本發(fā)明涉及一種新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

沙芬酰胺(Safinamide)，化學(xué)名為(S)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺(式I)，是紐朗制藥公司研發(fā)的用于一種用于治療帕金森病的新型藥物。

目前，合成沙芬酰胺的方法：對羥基苯甲醛與間氟氯芐在一定反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(中間體-1)；然后，L-丙氨酰胺鹽酸鹽和中間體-1反應(yīng)生成(S)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺(中間體-2)；最后，還原中間體-2得到沙芬酰胺。

已公開的制備沙芬酰胺的工藝中，3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(式9)結(jié)構(gòu)式如下。該雜質(zhì)是一種潛在的關(guān)鍵中間體雜質(zhì)，更早的研究、控制雜質(zhì)，一方面提高了沙芬酰胺的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，另一方面確保制備出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，對于沙芬酰胺的研究具有重要的意義。

已公開的制備工藝中，對羥基苯甲醛與過量的間氟氯芐在碳酸鉀、甲苯存在下，高溫反應(yīng)時間可長達5天，反應(yīng)物料的氣相色譜分析顯示，此時的反應(yīng)物料由4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(中間體-1)和3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(式9)以91.4:8.6(面積比)比例混合；從該混合物料中通過分餾獲得雜質(zhì)9，收率低至3.6％。

目前現(xiàn)有技術(shù)中并沒有直接制備雜質(zhì)9的方法，只是在制備沙芬酰胺的過程中將其分離出來，收率極低。

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)，該化合物可用于制備3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛，并獲得理想的收率。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)，該化合物可用于制備3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛，并使收率顯著提高。

本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)的制備方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：一種新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下：

一種上述新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)制備3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛

在碳酸鉀、四丁基溴化銨存在下，向有機溶劑中加入3-溴-4-羥基苯甲醛(下式1化合物)及間氟溴芐(下式2化合物)，反應(yīng)后，得到3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(下式3化合物)；

(2)制備4-甲基苯磺酸吡啶鎓

對甲苯磺酸(下式4化合物)與吡啶(下式5化合物)在氮氣保護下，反應(yīng)生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；

(3)合成2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)

步驟(1)所得3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(式3化合物)與步驟(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反應(yīng)，得到2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(下式7化合物)。

作為優(yōu)選，步驟(1)在氮氣保護下進行，反應(yīng)溫度為70～90℃。

進一步優(yōu)選，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾，除去無機鹽，有機溶劑洗滌殘留物，減壓濃縮濾液，得到3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛，提純備用。

優(yōu)選地，步驟(2)在氮氣保護下進行，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)完畢后，減壓干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。

優(yōu)選地，步驟(3)在乙二醇溶劑存在下，反應(yīng)溫度為90℃以上；反應(yīng)完畢后冷卻、洗滌、減壓干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明提供了一種新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)，該新化合物可用于直接制備3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛，且制備的3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛收率高達64.85％，高效液相色譜測得的純度達到98.92％。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例中步驟(1)產(chǎn)物的HPLC圖譜；

