本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及一種化學(xué)原料藥的制備方法,具體涉及奧普力農(nóng)及9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法。
背景技術(shù):
鹽酸奧普力農(nóng)(Olprinone Hydrochloride)是日本衛(wèi)材(Eisai)株式會社開發(fā)的磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制劑,于1984年研制成功,1986年開始臨床試驗,1996年4月在日本首次上市,劑型為安瓿注射液,規(guī)格5ml:5mg,商品名為Coretec?注5mg,用于其他藥物治療效果不佳時,治療急性心力衰竭。2004年12月,日本衛(wèi)材又在日本上市了鹽酸奧普力農(nóng)葡萄糖注射液,規(guī)格為150ml:鹽酸奧普力農(nóng)9mg和葡萄糖7.05g,商品名為Coretec?注SB9mg,該注射液可避免醫(yī)療機構(gòu)在小針配制時可能產(chǎn)生的誤失以及異物混入、微生物污染,適合急救中不用配制迅速用藥。
鹽酸奧普力農(nóng),通常由奧普力農(nóng)成鹽制得,化學(xué)名為:1,2-二氫-5-咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶碳氰鹽酸鹽一水合物,分子式為:C14H10N4O·HCl·H2O,分子量為:304.73,CAS登記號為:119615-63-3,結(jié)構(gòu)式為
文獻[Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-1567(1991)]報道了兩條鹽酸奧普力農(nóng)的合成路線,具體如下,路線A:
本路線中第一步反應(yīng)溫度為-60℃,反應(yīng)條件太苛刻,收率為17.2%,第二步反應(yīng),反應(yīng)時間為30小時且收率僅為11.9%,收率過低。
路線B:
本路線中原料乙酰丙酮鉀成本較高,毒性較大,且需要現(xiàn)用現(xiàn)配,不利于放大生產(chǎn),前兩步的收率較低,僅為36%,反應(yīng)效率過低。
在CN86102812和CN20108001811中報道了一條合成鹽酸奧普力農(nóng)的路線,路線C:
本路線中第一步收率較低,僅為57.4%,第二步制備格氏試劑劇烈放熱比較危險,第四步臭氧氧化,臭氧利用率較低,排放臭氧危害較大,第三步和第四步均得到油狀物,純度較低導(dǎo)致第五步收率較低。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺點,研發(fā)一種經(jīng)由Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備奧普力農(nóng)的方法,具體是由9-氮雜吲哚-5-硼酸與5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制備奧普力農(nóng)。
本發(fā)明還進一步涉及一種由6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)獲得9-氮雜吲哚-5-硼酸的方法。
本發(fā)明的具體方案如下:
一種奧普力農(nóng)的制備方法,其特征在于:由5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮與9-氮雜吲哚-5-硼酸通過偶聯(lián)反應(yīng)制得,反應(yīng)式為:
所述的奧普力農(nóng)的制備方法,反應(yīng)溫度為80~100℃;
所述的奧普力農(nóng)的制備方法,反應(yīng)時間為14~24h。
所述的奧普力農(nóng)的制備方法,反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)或甲苯;
所述的奧普力農(nóng)的制備方法,需要催化劑存在,催化劑為雙三苯基磷二氯化鈀;
所述的奧普力農(nóng)的制備方法,原料5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮、9-氮雜吲哚-5-硼酸與雙三苯基磷二氯化鈀的摩爾比為1∶(1~1.2)∶0.1。
所述的奧普力農(nóng)的制備方法,精制采用的溶劑為叔丁基甲基醚、石油醚、正庚烷中一種或多種混合。
所述的奧普力農(nóng)的制備方法,具體方法為:將5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮、9-氮雜吲哚-5-硼酸、雙三苯基磷二氯化鈀和1.0mol/L的碳酸鉀溶液,在氬氣保護下加入到1,4-二氧六環(huán)中, 80~90℃保溫反應(yīng)14~24h,降至室溫,將反應(yīng)液傾倒入純化水中,經(jīng)乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后,減壓濃縮得淺灰色固體,石油醚打漿,得奧普力農(nóng)。
上述的偶聯(lián)反應(yīng)中所述的9-氮雜吲哚-5-硼酸可直接購買也可通過本發(fā)明方法制備。
一種9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,其特征在于:通過6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯偶聯(lián)制得,反應(yīng)式為:
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,反應(yīng)溫度為100~120℃。
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,反應(yīng)時間為24~36h。
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,催化劑為三環(huán)己基膦和三(二亞芐基丙酮)二鈀。
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)或甲苯。
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,其中6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯、三環(huán)己基膦和三(二亞芐基丙酮)二鈀的摩爾比為1∶1.5∶0.1∶0.05。
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,萃取溶劑為乙酸乙酯。
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,精制溶劑為叔丁基甲基醚、石油醚、正庚烷中一種或多種混合。
上述9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,具體方法為:將6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯、三環(huán)己基膦、三(二亞芐基丙酮)二鈀、乙酸鈉加入到1,4-二氧六環(huán)中,加熱至100~120℃,保溫反應(yīng)24~36h,降至室溫,加入到純化水中,用乙酸乙酯萃取,無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮得紅棕色固體,將固體加入到溶劑中精制,攪拌打漿2h,抽濾得淡黃色固體,即9-氮雜吲哚-5-硼酸。
