本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及電離輻射損傷防護(hù)方面，具體在于，一類具有輻射防護(hù)作用的新化合物。

本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法。

本發(fā)明還涉及該化合物在用于預(yù)防和治療電離輻射造成的相關(guān)損傷救治和疾病治療方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

隨著全球核事業(yè)的蓬勃發(fā)展，核技術(shù)已在核電站、航天事業(yè)、國防和生物醫(yī)藥等各個(gè)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，人類接觸電離輻射并導(dǎo)致?lián)p傷的機(jī)會增加，同時(shí)隨著世界核安全形勢緊張帶來的核戰(zhàn)爭和核恐怖事件隱憂，電離輻射造成的機(jī)體損傷(簡稱為輻射損傷)的防護(hù)與救治正在受到越來越多的重視。

另一方面，惡性腫瘤的發(fā)病率和患者數(shù)量近年來一直呈持續(xù)上升的趨勢，放射治療作為主要治療手段之一，起著不可或缺的作用，但是高劑量輻射照射難免會導(dǎo)致的腫瘤周邊正常組織和器官乃至全身的急性輻射損傷，輻射損傷帶來的副反應(yīng)嚴(yán)重地限制了放射治療在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，也明顯影響了腫瘤患者放射治療療效和治療后的生活質(zhì)量。

目前已有的輻射損傷救治相關(guān)藥物主要有：含硫化合物、激素類、細(xì)胞因子類以及中草藥等，它們分別存在各自的固有缺陷：比如含硫化合物普遍副作用較大，氨磷汀(又名amifostine)作為此類化合物的代表是目前公認(rèn)的防護(hù)效果最好的化合物，是國際管理機(jī)構(gòu)通過的第一個(gè)有選擇性的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，但是半衰期極短(7分鐘)和價(jià)格昂貴(國內(nèi)醫(yī)療市場價(jià)格在400-500元/支)限制了它的應(yīng)用；而激素類藥物對輻射損傷的防治主要是對骨髓有核細(xì)胞、造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，此類藥物對性器官和生殖系統(tǒng)的影響限制了它的廣泛使用；細(xì)胞因子類藥物例如白介素類、集落刺激因子類藥物能夠緩解和救治輻射導(dǎo)致的骨髓造血功能系統(tǒng)損傷，但是其輻射防護(hù)作用與給藥時(shí)間密切相關(guān)(在用于預(yù)防和救治的醫(yī)療實(shí)踐中，此類藥物對醫(yī)護(hù)檢測水平和關(guān)注程度要求高)，存在明顯的致炎作用，且價(jià)格昂貴，難以常溫保存；中草藥類抗輻射成分主要有酚類、多糖類、天然黃酮類，具有活性成分不明確、低毒等特點(diǎn)，經(jīng)多年研究，至今無上市或待上市的同類藥物

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個(gè)目的是要提供一類具有輻射防護(hù)作用的新的化合物。它具有延長亞致死劑量照射后動物的生存期和降低死亡率的作用，可以單獨(dú)作為輻射損傷防護(hù)和救治藥物，也可以與放療聯(lián)合應(yīng)用，對放療引起的不良反應(yīng)有緩解和防治作用。

本發(fā)明的另一目的在于提供制備該化合物的方法。

本發(fā)明的再一目的在于該化合物在用于預(yù)防和治療電離輻射造成的相關(guān)損傷救治和疾病治療方面的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物：

其中ar選自蝦青素、花青素、原花青素、白蘆藜醇、vitamina、vitaminc、vitamine、黃酮類化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈素、槲皮素、甘草素、橙皮苷、二氫槲皮素、二氫桑色素、(+)兒茶素、(-)表兒茶素、銀杏素、麥冬高異黃酮a、紅鐮酶素、貝加因等；

