本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

神經(jīng)退行性疾病是由多條路徑控制細(xì)胞死亡的的一種復(fù)雜的疾病。傳統(tǒng)的定位療法只是其中一條并沒(méi)有被完全證實(shí)有療效的方法，并且需要一個(gè)假設(shè)的變化使得研究員設(shè)計(jì)開發(fā)新藥。在我們的研究中，我們探究了一系列α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物用于治療阿茲海默癥的效果。另外，他們對(duì)β淀粉體誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性也進(jìn)行了研究。以下六個(gè)化合物3f,3o,3u,3ae,3af,以及3ag可保護(hù)PC12細(xì)胞中神經(jīng)元避免Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。大部分的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明這些化合物有潛在的抑制單胺氧化酶b,乙酰膽堿酯酶以及自身誘導(dǎo)的Aβ1–42自聚集的活性?；衔?f顯示出最佳的乙酰膽堿酯酶的抑制活性(IC50＝0.045±0.02μM)，除此之外，對(duì)單胺氧化酶b的也具有抑制活性(IC50＝0.88±0.12μM)，另外，化合物3f可分散自身誘導(dǎo)的Aβ自聚集產(chǎn)生的Aβ纖維達(dá)到78.2±4.8％。總之，類似的發(fā)現(xiàn)證明了該系列的化合物可作為用于治療阿茲海默癥的潛在的多功能試劑。

阿茲海默癥，是由于認(rèn)知能力減弱而引起的一種神經(jīng)退行性疾病。是美國(guó)無(wú)法控制的十大死亡率疾病之一。阿茲海默癥逐漸的成為美國(guó)居民常見(jiàn)死亡原因。然而，由其他原因引起的死亡已經(jīng)大量減少，數(shù)據(jù)顯示由阿茲海默癥引起的死亡數(shù)目正極劇增加，從2000年到2013年，由阿茲海默癥引起的死亡數(shù)量上升71％，而由心臟疾病引起的死亡數(shù)目下降14％。如果不采取直接措施預(yù)防或治療這種致命的疾病，據(jù)估計(jì)到2050年，65歲及以上的人將有三倍增加獲得阿茲海默癥(510萬(wàn)上升到1380萬(wàn))。

一個(gè)關(guān)鍵的治療阿茲海默癥的途徑是通過(guò)使用乙酰膽堿酯酶抑制劑增加大腦中乙酰膽堿濃度。膽堿酯酶抑制劑的主要療效是維持50％左右患者大腦功能1年。乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE)維持乙酰膽堿的水解。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，乙酰膽堿酯酶(AChE)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)主要的酶，被認(rèn)為用于治療阿茲海默癥的“類膽堿靶標(biāo)”。因此，由于乙酰膽堿酯酶(AChE)在類膽堿神經(jīng)傳遞中起到的關(guān)鍵作用，大部分關(guān)于治療阿茲海默癥的的研究都關(guān)注在乙酰膽堿酯酶(AChE)上，然而最近的研究表明早起認(rèn)為的丁酰膽堿酯酶(BChE)在類膽堿的神經(jīng)傳遞中并沒(méi)有至關(guān)重要的作用的觀點(diǎn)應(yīng)該被修正，因?yàn)槎□Ｄ憠A酯酶(BChE)也被證明是類膽堿的神經(jīng)傳遞中的重要調(diào)節(jié)者。另外，丁酰膽堿酯酶(BChE)在內(nèi)皮細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中表達(dá)。最新的文獻(xiàn)報(bào)道也表明乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE)在多 種物種(包括嚙齒動(dòng)物)的中樞神經(jīng)的生長(zhǎng)過(guò)程中調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖。丁酰膽堿酯酶(BChE)可能在正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也起到重要作用。