圖2為本發(fā)明實施例中步驟(1)產(chǎn)物的GC圖譜；

圖3為本發(fā)明實施例中步驟(1)產(chǎn)物的TIC圖譜；

圖4為本發(fā)明實施例中步驟(1)產(chǎn)物的UV圖譜；

圖5為本發(fā)明實施例中步驟(1)產(chǎn)物的Mass圖譜；

圖6為本發(fā)明實施例中步驟(1)產(chǎn)物的IR圖譜；

圖7為本發(fā)明實施例中步驟(2)產(chǎn)物的HPLC圖譜；

圖8為本發(fā)明實施例中步驟(2)產(chǎn)物的TIC圖譜；

圖9為本發(fā)明實施例中步驟(2)產(chǎn)物的UV圖譜；

圖10為本發(fā)明實施例中步驟(2)產(chǎn)物的Mass圖譜(吡啶)；

圖11為本發(fā)明實施例中步驟(2)產(chǎn)物的Mass圖譜(對-甲苯磺酸)；

圖12為本發(fā)明實施例中步驟(3)產(chǎn)物的GC圖譜；

圖13為本發(fā)明實施例中步驟(3)產(chǎn)物的TIC圖譜；

圖14為本發(fā)明實施例中步驟(3)產(chǎn)物的UV圖譜；

圖15為本發(fā)明實施例中步驟(3)產(chǎn)物的Mass圖譜；

圖16為本發(fā)明實施例中步驟(3)產(chǎn)物的IR圖譜；

圖17為本發(fā)明實施例中步驟(a)產(chǎn)物的HPLC圖譜；

圖18為本發(fā)明實施例中步驟(a)產(chǎn)物的TIC圖譜；

圖19為本發(fā)明實施例中步驟(a)產(chǎn)物的UV圖譜；

圖20為本發(fā)明實施例中步驟(a)產(chǎn)物的Mass圖譜；

圖21為發(fā)明實施例中步驟(a)產(chǎn)物的IR圖譜；

圖22為本發(fā)明實施例中步驟(b)產(chǎn)物的HPLC圖譜；

圖23為本發(fā)明實施例中步驟(b)產(chǎn)物的TIC圖譜；

圖24為本發(fā)明實施例中步驟(b)產(chǎn)物的UV圖譜；

圖25為本發(fā)明實施例中步驟(b)產(chǎn)物的Mass圖譜；

圖26為發(fā)明實施例中步驟(b)產(chǎn)物的IR圖譜。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖實施例對本發(fā)明作進一步詳細(xì)描述。

本實施例的新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)式如下：

上述化合物的特性如下：

IR(KBr；cm^-1):2886(C-H),1591(C＝C),1086(C-O-C-O),1043(Ar-O-C),552(C-Br)；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,δppm):7.61-7.62(d,1H,Ar-H),7.39-7.45(m,1H,Ar-H),7.36-7.39(dd,1H,Ar-H),7.26-7.39(m,2H,Ar-H),7.17-7.24(d,1H,Ar-H),7.11-7.16(m,1H,Ar-H),5.65(s,1H,O-CH-O),5.22(s,2H,O-CH₂),3.99-4.02(m,2H,O-CH₂-CH₂-O),3.87-3.90(m,2H,O-CH₂-CH₂-O)；

¹³C NMR(400MHz,DMSO-d₆,δppm):163.83,155.13,139.85,132.74,131.56,131.00,127.86,123.55,115.10,114.40,114.14,111.36,102.19,69.65,65.25；

MS(ESI+ve,m/z,Exact mass＝352.01):352.9(M+H),307,289,273,124。

本實施例的新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)的制備方法包括以下步驟：

步驟一：依次向反應(yīng)器中加入3-溴-4-羥基苯甲醛(25g,0.12mol)、甲苯(250mL)、碳酸鉀(22.2g,0.161mol)、四丁基溴化銨(20g,0.062mol)，然后通入氮氣，所得混合物在室溫下攪拌；

在氮氣保護下，向上述反應(yīng)混合物中滴加間氟溴芐(23.5g,0.124mol)，滴加完畢后，將該混合物緩慢加熱到70～90℃，保溫反應(yīng)6小時；反應(yīng)過程中由薄層色譜分析法檢測(流動相為正己烷和10％的乙酸乙酯，在254nm紫外燈下)，如果薄層色譜反應(yīng)不明顯，再加入間氟溴芐(4.5g,0.023mol)，直至反應(yīng)進行到薄層色譜顯色良好；

反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾除去無機鹽，殘留固相用25mL甲苯洗滌，在50～55℃的減壓條件下濃縮濾液，得到3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛粗品；

提純：3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛粗品在25～30℃下加入甲苯(25mL)攪拌溶解，在攪拌下，向溶液中滴加正己烷(50mL)，得到的懸浮液冷卻至0～5℃并放置1小時；過濾固體，濾餅用正己烷洗滌(25mL)，將濕的濾餅放在45～50℃的減壓烘箱中干燥4小時，得到3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛。

如圖1～6所示，所得3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛的質(zhì)量為31g，收率為80.6％，GC色譜測得純度為99.66％，HPLC測得純度為99.34％。

步驟二：向反應(yīng)器中加入對甲苯磺酸(5g,0.029mol)，在氮氣保護下，繼續(xù)加入四氫呋喃(40mL)，室溫反應(yīng)；將反應(yīng)溶液冷卻至0～5℃，然后，向溶液中滴加吡啶(2.75g,0.035mol)，并保證20～30分鐘內(nèi)滴加完，然后攪拌30分鐘；