其中r¹選自以下基團(tuán)：

r²、r³、r⁴、r⁵可相同可不同，選自氫，甲基，乙基，1-4個(gè)羥基取代的c1-c5烷基或雜烷基，氨基取代的c1-c5烷基或雜烷基等；n為1-4。

r⁶選自以下基團(tuán)：

當(dāng)r¹分別選自以上基團(tuán)時(shí)，式i化合物具有以下通式：

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明化合物的制備方法：

其中ar選自蝦青素、花青素、原花青素、白蘆藜醇、vitamina、vitaminc、vitamine、黃酮類化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈素、槲皮素、甘草素、橙皮苷、二氫槲皮素、二氫桑色素、(+)兒茶素、(-)表兒茶素、銀杏素、麥冬高異黃酮a、紅鐮酶素、貝加因等；堿可以是三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、dbu、dmap、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等。

根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供含有本發(fā)明化合物的藥物組合物及其衍生物與一種或多種藥劑學(xué)上可接受的媒介載體，輔劑，助劑或稀釋劑混合，劑型包括但不限于：注射劑，乳劑，微乳劑，亞微乳劑，納米顆粒，片劑，膠囊，丸劑，吸入劑，含片，凝膠劑，粉劑，栓劑，懸乳液，乳膏劑，膠凍劑，噴霧劑等?？刹扇〉慕o藥方式包括但不限于：皮下注射，肌肉注射，靜脈注射，口服，直腸給藥，陰道給藥，鼻腔給藥，透皮給藥，結(jié)膜下給藥，眼球內(nèi)給藥，眼眶給藥，眼球后給藥，視網(wǎng)膜給藥，脈絡(luò)膜給藥，鞘內(nèi)注射等。

根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供本發(fā)明所述的化合物及其藥物組合物用于治療或預(yù)防輻射損傷和化療藥損傷的用途本發(fā)明所述電離輻射損傷包括但不限于由x、α、β、γ射線以及質(zhì)子引起的致死劑量照射、亞致死劑量和低劑量照射損傷，也包括腫瘤放射治療所產(chǎn)生的包括輻射損傷。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)作為輻射損傷防護(hù)和救治藥物，也可與放射治療或者化療聯(lián)合應(yīng)用來治療腫瘤，從而降低放療對周邊組織和器官乃至全身引起的不良反應(yīng)，對放療引起的不良反應(yīng)有緩解和防治作用。

本發(fā)明提供了一種新的穩(wěn)定的化合物，其具有降低電離輻射引起的生物損傷的作用，同時(shí)該化合物還具有延長動物生存期和存活率的作用，對放療副作用具有明顯的緩解作用，且該化合物毒性較低。本發(fā)明開辟了電離輻射損傷防護(hù)與救治的新途徑，其中輻射損傷包括輻射引起的直接損傷和間接損傷；包括輻射引起的哺乳動物外周血白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞減少。化療藥物指作用于dna、rna和微管蛋白等與細(xì)胞生死攸關(guān)的抗腫瘤藥物。本發(fā)明提供的化合物及其衍生物也可以與已知輻射防護(hù)劑聯(lián)用。

根據(jù)下文結(jié)合附圖對本發(fā)明具體實(shí)施例的詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會更加明了本發(fā)明的上述以及其他目的、優(yōu)點(diǎn)和特征。根據(jù)下文結(jié)合附圖對本發(fā)明具體實(shí)施例的詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會更加明了本發(fā)明的上述以及其他目的、優(yōu)點(diǎn)和特征。

附圖說明

后文將參照附圖以示例性而非限制性的方式詳細(xì)描述本發(fā)明的一些具體實(shí)施例。

圖1是化合物1、化合物2和化合物3對7.2gyγ線照射小鼠30天存活率的影響。

圖2是化合物1、化合物2和化合物3對7.2gyγ線照射小鼠30天體重的影響。

圖3是正常對照組與化合物1和化合物3對7.2gyγ線照射小鼠30天臟器的影響。

圖4是正常對照組與化合物1和化合物3對7.2gyγ線照射小鼠30天白細(xì)胞的影響。

圖5是化合物編號，命名和結(jié)構(gòu)式。

圖6是化合物1、化合物2和化合物3給藥方式及相關(guān)情況。

具體實(shí)施方式

根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所述用語“輻射損傷”是指電磁波譜中各種射線造成的損害，如微波、紅外線、可見光、紫外線、x射線、β射線、γ射線等。中子或質(zhì)子束照射也能引起這類損傷。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”，除非另有說明，包括可存在于本發(fā)明化合物中的酸性基團(tuán)的鹽(例如，但不限于，鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽等)或堿性基團(tuán)的鹽(例如，但不限于，硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽等)。

