本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于合成西洛多辛的關(guān)鍵中間體：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制備方法。

背景技術(shù)：

良性前列腺增生(BPH)是中老年男性常見病之一，在60歲或以上的老年人中有50%以上患有此癥，而在85歲及以上的老年人中有90%以上者發(fā)病。西洛多辛(silodosin)屬于新一代高選擇性α1A-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生所致的排尿困難，最早由日本Kissei制藥公司研發(fā)成功，于2006年5月在日本獲得上市批準(zhǔn)，隨后在美國、歐洲也被獲批上市。臨床表明，西洛多辛對于尿道平滑肌具有選擇性抑制作用，能顯著降低尿道內(nèi)壓，但對血壓沒有很大影響，副作用較小，因而具有很廣闊的市場前景。

現(xiàn)有技術(shù)中已報(bào)道的西洛多辛的合成方法，主要有以下幾種：

日本專利JP2002265444報(bào)道了如下方法：

該路線步驟較長，所用拆分劑比較昂貴，另外霍夫曼降解收率不高，而且產(chǎn)生三廢較多，路線總收率也不高，工藝放大成本較高。

日本專利JP2001199956報(bào)道了如下路線：

該路線步驟也較長，關(guān)鍵還原胺化反應(yīng)選擇性較差，并且兩步反應(yīng)中使用了貴金屬催化劑，路線總收率低，工藝成本較高，不適合放大生產(chǎn)。

專利WO2011124704報(bào)道了將硝基化合物中間體直接氫化還原，再對產(chǎn)物用酒石酸直接進(jìn)行拆分得到關(guān)鍵中間體A，雖然縮短了步驟，但是拆分效率和收率較低，也不適合放大生產(chǎn)。

綜合以上路線，對西洛多辛關(guān)鍵中間體的合成都需經(jīng)過不對稱還原胺化或拆分以獲取高光學(xué)純度產(chǎn)物，其中還原胺化選擇性較差，而拆分過程需要多次重復(fù)，兩者都有操作繁瑣，生產(chǎn)成本高的特點(diǎn)，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述存在的問題，本發(fā)明目的在于提供一種生產(chǎn)成本低，適用于擴(kuò)大化生產(chǎn)，拆分效率和收率高，方便簡便的西洛多辛關(guān)鍵中間體：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的合成方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種用于合成西洛多辛的中間體的制備方法，所述的制備方法包括如下操作步驟：

1）以吲哚啉為起始原料，將其與苯甲酸和1-氯-3-溴丙烷進(jìn)行反應(yīng)，在吲哚啉的1號位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物Ⅰ：1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉。

2）將L-乳酸與酰氯進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物Ⅱ，得到的化合物Ⅱ無需純化。

3）將化合物Ⅰ與化合物Ⅱ在催化劑作用下，進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，制得化合物Ⅲ：（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基]-2-甲磺酰氧基丙基-1-酮。

4）將化合物Ⅲ與三乙基硅烷和三氟乙酸進(jìn)行還原反應(yīng)，制得化合物Ⅳ：（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉。

5）將化合物Ⅳ與亞硝酸鹽在溶劑中進(jìn)行SN2親核取代反應(yīng)，制得化合Ⅴ：（R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)]吲哚啉。

6）將化合Ⅴ與Vilsmeier試劑進(jìn)行甲?；磻?yīng)，在7號位引入甲?；频没衔铫觯海≧）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-甲?；鵠吲哚啉。

7）將化合物Ⅵ與羥胺進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后通過脫水劑脫水，制得化合物Ⅶ：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉。

8）將化合物Ⅶ在催化劑的作用下與還原劑進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物Ⅷ：西洛多辛的關(guān)鍵中間體（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉。

本發(fā)明所述的步驟2）中的酰氯為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或苯磺酰氯中的一種，優(yōu)選甲磺酰氯；步驟2）中的反應(yīng)溫度為-30℃～-10℃；甲磺酰氯中的?；鶠榇笪蛔杌鶊F(tuán)，與羥基反應(yīng)生成的酯在后續(xù)的SN2親核取代反應(yīng)中由于位阻作用使親核試劑只能從背面進(jìn)攻從而引起構(gòu)型翻轉(zhuǎn)；2.所選酰氯中均有強(qiáng)吸電子基，與羧基生成的酸酐易于發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)；3.限定在較低溫度是為了避免乳酸生成聚酯或交酯等副反應(yīng)，且生成的中間體不穩(wěn)定，宜在低溫下保存。