因此，可以開發(fā)新藥合成戰(zhàn)略。就這一點(diǎn)而言，一個(gè)重要的戰(zhàn)略是假設(shè)以多目標(biāo)定向配體(MTDL)方法為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)“單一分子，多種靶標(biāo)”。這種方法吸引了很多研究團(tuán)隊(duì)的注意，并且已經(jīng)找到了幾個(gè)關(guān)于阿茲海默癥的同時(shí)作用在多種酶和受體的化合物。治療阿茲海默癥的一個(gè)關(guān)鍵是單胺氧化酶(MAO)因?yàn)樗梢哉{(diào)節(jié)多種異型生物質(zhì)和生物胺的氧化脫氨基作用，同時(shí)產(chǎn)生過(guò)氧化氫，這是一個(gè)由芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的有毒的含氧自由基物種。單胺氧化酶(MAO)含有黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，并且附著在神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)元和其他細(xì)胞的線粒體外膜上。MAO-A and MAO-B是單胺氧化酶的兩個(gè)同功酶，擁有獨(dú)特的氨基酸序列，對(duì)抑制劑的敏感性和底物特異性。MAO-A主要是氧化5-羥色胺和去甲腎上腺素，chlorgyline可以選擇性的抑制它；MAO-B主要使多巴胺脫氨基，可由L-deprenyl永久性的抑制。大部分臨床使用的鎮(zhèn)靜劑和抗抑郁藥可以選擇性的抑制MAO-A,然而MAO-B的抑制劑可用來(lái)減緩帕金森疾病和阿茲海默癥相關(guān)的適應(yīng)癥。

細(xì)胞外神經(jīng)炎的斑塊(或老年斑,SP)和胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿茲海默癥病理的明顯特。老年斑(緊湊的沉積組成Aβ為主要部分)尤其包含在中腦區(qū)域調(diào)節(jié)記憶和認(rèn)知。文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)量的不規(guī)則Aβ及其以纖維形式在細(xì)胞外積累導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和臨床癥狀。因此，我們普遍認(rèn)為可以解離這種聚集的藥物可用于阿茲海默癥的治療。

結(jié)合乙酰膽堿酯酶抑制劑和其他治療試劑在阿茲海默癥病理學(xué)研究中在不同階段發(fā)揮作用的有效結(jié)果，使用潛在的能夠擊中多種藥理學(xué)靶標(biāo)的化合物作為單一分子可以被認(rèn)為是實(shí)用性的策略。我們課題組和其他研究員發(fā)現(xiàn)一些化合物具有抗膽堿酯酶活性和阿茲海默癥相關(guān)的其他神經(jīng)退行癥狀相關(guān)特性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物，其具有與抗阿爾茲海默癥相關(guān)的藥理活性，適合用作預(yù)防、治療及診斷阿爾茲海默癥的藥物。

為達(dá)到上述目的，采用技術(shù)方案如下：

α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)式：

其中，R₁代表亞甲基或-HC-CH₃；R₂代表氫原子或甲氧基；R₃代表氫原子、氯原子、甲氧基、溴原子、氟原子或硝基；R₄代表氫原子或甲氧基；R₅代表氫原子、羥基或甲氧基；R’₃、R’₄分別代表氫原子或甲氧基；R’₆代表氯原子或溴原子。

上述α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物為：

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-四氫萘酮(3a)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-四氫萘酮(3b)、

2-(2-溴-3,4-二甲氧基-亞芐基)-四氫萘酮(3c)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(3d)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(3e)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(3f)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(3g)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(3h)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(3i)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮(3j)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮(3k)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮(3l)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(3m)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(3n)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(3o)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮(3p)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮(3q)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮(3r)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-7,8-二甲氧基-四氫萘酮(3s)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-7,8-二甲氧基-四氫萘酮(3t)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7,8-二甲氧基-四氫萘酮(3u)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6,9-二甲氧基-四氫萘酮(3v)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-6,9-二甲氧基-四氫萘酮(3w)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6,9-二甲氧基-四氫萘酮(3x)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮(3y)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮(3z)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮(3aa)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮(3ab)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮(3ac)、

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮(3ad)、

2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(3ae)、

2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(3af)或

2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(3ag)。

上述α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物作為預(yù)防、治療及診斷阿爾茲海默癥藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果如下：

本發(fā)明合成了一系列α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物，并對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)定，證實(shí)本發(fā)明合成的化合物具有抗阿爾茲海默癥相關(guān)的藥理活性，適合用作預(yù)防、治療及診斷阿爾茲海默癥的藥物，具有較好的潛在應(yīng)用前景。

附圖說(shuō)明

圖1：本發(fā)明對(duì)PC12細(xì)胞中Aβ自誘導(dǎo)聚集產(chǎn)生的細(xì)胞毒性的影響；

圖2：本發(fā)明對(duì)Aβ_1–42自誘導(dǎo)聚集的抑制活性。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明的技術(shù)方案，但不作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

本發(fā)明α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物制備過(guò)程如下：

摩爾比為1:1的酮與芳香醛在堿性條件下進(jìn)行claisen-schmidt縮合反應(yīng)，得到33種α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物，見(jiàn)表1所示。所有合成的化合物通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)活柱色譜技術(shù)進(jìn)行純化。成功合成的新化合物由質(zhì)譜、¹H NMR、¹³C NMR和元素分析來(lái)確認(rèn)。

For R₁-R₅&R'₃-R'₆see Table 1.