術(shù)語“溶劑化物”是指在溶液中，溶質(zhì)分子或離子通過庫倫力、范德瓦爾斯力、電荷傳遞力、氫鍵等分子間力吸引相鄰的溶劑分子形成的復(fù)合分子化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為水，即本發(fā)明化合物形成水合物。

依據(jù)取代基的不同，式(i)化合物可以旋光異構(gòu)體或不同組成的異構(gòu)體混合物形式存在，所述混合物如果合適可通過常規(guī)方式分離。本發(fā)明提供了純異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，及其制備方法和用途，以及包括它們的組合物。為簡便起見，下文中將其稱為式(i)化合物，其既指純的旋光異構(gòu)體，如果合適也指不同比例的異構(gòu)體混合物。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。

其中ar選自蝦青素、花青素、原花青素、白蘆藜醇、vitamina、vitaminc、vitamine、黃酮類化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈素、槲皮素、甘草素、橙皮苷、二氫槲皮素、二氫桑色素、(+)兒茶素、(-)表兒茶素、銀杏素、麥冬高異黃酮a、紅鐮酶素、貝加因等；

r¹選自以下基團(tuán)：

r²、r³、r⁴、r⁵可相同可不同，選自氫，甲基，乙基，1-4個(gè)羥基取代的c1-c5烷基或雜烷基，氨基取代的c1-c5烷基或雜烷基等；n為1-4；

r⁶選自以下基團(tuán)：

根據(jù)本發(fā)明，通式(i)所示的化合物，ar優(yōu)先選為蝦青素、花青素、原花青素、白蘆藜醇、vitamina、vitaminc、vitamine、黃酮類化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈素、槲皮素、甘草素、橙皮苷、二氫槲皮素、二氫桑色素、(+)兒茶素、(-)表兒茶素、銀杏素、麥冬高異黃酮a、紅鐮酶素、貝加因等。

根據(jù)本發(fā)明，通式(i)的化合物可以存在順/反異構(gòu)體，本發(fā)明涉及順式形式和反式形式以及這些形式的混合物。如果需要，單一立體異構(gòu)體的制備可根據(jù)常規(guī)方法拆分混合物，或通過例如立體選擇合成制備。如果存在機(jī)動的氫原子，本發(fā)明也涉及(i)化合物的互變異構(gòu)形式。

根據(jù)本發(fā)明，(i)化合物及其立體異構(gòu)體在用于改善造血功能，升高血液白細(xì)胞水平、預(yù)防或治療放射性損傷及腫瘤輔助治療中顯示優(yōu)良效果。因此可以作為改善造血功能、預(yù)防或治療輻射損傷，及腫瘤輔助治療等的藥物用于動物，優(yōu)先哺乳動物，特別是人。

在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，式(i)中r¹優(yōu)選以下基團(tuán)：

式(i)中aroh優(yōu)選以下基團(tuán)：

在一些優(yōu)先基團(tuán)中，可以優(yōu)選以下化合物，但不僅限于以下化合物：

合成反應(yīng)

有機(jī)反應(yīng)中常用的合適溶劑均可在以下本發(fā)明制備方法的各步反應(yīng)中使用，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任選烴或者鹵化的烴(例如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、汽油、揮發(fā)油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和鄰二氯苯)、脂肪族和芳香族的、任選的醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氫呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮等)、以及二甲基亞砜、四亞甲基砜和六甲基磷酰三胺和n，n-二甲基丙撐脲(dmpu)等。