本發(fā)明所述的步驟3）中的催化劑為為三氯化鋁、三氯化鐵、三氟化硼或多聚磷酸中的一種，優(yōu)選三氯化鋁。步驟3）中的反應(yīng)溫度為-30℃～30℃，優(yōu)選0-20℃；三氯化鋁價(jià)格便宜，催化活性強(qiáng)；2.吲哚啉環(huán)由于N原子的推電子作用使得環(huán)上發(fā)生親電取代的活性很高，較低溫度下即可反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度過高反而會(huì)引起副反應(yīng)。

本發(fā)明所述的步驟5）中的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀，優(yōu)選亞硝酸鈉。所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一種，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。本發(fā)明所述的步驟5）的反應(yīng)溫度為0℃～30℃，優(yōu)選25℃；亞硝酸鈉較廉價(jià)易得；2溫度過低，反應(yīng)進(jìn)程極慢；過高則會(huì)使產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的苯甲酸酯保護(hù)基提前水解。

本發(fā)明所述的步驟6）中的Vilsmeier試劑由DMF與三氯氧磷反應(yīng)制得。

本發(fā)明所述的步驟7）中的脫水劑為醋酐；用醋酐作為脫水劑反應(yīng)較為溫和，且醋酐廉價(jià)易得。

本發(fā)明所述的步驟8）中的還原劑為氫氣，催化劑為鈀碳或雷尼鎳中的一種，優(yōu)選鈀碳；選用鈀碳催化氫化還原硝基，反應(yīng)溫和，副反應(yīng)少，且后處理方便。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

1. 本路線總收率為22%，遠(yuǎn)高于其他專利（10%以下）；

2. 本路線合成的目標(biāo)化合物的光學(xué)純度為99.64%，明顯高于其他專利；

3. 本路線的化學(xué)成本為2600元/kg，遠(yuǎn)低于其他專利；

4. 整個(gè)反應(yīng)流程中使用的均為常見、廉價(jià)的輔料，避免了昂貴試劑（專如利JP2001199956中的拆分劑）、高危險(xiǎn)試劑（如專利JP2002265444中的正丁基鋰）的使用；

5. 本發(fā)明以廉價(jià)的 L-乳酸提供手性碳原子并在合成前期就將其引入結(jié)構(gòu)中再經(jīng)過構(gòu)型翻轉(zhuǎn)直接得到所需單一構(gòu)型的化合物，整個(gè)反應(yīng)過程中間體無需經(jīng)過柱層析純化，也無需經(jīng)過不對稱還原和拆分等步驟。較之其他路線在合成后期以拆分的形式來獲得手性中心的方法，極大提高了工藝路線效率，縮短了反應(yīng)流程，避免了拆分過程中的損耗，大大降低了成本，且操作簡單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明方法合成的（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的HNMR圖譜。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖說明和具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。

實(shí)施例1：化合物Ⅰ即1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉的制備。

向反應(yīng)瓶中加入40.2g苯甲酸、135mlDMF、45.9ml三乙胺和32.5ml1-氯-3-溴丙烷，25℃攪拌12小時(shí)，升溫至50℃攪拌3小時(shí)，加入34.9ml吲哚啉，45.9ml三乙胺，100℃反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至室溫，加入270ml水，用乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯層，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，加入3mol/L稀鹽酸萃取至水層，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH=8-9，加入二氯甲烷提取2次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓回收干溶劑得69.7g 1-（3-苯氧基丙基）吲哚啉；收率：78%，純度：98.66%。

實(shí)施例2：化合物Ⅱ的制備。

向反應(yīng)瓶中加入600ml無水二氯甲烷、19.6gL-乳酸和50.8g三乙胺，降溫至-20℃，滴加55.8g甲磺酰氯，控制溫度不超過-10℃，加完后-10℃保溫反應(yīng)1小時(shí)。無需處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；中間體不易分離，收率不便計(jì)算。

實(shí)施例3：化合物Ⅲ即（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基]-2-甲磺酰氧基丙基-1-酮的制備。