表1

首先，考察了合成的α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物對(duì)PC12的細(xì)胞毒性。通過(guò)噻唑藍(lán)比色法得出結(jié)論：不同濃度的α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物對(duì)PC12細(xì)胞都是無(wú)毒的。

之后用以上合成的所有四氫萘酮衍生物對(duì)PC12細(xì)胞中Aβ自誘導(dǎo)聚集產(chǎn)生的細(xì)胞毒性的影響進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如圖1。通過(guò)噻唑藍(lán)比色法發(fā)現(xiàn)，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行Aβ自誘導(dǎo)聚集處理，細(xì)胞的生存能力下降46％，而當(dāng)把細(xì)胞用所合成的四氫萘酮的衍生物進(jìn)行預(yù)處理，可是細(xì)胞的生存能力達(dá)到88％，以下六個(gè)化合物3f,3o,3u,3ae,3af和3ag表現(xiàn)出最佳的保護(hù)細(xì)胞不受Aβ自誘導(dǎo)聚集產(chǎn)生的細(xì)胞毒性的影響的活性。其中3ag效果最佳，效果明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照司來(lái)吉蘭。四氫萘酮苯環(huán)R₃上的取代為硝基時(shí)，活性較高(3ae,3af和3ag)；當(dāng)R₃上的取代為鹵素時(shí)，活性大大降低(3j-3l,3y-3ad)；R₁為甲基時(shí)也會(huì)提高保護(hù)細(xì)胞不受Aβ自誘導(dǎo)聚集產(chǎn)生的細(xì)胞毒性的影響的活性(3d-3f)；總體比較下來(lái)，當(dāng)苯環(huán)上有三甲氧基取代時(shí)，活性會(huì)增加。

接著，進(jìn)行了對(duì)乙酰膽堿酯酶、丁酰膽堿酯酶抑制活性、單胺氧化酶A和單胺氧化酶B抑制活性及Aβ_1–42自誘導(dǎo)聚集抑制活性檢測(cè)，所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表2所示，數(shù)據(jù)為三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。

表2

經(jīng)過(guò)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物均為不同程度的乙酰膽堿酯酶的抑制劑。其中化合物3f表現(xiàn)出最強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶抑制活性(IC₅₀＝0.045±0.02μM)，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照多奈哌齊(IC₅₀＝0.059±0.05μM)，與他克林類似(IC₅₀＝0.032±0.01μM)。另外，化合物3ag表現(xiàn)出最強(qiáng)的丁酰膽堿酯酶抑制活性(IC₅₀＝6.2±1.4μM)，與陽(yáng)性對(duì)照多奈哌齊(IC₅₀＝6.5±0.52μM)類似。我們發(fā)現(xiàn)乙膽堿酯酶的抑制活性與化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定關(guān)系，四氫萘酮骨架上R₁含有甲基取代時(shí)有乙酰膽堿酯酶抑制活性(3d,3e和3f)；而苯環(huán)上有甲基取代時(shí)該活性降低(3a,3b和3c)。

接著，以上合成的33種α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物均表現(xiàn)出良好的單胺氧化酶A和單胺氧化酶B抑制活性。對(duì)于單胺氧化酶A的抑制活性，化合物3a-3f,3n-3o以及3ab-3ag顯示了0.92±0.12到47.2±4.4μM范圍的IC₅₀值；對(duì)于單胺氧化酶B的抑制活性，其中14種化合物顯示了低于10μM的IC₅₀值，但是沒(méi)有一個(gè)活性高于陽(yáng)性對(duì)照他克林(0.12±0.7μM)。重復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物3f和3ag的活性與陽(yáng)性對(duì)照類似。同樣地，這類四氫萘酮衍生物對(duì)單胺氧化酶B的抑制活性也與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。當(dāng)四氫萘酮環(huán)上R₅位上有羥基時(shí)，其活性降低；當(dāng)有氯溴或甲氧基取代時(shí)會(huì)增加其對(duì)單胺氧化酶B的抑制活性。