合成實(shí)施例：

本發(fā)明可以通過下例實(shí)施例得到進(jìn)一步說明，但這些實(shí)施例子不意味著對本發(fā)明的任何限制。

通式(i)化合物的制備方法：

實(shí)施例1：4-(3，7-二((2，2-二甲基噻唑-3-羰基)氧)-5-羥基-4-氧-4氫-苯并吡喃-2-基)-1，2-苯基二((2，2-二甲基噻唑-3-羰基)(化合物1)的合成

步驟1：2，2-二甲基噻唑烷-3-羰基氯的合成

將2，2-二甲基噻唑(1.17g，10.0mmol)溶于無水二氯甲烷(40ml)，在冰水浴中加入三光氣(1.50g，5mmol)，然后緩慢滴加dipea(2.58g，20.0mmol)。移去冰水浴，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(20ml)。真空干燥得到橙色油狀物粗品(1.8g，99％)直接用于下一步。

步驟2：4-(3，7-二((2，2-二甲基噻唑-3-羰基)氧)-5-羥基-4-氧-4氫-苯并吡喃-2-基)-1，2-苯基二((2，2-二甲基噻唑-3-羰基)(化合物1)的合成

將槲皮素(302mg，1.0mmol)溶解于dmf(1ml)中，用二氯甲烷(15ml)稀釋，冰水浴冷卻下依次加入2，2-二甲基噻唑-3-羰酰氯粗品(1.8g)，三乙胺(707mg，7.0mmol)和dmap(122mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在15℃下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(20ml)。然后減壓蒸餾得到黃色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色固體化合物1(156mg，20.4％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.10(s，1h)，7.72(s，2h)，7.24(m，1h)，6.92(s，1h)，6.58(s，1h)，4.06(m，8h)，3.02(s，8h)，1.84(m，24h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ27.75，28.52，29.60，30.09，52.87，54.39，71.16，100.83，104.90，108.43，123.91，126.28，127.38，132.28，142.81，145.43，149.40，155.92，156.66，161.52，176.99.ms：c39h46n4o11s4，calculated874.20，found897.1954，[m+na]⁺。

實(shí)施例2：2-(3，4-二((2，2-二甲基噻唑-3-羰基)氧)苯基)-4-氧-4氫-苯并吡喃-3，5，7-三基三(2，2-二甲基噻唑-3-羰基)的合成

將槲皮素(302mg，1.0mmol)溶解于dmf(1ml)中，用二氯甲烷(15ml)稀釋，冰水浴冷卻下依次加入2，2-二甲基噻唑-3-羰酰氯粗品(1.8g)，三乙胺(707mg，7.0mmol)和dmap(122mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在30℃下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(20ml)。然后減壓蒸餾得到黃色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色固體(175mg，17.2％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.82(s，2h)，7.58(m，1h)，7.46(s，1h)，7.18(s，1h)，4.04(m，10h)，3.00(s，10h)，1.84(m，30h).ms：c45h55n5o12s5，calculated1017.2451，found1040.2350，[m+na]⁺。

實(shí)施例3：2-(3，4-二((噻唑-3-羰基)氧)苯基)-5-羥基-4-氧-4氫-苯并吡喃-3，7-二基二(噻唑-3-羰基)(化合物2)的合成

步驟1：噻唑-3-羰酰氯的合成

將四氫噻唑(445mg，20.0mmol)溶于無水二氯甲烷(20ml)，在冰水浴中加入三光氣(750mg，2.5mmol)，然后緩慢滴加dipea(1.29g，10.0mmol)。移去冰水浴，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(20ml)。真空干燥得到橙色油狀物粗品(1.55g，99％)直接用于下一步。