在氮氣保護下過濾，所得濾餅用5mL四氫呋喃洗滌，將其放在45～50℃的減壓烘箱中干燥4小時，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。

如圖7～11所示，所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓質(zhì)量為6g，收率82.19％，HPLC檢測純度100％。

步驟三：向反應(yīng)器中加入3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(25g,0.081mol)，在攪拌下，加入甲苯(500mL)、乙二醇(10g,0.161mol)、4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1g,0.04mol)；將反應(yīng)混合物緩慢加熱至回流，蒸出溶劑，反應(yīng)溶液在回流溫度下與水共沸蒸餾5小時，氣相色譜檢測反應(yīng)，如果反應(yīng)未按計劃進行，再加入乙二醇(5g,0.081mol)保證反應(yīng)繼續(xù)；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻、50mL NaHCO₃溶液洗滌；洗滌后的產(chǎn)物在5.0g硫酸鈉中干燥，在25～30℃溫度下，減壓濃縮得到2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)。

如圖12～16所示，所得化合物7質(zhì)量為27.5g，收率96.3％，氣相色譜檢測純度為98.89％。

采用本實施例的新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)制備3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛的步驟如下：

(a)向反應(yīng)器中加入化合物7(25g,0.071mol)，隨后加入四氫呋喃(375mL)和硼酸三異丙酯(24g,0.127mol)，在氮氣保護下常溫反應(yīng)；混合物冷卻至-78℃，在該溫度下緩慢滴加正丁基鋰-正己烷混合物(11.3g,0.176mol)，在氮氣保護下反應(yīng)1小時，滴加完畢后攪拌反應(yīng)4小時；薄層層析色譜(TLC)檢測反應(yīng)進度，如果檢測到反應(yīng)不理想，再加入正丁基鋰-正己烷混合物(1g,0.015mol)，維持反應(yīng)繼續(xù)；

反應(yīng)結(jié)束后，用稀鹽酸(1:1)調(diào)節(jié)pH至1～2，反應(yīng)混合物加熱至25～30℃，再加入25ml水，攪拌30分鐘；乙酸乙酯萃取(3×75mL)，硫酸鈉干燥有機相(10g)，在50～55℃下減壓濃縮，獲得粗品2-(3-氟芐氧基)-5-甲?；脚鹚?。

提純：在室溫下，2-(3-氟芐氧基)-5-甲?；脚鹚岽制分屑尤攵燃淄?50mL)，攪拌下滴加正己烷(250mL)，得到的懸浮液冷卻至0～5℃并放置1小時；過濾，正己烷洗滌濾餅(25mL)，將濕的濾餅放置到減壓烘箱中干燥4小時，得到2-(3-氟芐氧基)-5-甲?；脚鹚?。

如圖17～21所示，所得2-(3-氟芐氧基)-5-甲?；脚鹚豳|(zhì)量為13.8g，收率71.13％，HPLC檢測純度96.19％。

(b)向反應(yīng)器中加入2-(3-氟芐氧基)-5-甲?；脚鹚?25g,0.91mol)，在室溫、氮氣條件下，加入1,4-二惡烷(250mL)、水(25mL)、間氟溴芐(25.8g,0.136mol)，然后，通30分鐘氮氣；再加入Pd₂(dba)₃(1.75g,0.002mol)，緩慢升溫至70℃，攪拌反應(yīng)兩小時，通過薄層色譜檢測反應(yīng)；

反應(yīng)結(jié)束后，混合物冷卻至室溫，用硅藻土過濾，1,4-二惡烷(25mL)洗滌濾餅；然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀60～65℃下減壓蒸餾得到油相；殘余的油相加入水(100ml)，再用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，硫酸鈉(10g)干燥有機相，在50～55℃減壓干燥粗品，得到3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛；

提純：3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛粗品經(jīng)硅膠柱層析法(mesh-20)(洗脫液：正己烷：乙酸乙酯(9.8:0.2))純化。

如圖22～26所示，所得3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛質(zhì)量為20g，收率為64.85％，HPLC檢測純度為97.82％。

可見，與現(xiàn)有技術(shù)中制備3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛的方法相比，本實施例采用新化合物2-(3-溴-4-(3-氟芐氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(huán)制備3-(3-氟芐基)-4-(3-氟芐氧基)苯甲醛的收率得到顯著提高。