最后，以上合成的33種α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物均表現(xiàn)出良好的對(duì)Aβ_1–42自誘導(dǎo)聚集的抑制活性(10μM下抑制率為19.2±2.4到78.2±4.8％)，均優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照多奈哌齊(10μM下抑制率為14.96±5.5％)。部分活性較強(qiáng)的化合物抑制率對(duì)比圖見(jiàn)圖2所示。其中化合物3e和3f對(duì)Aβ_1–42自誘導(dǎo)聚集的抑制活性最強(qiáng)，在10μM下抑制率可以分別達(dá)到66.4±2.8％和78.2±4.8％％。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)R₁上有甲基取代時(shí)對(duì)Aβ_1–42自誘導(dǎo)聚集的抑制活性越高(3d,3e和3f)；四氫萘酮部分R₅位上有羥基(3g,3h和3i)以及R₃位上有硝基(3ae-3ag)時(shí)也顯示出較好的Aβ_1–42自誘導(dǎo)聚集的抑制活性；四氫萘酮苯環(huán)上R₃、R₄位上有二甲氧基取代時(shí)(3s,3t和3u)活性大大加強(qiáng)，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物；R₂、R₅位上有二甲氧基取代時(shí)則會(huì)使活性降低 (3v-3x)；R₃為鹵素取代時(shí)活性也會(huì)降低(3j-3l,3y-3ad)。

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以上合成的33種α,β-不飽和羰基四氫萘酮衍生物表現(xiàn)出多重功效，對(duì)這類化合物進(jìn)行進(jìn)一步地結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及機(jī)理探索，將會(huì)研制出具有多功能的抗阿爾茲海默癥藥物。

實(shí)施例1

化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(3f)的合成：

在盛有15mL乙醇的圓底燒瓶中分別加入4-甲基-四氫萘酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10mmol,1eq)，溫度保持在5℃。之后，再加入40％氫氧化鈉乙醇溶液?；旌衔镌?7℃下攪拌反應(yīng)1-24h。沉淀的外觀與顏色變化表明產(chǎn)物的生成。用TLC對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，加入酸化的冰淬滅反應(yīng)。之后進(jìn)行重結(jié)晶或柱層析過(guò)程得到純化的產(chǎn)物，產(chǎn)率為69％。

Mp:90-91℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.69(s,H),7.27(d,J＝7.5Hz,H),7.19(d,J＝7.5Hz,H),7.07(t,J＝7.5Hz,H),6.91(t,J＝7.0Hz,H),6.47(s,H),3.56(s,9H),2.19(d,J＝8.5Hz,2H),1.79(m,H)；1.19(d,J＝8.5Hz,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:184.5,150.7,149.1,147.1,146.8,145.2,137.3,134.5,134.0,130.2,127.3,125.5,124.8,106.9,98.7,56.9,56.1,55.8,30.4,29.7,21.8；HRMS(ESI)m/z:418.32[M+H]⁺,Microanalysis calculated for C₂₁H₂₁BrO₄(417.29),C:60.44％,H:5.07％.Found C:60.52％,H:5.15％.

實(shí)施例2

化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(3i)的合成：

起始原料為6-羥基-四氫萘酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10mmol,1eq)，其它同實(shí)施例4，產(chǎn)率為72％。

Mp:94-95℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.68(s,H),7.15(d,J＝7.5Hz,H),7.02(t,J＝7.0Hz,H),6.90(d,J＝7.5Hz,H),6.42(s,H),5.81(s,H),3.52(s,9H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H),2.13(t,J＝8.0Hz,2H)；¹³C NMR(500MHz,CDCl₃)δ:184.9,159.6,149.2,147.2,146.1,140.2,137.8,134.4,134.0,130.5,126.2,122.4,120.2,105.5,96.1,56.8,56.0,55.8,31.2,27.8；HRMS(ESI)m/z:420.46[M+H]⁺,Microanalysis calculated for C₂₀H₁₉BrO₅(419.27),C:57.29％,H:4.57％.Found C:57.52％,H:4.65％.

