，于50℃下快速攪拌2小時，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，緩慢滴加1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水(3*30ml)洗，干燥，得76.7g化合物5，產(chǎn)率88％。

實施例2-3：化合物5的合成

在500m1三口瓶中，加入38.2g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.28mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入3.2ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷卻下慢慢加入混合堿(0.2molKOH+0.08molK₂CO₃)，于50℃下快速攪拌2小時，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，緩慢滴加1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水(3*30ml)洗，干燥，得82.4g化合物5，產(chǎn)率94％。

實施例2-4：化合物5的合成

在500m1三口瓶中，加入36.1g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.26mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入2.4ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷卻下慢慢加入混合堿(0.2molNaOH+0.08mol Na₂CO₃)，于40℃下快速攪拌2小時，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，緩慢滴加1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水(3*30ml)洗，干燥，得79.8g化合物5，產(chǎn)率91％。

實施例3-1：化合物6的合成

將73.1g化合物5(0.20mol)、67.5g多聚磷酸(0.20mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三頸燒瓶中，升溫至120℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸，除去水層，有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(120ml)、飽和食鹽水(120ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾收集餾分，得56.5g化合物6，收率91％。

實施例3-2：化合物6的合成

將73.1g化合物5(365.395，0.20mol)、84.4g多聚磷酸(0.25mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三頸燒瓶中，升溫至120℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸，除去水層，有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(120ml)、飽和食鹽水(120ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾收集餾分，得58.3g化合物6，收率94％。

實施例3-3：化合物6的合成

將73.1g化合物5(0.20mol)、101.2g多聚磷酸(0.3mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三頸燒瓶中，升溫至120℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸，除去水層，有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(120ml)、飽和食鹽水(120ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾收集餾分，得55.8g化合物6，收率90％。

實施例4-1：化合物7的合成

將46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口燒瓶中，再加入1.9g的10％Pd/C，加入850ml乙酸乙酯，攪拌下加入17.7g甲酸銨(0.28mol)和25.6g無水硫酸鈉(0.18mol)，升溫至回流，回流2小時。TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑為甲苯∶丙酮＝6:4，體積比)，反應(yīng)完全后，降溫至室溫，過濾回收鈀炭。用水(400ml×2)洗滌濾液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，用600ml乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑(1∶1，體積比)重結(jié)晶得到39.9g化合物7，收率95％，HPLC檢測純度為99.8％。

實施例4-2：化合物7的合成

將46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口燒瓶中，再加入2.3g的10％Pd/C，加入850ml乙酸乙酯，攪拌下加入17.7g甲酸銨(0.28mol)和25.6g無水硫酸鈉(0.18mol)，升溫至回流，回流2小時。TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑為甲苯∶丙酮＝6:4，體積比)，反應(yīng)完全后，降溫至室溫，過濾回收鈀炭。用水(400ml×2)洗滌濾液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，用600ml乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑(1∶1，體積比)重結(jié)晶得到40.8g化合物7，收率97％，HPLC檢測純度為99.8％。

實施例4-3：化合物7的合成

將46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口燒瓶中，再加入2.8g的10％Pd/C，加入850ml乙酸乙酯，攪拌下加入17.7g甲酸銨(0.28mol)和25.6g無水硫酸鈉(0.18mol)，升溫至回流，回流2小時。TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑為甲苯∶丙酮＝6:4，體積比)，反應(yīng)完全后，降溫至室溫，過濾回收鈀炭。用水(400ml×2)洗滌濾液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，用600ml乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑(1∶1，體積比)重結(jié)晶得到39.5g化合物7，收率94％，HPLC檢測純度為99.8％。

實施例5-1：化合物9的合成

25.4g I₂(0.1mol)溶于300mL CH₂C1₂中，當(dāng)?shù)馔耆芙夂螅瑢⑵渲糜?10℃的冰鹽浴中。隨后，通過注射器向體系中滴加17.7mL P(OMe)₃(0.15mol)，十分鐘后加入，19.8g化合物8(0.1mol)，再十分鐘后加入34.8mL的N,N-二異丙基乙胺(0.2mol)，當(dāng)體系在該溫度下反應(yīng)約10min后，再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。繼續(xù)反應(yīng)10min之后，撤去冰鹽浴。室溫反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全(約3h)。向反應(yīng)體系加入30mL水稀釋，CH₂C1₂反復(fù)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得43.3g化合物9，產(chǎn)率94％。