步驟2：2-(3，4-二((噻唑-3-羰基)氧)苯基)-5-羥基-4-氧-4氫-苯并吡喃-3，7-二基二(噻唑-3-羰基)(化合物2)的合成

將槲皮素(302mg，1.0mmol)溶解于dmf(1ml)中，用二氯甲烷(20ml)稀釋，冰水浴冷卻下依次加入噻唑-3-羰酰氯粗品(1.55g，5.0mmol)，三乙胺(707mg，7.0mmol)和dmap(24mg，0.2mmol)。反應(yīng)混合物在15℃下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(20ml)。然后減壓蒸餾得到黃色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色固體化合物2(178mg，23.3％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.06(s，1h)，7.75(m，2h)，7.41(d，j＝8.0hz，1h)，6.93(s，1h)，6.61(s，1h)，4.63(m，8h)，3.89(s，8h)，3.09(m，8h)。¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ29.93，30.08，31.08，31.22，48.31，48.44，48.50，49.18，49.41，49.61，49.98，100.98，105.19，108.57，123.77，123.89，126.43，127，33，132.33，142.74，145.13，150.66，150.98，155.91，156.70，161.52，176.88.ms：c31h30n4o11s4，calculated762.0794，found785.0693，[m+na]⁺。

實(shí)施例4：2-(3，4-二((噻唑-3-羰基)氧)苯基)-4-氧-4氫-苯并吡喃-3，5，7-三基三(噻唑-3-羰基)(化合物3)的合成

將槲皮素(604mg，2.0mmol)溶解于dmf(1ml)中，用二氯甲烷(40ml)稀釋，冰水浴冷卻下依次加入噻唑-3-羰酰氯粗品(3.10g，10.0mmol)，三乙胺(1.20g，12.0mmol)和dmap(122mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在30℃下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(40ml)，用二氯甲烷萃取(40ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(40ml)。然后減壓蒸餾得到黃色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色固體化合物3(572mg，32.6％)：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.85(m，2h)，7.66(s，1h)，7.55(d，j＝4.8hz，1h)，7.21(s，1h)，4.56(m，10h)，3.74(s，10h)，3.10(m，10h)。¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ29.93，30.08，31.09，31.24，48.30，48.44，49.16，49.24，49.39，49.56，49.65，108.35，113.88，114.93，123.66，126.33，127.60，134.20，142.68，144.86，150.44，150.68，153.83，154.42，156.71，170.72.ms：c35h35n5o12s5，calculated877.09，found900.0769，[m+na]⁺。

實(shí)施例5：((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)二(噻唑-3-羰酰基)的合成

步驟1：二(4-硝基苯基)(((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基))二(羰?；?的合成

將蝦青素(1.79g，3.0mmol)溶解于無水四氫呋喃(60ml)中，在-70℃下滴加正丁基鋰(2.5m，3ml，7.5mmol)。在-70℃繼續(xù)攪拌15分鐘后加入4-硝基苯基堂酰氯(1.51g，7.5mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液，緩慢升到室溫并攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(80ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(80ml)。然后減壓蒸餾得到黃色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到紅色固體(1.56g，56.1％)：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.27(d，j＝9.6hz，4h)，7.50(d，j＝8.8hz，4h)，6.65(m，4h)，6.45(m，4h)，6.30(m，4h)，5.40(t，j＝10.0hz，2h)，2.17(d，j＝9.6hz，4h)，1.98(d，j＝5.6hz，12h)，1.93(s，6h)，1.25(d，j＝11.6hz，12h)。ms：c54h58n2o12，calculated926.3，found927.3，[m+h]⁺。

步驟2：((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)二(噻唑-3-羰酰基)的合成

將二(4-硝基苯基)(((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)二(羰?；?(380mg，0.41mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三乙胺(83mg，0.82mmol)，dmap(59mg，0.41mmol)和四氫噻唑(1.09g，12.3mmol)。反應(yīng)液在38℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(40ml)，用二氯甲烷萃取(40ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(40ml)。然后減壓蒸餾得到紅色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷)，得到紅色固體(210mg，61.9％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.64(m，4h)，6.41(m，4h)，6.26(m，4h)，6.18(d，j＝16.4hz，2h)，5.44(t，j＝9.6hz，2h)，4.53(s，4h)，3.79(m，4h)，3.00(m，4h)，2.05(d，j＝8.8hz，4h)，1.97(d，j＝3.6hz，12h)，1.88(s，6h)，1.33(s，6h)，1.21(s，6h)。ms：c48h62n2o6s2，calculated826.4，found827.4，[m+h]⁺。