本發(fā)明奧普力農(nóng)及9-氮雜吲哚-5-硼酸的制備方法,開創(chuàng)性設(shè)計出匯聚式的合成路線,相對于現(xiàn)有的三種串聯(lián)式的合成工藝,原子利用率高,整體的反應(yīng)收率優(yōu)于現(xiàn)有的合成路線;本發(fā)明的合成反應(yīng)條件溫和,操作簡便,避免了現(xiàn)有技術(shù)路線A中-60℃超低溫和路線C中格氏反應(yīng)所要求的無水無氧等苛刻反應(yīng)條件以及路線C中臭氧等特殊的反應(yīng)設(shè)備等缺點,有利于實現(xiàn)工業(yè)化生成。獲得的奧普力農(nóng)可進一步經(jīng)成鹽得到鹽酸奧普力農(nóng),制得的鹽酸奧普力具有雜質(zhì)低、純度高、收率高、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。
具體實施方法
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明,但這不得解釋為對本發(fā)明的任何限制。本發(fā)明涉及的各種原料、試劑等均為市購。
下述為以乙酰乙醛二甲縮醛和氰乙酰胺做起始原料,通過環(huán)合、溴代、Suzuki偶聯(lián)、成鹽反應(yīng)步驟得到鹽酸奧普力農(nóng)的實施例,其中9-氮雜吲哚-5-硼酸和奧普力農(nóng)采用本發(fā)明制備方法,具體合成工藝路線如下:
其中:化合物vii表示6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶;
化合物vi表示9-氮雜吲哚-5-硼酸;
化合物v表示乙酰乙醛二甲縮醛;
化合物iv表示3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮;
化合物iii表示5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮;
化合物ii表示奧普力農(nóng);
化合物i表示鹽酸奧普力農(nóng)。
實施例1:環(huán)合制備3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
將40.0g化合物v(0.303mol)、28.0g氰基乙酰胺(0.333mol)、17.5g哌啶乙酸鹽加入160ml純化水中,溶液澄清,加熱攪拌至回流,保持回流攪拌24h,冷卻至10℃攪拌析晶,過濾得淡紅色固體干燥稱重得35.5g,收率為87.4%。
實施例2:溴代反應(yīng)制備5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
將30.0g化合物iv(0.224mol)、83.6gNBS(0.470mol)加入到600ml二氯乙烷溶液中,加熱至回流,保持回流攪拌反應(yīng)18h,冷卻至室溫,過濾得類白色固體,加入到450ml純化水中攪拌打漿2h,過濾得類白色固體,即5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(化合物iii),干燥稱重得36.8g,收率為77.5%。
實施例3:偶聯(lián)反應(yīng)制備9-氮雜吲哚-5-硼酸
將20.0g化合物vii(0.102mol)、38.7g雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(0.152mol)、2.85g三環(huán)己基膦(0.010mol)、4.65g三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.005mol)、25.0的乙酸鈉加入到200ml 1,4-二氧六環(huán)中,加熱至115~120℃,保溫反應(yīng)24h,降溫至室溫,加入純化水200ml,用200ml乙酸乙酯萃取兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮得紅棕色固體,將固體加入30ml叔丁基甲基醚中,攪拌打漿2h,抽濾得淡黃色固體,即9-氮雜吲哚-5-硼酸(化合物vi),干燥稱重得11.8g,收率為72.0%。
實施例4:偶聯(lián)反應(yīng)制備9-氮雜吲哚-5-硼酸
將20.0g化合物vii(0.102mol)、38.7g雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(0.152mol)、2.85g三環(huán)己基膦(0.010mol)、4.65g三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.005mol)、25.0的乙酸鈉加入到200ml1,4-二氧六環(huán)中,加熱至100~105℃,保溫反應(yīng)36h,降溫至室溫,加入純化水200ml,用200ml乙酸乙酯萃取兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮得紅棕色固體,將固體加入30ml叔丁基甲基醚中,攪拌打漿2h,抽濾得淡黃色固體,即9-氮雜吲哚-5-硼酸(化合物vi),干燥稱重得11.1g,收率為67.7%。
實施例5:Suzuki反應(yīng)制備奧普力農(nóng)
將13.3g化合物iii(0.062mol)、11.0g化合物vi(0.068mol)、4.5g雙三苯基磷二氯化鈀(0.006mol)、1.0mol/L的碳酸鉀溶液64ml在氬氣保護下加入到133ml1,4-二氧六環(huán)中,加熱至80~90℃,保溫反應(yīng)14h,降至室溫,將反應(yīng)液傾倒入200ml純化水中,70ml乙酸乙酯萃取3次,100ml飽和食鹽水洗滌2次,無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮干得淺灰色固體,石油醚打漿1小時,得類白色固體,即奧普力農(nóng)(化合物ii),干燥稱重得10.6g,收率為67.9%。
實施例6:Suzuki反應(yīng)制備奧普力農(nóng)
將13.3g化合物iii(0.062mol)、12.1g化合物vi(0.075mol)、4.5g雙三苯基磷二氯化鈀(0.006mol)、1.0mol/L的碳酸鉀溶液64ml在氬氣保護下加入到133ml 甲苯中,加熱至90~100℃,保溫反應(yīng)24h,降至室溫,將反應(yīng)液傾倒入200ml純化水中,70ml乙酸乙酯萃取3次,100ml飽和食鹽水洗滌2次,無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮干得淺灰色固體,石油醚打漿1小時,得類白色固體,即奧普力農(nóng)(化合物ii),干燥稱重得11.2g,收率為71.7%。
實施例7:成鹽制備鹽酸奧普力農(nóng)
將11.0g化合物ii(0.044mol)加入110mlDMF中,加熱至80℃,再向反應(yīng)瓶中滴加9ml濃鹽酸與乙醇的混合溶液(濃鹽酸∶乙醇=1∶1),加完后80℃攪拌反應(yīng)1h。停止加熱,冷卻析晶,將晶體濾出,加入165ml甲醇-水(2:1)中,加熱至回流,加入活性炭攪拌脫色,熱濾取母液降溫攪拌重結(jié)晶,過濾得白色固體,即鹽酸奧普力農(nóng)(化合物i),干燥稱重得8.4g,收率為62.5%。