實(shí)施例3

化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(3o)的合成：

起始原料為7-甲氧基-四氫萘酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10mmol,1eq)，其它同實(shí)施例4，產(chǎn)率為76％。

Mp:92-93℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.80(s,H),7.21(d,J＝8.0Hz,H),7.02(s,H),6.85(d,J＝8.0Hz,H),6.55(s,H),3.59(s,3H),3.50(s,9H),2.50(t,J＝8.0Hz,2H),2.18(t,J＝8.0Hz,2H)；¹³C NMR(500MHz,CDCl₃)δ:185.3,159.9,148.9,147.4,146.3,141.0,137.2,134.5,134.2,130.5,126.5,123.0,119.1,102.7,99.4,56.8,56.2,56.0,55.8,30.6,25.9；HRMS(ESI)m/z:456.62[M+Na]⁺,Microanalysis calculated for C₂₁H₂₁BrO₅(433.29),C:58.21％,H:4.89％.Found C:58.51％,H:4.91％.

實(shí)施例4

化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7,8-二甲氧基-四氫萘酮(3u)的合成：

起始原料為7,8-二甲氧基-四氫萘酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10mmol,1eq)，其它同實(shí)施例4，產(chǎn)率為72％。

Mp:98-99℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.89(s,H),7.12(s,H),6.75(s,H),6.25(s,H),3.58(s,6H),3.64(s,9H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.18(t,J＝8.5Hz,2H)；¹³C NMR(500MHz,CDCl₃)δ:186.5,152.7,148.3,147.2,146.0,140.6,135.9,134.9,134.4,131.2,125.2,122.6,119.6,102.2,93.2,56.1,55.9,55.5,55.3,55.0,29.4,21.2；HRMS(ESI)m/z:464.72[M+H]+,Microanalysis calculated for C₂₂H₂₃BrO₆(463.32),C:57.03％,H:5.00％.Found C:57.25％,H:5.15％.

實(shí)施例5

化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6,9-二甲氧基-四氫萘酮(3x)的合成：

起始原料為6,9-二甲氧基-四氫萘酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10mmol,1eq)，其它同實(shí)施例4，產(chǎn)率為69％。

Mp:98-99℃；¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.85(s,H),7.05(d,J＝7.5Hz,H),6.82(d,J＝7.5Hz,H),6.24(s,H),3.72(s,15H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H),2.10(t,J＝8.0Hz,2H)；¹³C NMR(500MHz,CDCl₃)δ:186.2,151.9,148.5,147.4,146.0,140.4,136.2,134.6,134.3,131.0,125.4,123.1,119.5,102.5,94.0,56.2,55.9,55.4,55.2,55.0,29.8,21.6；HRMS(ESI)m/z:464.36[M+H]⁺,Microanalysis calculated for C₂₂H₂₃BrO₆(463.32),C:57.03％,H:5.00％.Found C:57.24％,H:5.12％.

實(shí)施例6

化合物2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(3af)的合成：

起始原料為8-硝基-四氫萘酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(10mmol,1eq)，其它同實(shí)施例4，產(chǎn)率為62％。

Mp:94-95℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.96(s,H),7.64(d,J＝8Hz,H),7.32(d,J＝8Hz,H),7.12(d,J＝7.5Hz,H),6.92(d,J＝7.5Hz,H),6.52(s,H),3.89(s,6H),2.82(t,J＝8.0Hz,2H),2.24(t,J＝8.0Hz,2H)；¹³C NMR(500MHz,CDCl₃)δ:190.2,154.5,149.5,147.1,146.6,138.5,132.1,130.5,129.3,127.5,125.2,124.6,120.8,100.6,94.4,56.8,56.6,27.3,19.4；HRMS(ESI)m/z:374.80[M+H]⁺,Microanalysis calculated for C₁₉H₁₆ClNO₅(373.79),C:61.05％,H:4.31％,N:3.75％.Found C:61.46％,H:4.49％,N:3.54％.

實(shí)施例7

化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(3ag)的合成：

起始原料為8-硝基-四氫萘酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10mmol,1eq)，其它同實(shí)施例4，產(chǎn)率為54％。

Mp:98-99℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.92(s,H),7.66(d,J＝8Hz,H),7.14(s,H),6.89(d,J＝7.5Hz,H),6.58(s,H),3.81(s,9H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),2.19(t,J＝8.0Hz,2H)； ¹³C NMR(500MHz,CDCl₃)δ:191.0,154.2,148.6,147.4,146.2,137.2,132.6,130.1,128.8,127.1,125.3,124.6,121.2,99.4,95.5,56.9,56.6,55.8,25.4,20.2；HRMS(ESI)m/z:449.50[M+H]⁺,Microanalysis calculated for C₂₀H₁₈BrNO₆(448.26),C:53.59％,H:4.05％,N:3.12％.Found C:53.64％,H:4.22％,N:3.06％。