實施例5-2：化合物9的合成

38.1g I₂(0.15mol)溶于400mL CHC1₃中，當(dāng)?shù)馔耆芙夂螅瑢⑵渲糜?10℃的冰鹽浴中。隨后，通過注射器向體系中滴加15.3mL P(OMe)₃(0.13mol)，十分鐘后加入，23.8g化合物8(0.12mol)，再十分鐘后加入17.4mL的N,N-二異丙基乙胺(0.1mol)，當(dāng)體系在該溫度下反應(yīng)約10min后，再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。繼續(xù)反應(yīng)10min之后，撤去冰鹽浴。室溫反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全(約2h)。向反應(yīng)體系加入30mL水稀釋，CHC1₃反復(fù)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得45.6g化合物9，產(chǎn)率99％。

實施例5-3：化合物9的合成

33.0g I₂(0.13mol)溶于300mL THF中，當(dāng)?shù)馔耆芙夂?，將其置?10℃的冰鹽浴中。隨后，通過注射器向體系中滴加11.8mL P(OMe)₃(0.1mol)，十分鐘后加入，21.8g化合物8(0.11mol)，再十分鐘后加入52.3mL的N,N-二異丙基乙胺(0.3mol)，當(dāng)體系在該溫度下反應(yīng)約10min后，再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。繼續(xù)反應(yīng)10min之后，撤去冰鹽浴。室溫反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全(約2h)。向反應(yīng)體系加入30mL水稀釋，THF反復(fù)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得44.7g化合物9，產(chǎn)率97％。

實施例6-1：化合物10的合成

在裝有磁力攪拌子、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的三頸瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和6.2g對甲苯磺酸(0.036mol)，溶于70mL乙腈中，調(diào)溫至25℃，滴加7.8g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH，0.0396mol)的乙腈飽和溶液。6h后停止反應(yīng)，旋除乙腈，在殘余物中加180mL二氯甲烷溶解，再用230mL水分兩次洗，有機相用無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得41.1g化合物10，收率92％。

實施例6-2：化合物10的合成

在裝有磁力攪拌子、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的三頸瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和7.7g對甲苯磺酸(0.045mol)，溶于70mL乙腈中，調(diào)溫至25℃，滴加9.7g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH，0.0495mol)的乙腈飽和溶液。6h后停止反應(yīng)，旋除乙腈，在殘余物中加180mL二氯甲烷溶解，再用230mL水分兩次洗，有機相用無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得42.0g化合物10，收率94％。

實施例6-3：化合物10的合成

在裝有磁力攪拌子、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的三頸瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和9.3g對甲苯磺酸(0.054mol)，溶于70mL乙腈中，調(diào)溫至25℃，滴加11.7g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH，0.0594mol)的乙腈飽和溶液。6h后停止反應(yīng)，旋除乙腈，在殘余物中加180mL二氯甲烷溶解，再用230mL水分兩次洗，有機相用無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得40.2g化合物10，收率90％。

實施例7：鹽酸考尼伐坦的合成

在500mL三頸瓶中，依次將39.7g化合物10(0.08mol)，3.8g鹽酸乙脒(0.04mol)，5.5g碳酸鉀(0.04mol)，0.54g蒸餾水(0.03mol)，溶于300ml氯仿中。回流反應(yīng)20h，TLC跟蹤監(jiān)測，待原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，冷卻至室溫。用(300ml×3)蒸餾水洗滌三次，取有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮干，得粗品。用乙醇溶解粗品，加入適量濃鹽酸，冷凍析出固體，抽濾，真空干燥，得到固體，將固體溶于水中，用(200ml×3)二氯甲烷萃取，減壓濃縮干燥得15.4g化合物11，收率為72％。

對比例1：化合物5的合成

在500m1三口瓶中，加入38.2g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.28mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入3.2ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷卻下慢慢加入0.2mol苛性堿(NaOH或KOH)，于50℃下快速攪拌2小時，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，緩慢滴加1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH至5-6，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水(3*30ml)洗，干燥，得71.9g化合物5，產(chǎn)率82％。