實(shí)施例6：((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)二(2，2-二甲基噻唑-3-羰?；?的合成

將二(4-硝基苯基)(((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)二(羰?；?(380mg，0.41mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三乙胺(83mg，0.82mmol)，dmap(59mg，0.41mmol)和2，2-二甲基噻唑(1.44g，12.3mmol)。反應(yīng)液在45℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(40ml)，用二氯甲烷萃取(40ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(40ml)。然后減壓蒸餾得到紅色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷)，得到紅色固體(95mg，26.2％)：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ6.64(m，4h)，6.41(m，4h)，6.26(m，4h)，6.18(d，j＝16.4hz，2h)，5.44(t，j＝9.6hz，2h)，4.53(s，4h)，3.79(m，4h)，3.00(m，4h)，2.05(d，j＝8.8hz，4h)，1.97(d，j＝3.6hz，12h)，1.88(s，6h)，1.33(s，6h)，1.21(s，6h)。ms：c52h70n2o6s2，calculated882.4，found883.4，[m+h]⁺。

實(shí)施例7：4-((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-18-(4-羥基-2，6，6-甲基-3-環(huán)己烷-1-烯-1-基)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1-yl)-3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-1-基(e)-2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸)和(1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)(2e，2′e)-二(2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸)的合成

步驟1：2-(3-(噻唑-3-基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮的合成

將四氫噻唑(2.62g，29.5mmol)和2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1，3-二酮(7.18g，26.8mmol)溶于dmf(30ml)，加入碳酸鉀(3.70g，26.8mmol)。反應(yīng)液在80℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(100ml)，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有機(jī)相后用水(100ml)和飽和食鹽水洗(100ml)。然后減壓蒸餾得到黃色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到無色油狀物(3280mg，44.3％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.82(m，2h)，7.69(m，2h)，4.01(s，2h)，3.79(t，j＝7.2hz，2h)，3.03(t，j＝6.4hz，2h)，2.82(t，j＝6.4hz，2h)，2.44(t，j＝7.2hz，2h)，1.84(m，2h)。ms：c14h16n2o2s，calculated276.09，found277.1，[m+h]⁺。

步驟2：3-(噻唑-3-基)丙烷-1-胺的合成

將2-(3-(噻唑-3-基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮(3.28g，11.9mmol)溶于乙醇(30ml)，加入85％水合肼(910mg，15.5mmol)。反應(yīng)液在50℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)，得到了(1.15g，66.3％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.06(s，2h)，3.08(m，2h)，3.04(s，2h)，2.86(m，4h)，2.47(m，2h)，1.68(m，2h)。ms：c6h14n2s，calculated146.08，found147.1，[m+h]⁺。

步驟3：(e)-2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸的合成

將3-(噻唑-3-基)丙烷-1-胺(731mg，5.0mmol)溶于無水甲醇(10ml)，加入乙醛酸(370mg，5.0mmol)，反應(yīng)液在50℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮得到無色油狀物(1.01g，5.0mmol)，粗品直接用于下一步。

步驟4：4-((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-18-(4-羥基-2，6，6-甲基-3-環(huán)己烷-1-烯-1-基)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1-yl)-3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-1-基(e)-2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸)和(1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)(2e，2′e)-二(2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸)的合成