向?qū)嵤├?制得化合物Ⅱ的反應(yīng)液中分批加入55.6g實(shí)施例1制備的 1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉，控制溫度不超過0℃，加完后0℃下攪拌15分鐘，降溫至-10℃，分批加入30.2g無水三氯化鋁，控制溫度不超過0℃，加完后0℃下攪拌30分鐘，升溫至25℃反應(yīng)，原料反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物加入2000ml冰水混合物中，加入碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)ph=7-8，過濾，濾液分液，水層用400ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，干燥，減壓回收干溶劑，得64.8g紅棕色油狀物，即為（S）-[1-(3-苯氧酰氧基丙基)吲哚啉-5-基]-2-甲磺酰氧基丙基-1-酮；收率：76%，純度：97.81%。

實(shí)施例4：化合物Ⅳ即（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉的制備。

向反應(yīng)瓶中加入56g實(shí)施例3制備的化合物Ⅲ和148ml三氟乙酸，降溫至10℃以下，滴加41.4ml三乙基硅烷。滴加完升至25℃反應(yīng)4小時(shí)，劇烈攪拌下倒入400ml冰水中，加入200ml二氯甲烷，用碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH=7-8，分液，水相用200ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷層，干燥，減壓回收干溶劑，得52g紅棕色油狀物，即為（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉；收率：95%，純度：98.80%。

實(shí)施例5：化合物Ⅴ即（R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)]吲哚啉的制備。

向反應(yīng)瓶中加入50g實(shí)施例4制備的化合物Ⅳ、320mlDMF，降溫至0℃，加入82g亞硝酸鈉固體，控制溫度不超過10℃，加完后升溫至25℃反應(yīng)12小時(shí)，加入500ml水和240ml乙酸乙酯，攪拌，分液，水層用200ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓回收干溶劑，得33.4g紅棕色油狀物，即（R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)]吲哚啉；收率：75%，純度：98.54%。

實(shí)施例6：化合物Ⅵ即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-甲?；鵠吲哚啉的制備。

在冰浴冷卻下將17.6g三氯氧磷慢慢滴加至41.8mlDMF中，滴完冰浴下繼續(xù)攪拌30分鐘，將33g由實(shí)施例5制得的化合物Ⅴ溶解于27mlDMF中滴加至反應(yīng)液，滴完升溫至50℃反應(yīng)3小時(shí)，降至25℃，慢慢倒入430ml冰水中，攪拌12小時(shí)，過濾，甲醇、水依次淋洗，干燥后得淺黃色固體28.6g，即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-甲?；鵠吲哚啉；收率：80%，純度：99.11%。

實(shí)施例7：化合物Ⅶ即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制備。

向反應(yīng)瓶中加入28g由實(shí)施例6制得的化合物Ⅵ和40ml四氫呋喃，攪拌溶解后加入5.9g鹽酸羥胺、21.4ml吡啶，升溫至50℃反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至10℃，加入13.4ml乙酸酐，升溫至50℃攪拌30分鐘后升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，加入125ml水，乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯層，依次用1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥后回收干溶劑，加入25ml丙酮溶解后，慢慢加入125ml異丙醇，析出固體，過濾，丙酮-異丙醇混合溶劑淋洗，干燥,后得到21g淡黃色固體，即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉；收率：76%，純度：99.45%。

實(shí)施例8：化合物Ⅷ即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制備。

在高壓加氫釜中加入100ml甲醇、100ml四氫呋喃和20g由實(shí)施例7制得的化合物Ⅶ，攪拌溶解，加入2g10%Pd/C，0.5MPa下50℃反應(yīng)10小時(shí)，濾去催化劑，濾液回收干溶劑得16g淺棕色油狀物即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉；收率：87%，純度：99.65%，光學(xué)純度：99.51%ee。

總收率：22%（以吲哚啉計(jì)）；化學(xué)成本：2600元/kg。

實(shí)施例9：將本發(fā)明的生產(chǎn)方法與現(xiàn)有技術(shù)中存在的生產(chǎn)方法進(jìn)行對比，得到的對比結(jié)果如下表所示：

需要說明的是，上述僅僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非用來限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，在上述實(shí)施例的基礎(chǔ)上所做出的任意組合或等同變換均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。