將蝦青素(597mg，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入(e)-2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸(1.01g，5.0mmol)，三乙胺(505mg，5.0mmol)，hobt(1.01g，7.5mmol)和edci(1.44g，7.5mmol)，反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有機(jī)相后用水(50ml)和飽和食鹽水洗(50ml)。然后減壓蒸餾得到黃色油狀物，粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜分離純化(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到紅色固體4-((1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-18-(4-羥基-2，6，6-甲基-3-環(huán)己烷-1-烯-1-基)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1-yl)-3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-1-基(e)-2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸)(85mg，10.9％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.33(s，1h)，6.64(m，4h)，6.41(m，4h)，6.26(m，4h)，6.18(d，j＝16.4hz，2h)，5.43(t，j＝9.2hz，1h)，4.33(m，1h)，3.90(s，1h)，3.78(s，2h)，2.82(t，j＝7.2hz，2h)，2.53(t，j＝6.4hz，2h)，2.44(t，j＝6.4hz，2h)，2.05(m，4h)，1.97(d，j＝3.6hz，12h)，1.88(s，6h)，1.79(m，2h)，1.68(m，2h)，1.33(s，6h)，1.21(s，6h)。ms：c48h64n2o5s，calculated780.4536，found781.5，[m+h]⁺。

同時(shí)得到紅色固體(1e，3e，5e，7e，9e，11e，13e，15e，17e)-3，7，12，16-四甲基十八烷-1，3，5，7，9，11，13，15，17-九烯-1，18-二基)二(3，5，5-三甲基-2-氧環(huán)己-3-烯-4，1-二基)-(2e，2′e)-二(2-((3-(噻唑-3-基)丙基)亞胺)乙酸)(152mg，15.7％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.35(s，2h)，6.64(m，4h)，6.41(m，4h)，6.26(m，4h)，6.18(d，j＝16.4hz，2h)，5.43(t，j＝9.2hz，2h)，3.78(s，4h)，2.82(t，j＝7.2hz，4h)，2.53(t，j＝6.4hz，4h)，2.44(t，j＝6.4hz，4h)，2.05(d，j＝8.8hz，4h)，1.97(m，12h)，1.88(s，6h)，1.79(m，4h)，1.68(m，4h)，1.33(s，6h)，1.21(s，6h).ms：c56h76n4o6s2，calculated964.52，found965.5，[m+h]⁺。

生物學(xué)活性實(shí)施例：

實(shí)施例8：化合物1，化合物2，化合物3對小鼠照射后30天的存活率、白細(xì)胞和臟器的保護(hù)作用

材料：γ射線照射裝置為¹³⁷cs輻照儀，劑量率0.7gy/min。c57bl/6小鼠，雄性，體重21-22g，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，合格證號scxk(京)2014-0004，分組情況為：不照射組、照射并給空白溶劑組、照射并給藥組，每組5只?；衔?，化合物2，化合物3結(jié)構(gòu)見圖5。

方法：照射及藥物處理方式：¹³⁷csγ射線一次全身照射，照射劑量率為0.7gy/min，小鼠吸收劑量為7.2gy；化合物1，化合物2，化合物3溶于植物油(含10％dmso)，給藥時(shí)震搖均勻(200mg/kgbw)，分別于照射前24h，照射前30min灌胃給藥。觀察各組小鼠30天存活情況，計(jì)算存活率，跟蹤體重情況，比較各組小鼠30天后臟器和白細(xì)胞情況。

結(jié)果：在3種化合物給藥劑量相同的情況下(200mg/kg，照前24小時(shí)和照前30分鐘分別給藥一次)，經(jīng)7.2gy¹³⁷csγ射線一次性全身照射，與照射并給空白溶劑組相比，化合物1可使小鼠30天存活率提高40％，化合物3可使小鼠30天存活率提高20％，三個(gè)化合物都明顯延長受照小鼠的存活時(shí)間見圖6。各組小鼠生存率情況見圖1，體重情況見圖2，正常對照組與化合物1和化合物3照射后小鼠30天臟器的影響見圖3，正常對照組與化合物1和化合物3對照射后小鼠30天白細(xì)胞的影響見圖4。

至此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，雖然本文已詳盡示出和描述了本發(fā)明的多個(gè)示例性實(shí)施例，但是，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，仍可根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容直接確定或推導(dǎo)出符合本發(fā)明原理的許多其他變型或修改。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)被理解和認(rèn)定為覆蓋了所有這些其他變型或修改。