相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2016年4月28日提交的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)no.2016-0052121的優(yōu)先權(quán)和利益，其公開(kāi)以其整體在此引入作為參考。

背景技術(shù)：

1.技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備二氟代醇化合物的方法，且更具體地，涉及制備用于原料(如功能性藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、可聚合的化合物等)的二氟代醇化合物的方法。更具體地，本發(fā)明涉及制備二氟代醇化合物的方法，其包括將醛和n-氟苯磺酰亞胺(nfsi)在l-脯氨酸的存在下反應(yīng)，且使用硼氫化鈉還原反應(yīng)產(chǎn)物。

2.相關(guān)領(lǐng)域的討論

包含氟原子的代表性藥物包括用作抗癌藥物的氟尿嘧啶、用作抗抑郁劑的氟西汀、已知作為抗炭疽藥物的環(huán)丙沙星等。以這種方式，氟代化合物的重要性已在藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)品和材料科學(xué)的領(lǐng)域增加。這是因?yàn)楫?dāng)氫被氟原子代替時(shí)，氟代化合物具有改善的性質(zhì)如溶解性、代謝穩(wěn)定性、親脂性等。因此，已主動(dòng)進(jìn)行了對(duì)于氟代有機(jī)化合物的合成的研究。

氟代醇包含氟原子，因此具有以下特征，即其具有高極性和酸度且不易被氧化。因此，氟代醇已被用作用于合成功能性藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、含氟可聚合的化合物等的原料。表面活性劑可通過(guò)磷酸鹽反應(yīng)制備或通過(guò)在加入環(huán)氧乙烷后的乙氧基化反應(yīng)制備，或多種防水或防油的試劑可通過(guò)酯化反應(yīng)制備。在該情況下，可通過(guò)氨基甲酸酯與異氰酸酯反應(yīng)而將氟官能團(tuán)引入氨基甲酸酯。該氟代醇已受到關(guān)注因?yàn)槠渚哂锌蓪?shí)現(xiàn)的特征如疏水性、耐油性、高的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性、低表面能、在烴中的低溶解性、潤(rùn)滑性、可釋放性等。

含氟涂料已被認(rèn)為是超級(jí)耐候的涂料，且已主要用于由于其作為非污染涂料高昂的價(jià)格而難以保持和修復(fù)的設(shè)施或豪華公寓建筑，該非污染涂料具有非常優(yōu)異的物理性質(zhì)并幫助保持建筑的初始表面狀態(tài)。而且，由于其性質(zhì)(如水和油的排斥性等)，該含氟涂料已被用于食品加工機(jī)和烤盤(pán)，或工業(yè)上的脫模劑(releaseagents)。

氟代醇如cf3ch2oh(tfe)、(cf3)2choh(hfip)、hcf2cf2ch2oh(tfp)、c6f13c2h4oh等已在實(shí)踐中使用。在該情況下，tfe作為吸入麻醉劑(如異氟烷和地氟烷)的材料來(lái)源是重要的。而且，tfe具有高的熱穩(wěn)定性和動(dòng)力學(xué)特征，已用于rankine循環(huán)系統(tǒng)的加工介質(zhì)(例如，用于廢熱回收發(fā)電系統(tǒng)的介質(zhì))，被用作聚合物(如聚酰胺、pmma、乙?；w維素等)的溶劑，且當(dāng)轉(zhuǎn)化為單體(如甲基丙烯酸酯)時(shí)被用作光纖的基本材料。

hfip已被用作pet、聚酰胺、聚乙烯醇等的溶劑，特別是用作gpc分析的溶液中的洗脫液，且當(dāng)hfip被引入抗蝕劑時(shí)其作為抗蝕劑是重要的。當(dāng)?shù)孜锉辉摽刮g劑涂覆時(shí)，除了親水性，該抗蝕劑還顯示高透明性和對(duì)底物的附著性，且當(dāng)暴露于波長(zhǎng)為300nm或更短的氟化氬(arf)或氟化氪(krf)光源時(shí)通常具有高敏感性，因此已用于制備輻射敏感的抗蝕劑聚合物。

tfp已用作溶劑，其中由于其對(duì)底物沒(méi)有影響的性質(zhì)，將顏料溶解且施加于聚碳酸酯底物上以形成用于光記錄介質(zhì)的記錄層。

當(dāng)用磷酸來(lái)酯化時(shí)，c6f13c2h4oh已被用作紙或脫模劑的防油劑。而且，該與異氰酸酯反應(yīng)的氨基甲酸酯化合物在血液或組織中具有醫(yī)學(xué)良好的穩(wěn)定性，因此已成為防污涂層和高壓乳化設(shè)備的材料的替代品。

具有二氟代結(jié)構(gòu)的藥物已被開(kāi)發(fā)。在現(xiàn)有技術(shù)中，這些化合物已用于去除農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)(如臭蟲(chóng)或螨蟲(chóng))，或被用作螨蟲(chóng)的驅(qū)蟲(chóng)藥或飛蛾(如煙草夜蛾，甲殼蟲(chóng)如墨西哥豆瓢蟲(chóng)等)的殺蟲(chóng)劑。

而且，根據(jù)其它現(xiàn)有技術(shù)，存在對(duì)抗先天性肺疾病如哮喘或支氣管炎的β2腎上腺素能受體拮抗劑。這些藥物也具有二氟代結(jié)構(gòu)。除了肺疾病，這些藥物已被用作治療劑以治療早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)疾病，心臟病等。

根據(jù)第一相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)方法，2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇(其為向其中加入兩個(gè)氟原子的醇)通過(guò)三步合成。1-溴-4-氟苯和草酸二乙酯在-78℃在鎂的存在下進(jìn)行g(shù)rignard反應(yīng)以得到乙基(4-氟苯甲?；?甲酸酯，其產(chǎn)率為44％，且2-(4-氟苯基)-2,2-二氟乙醚乙酸酯使用二乙基氨基三氟化硫(dast)在60℃獲得，其產(chǎn)率為52％。使用硼氫化鈉作為還原劑合成作為最終化合物的2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇，其產(chǎn)率為75％。

根據(jù)第二相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)方法，2,2-二氟-2-苯基乙醇(其為向其中引入兩個(gè)氟原子的醇)通過(guò)5步合成。n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)和三乙胺三氫氟酸鹽(tea·3hf)在室溫反應(yīng)15小時(shí)以從苯乙烯合成(2-溴-1-氟乙基)苯，且1-(氟乙烯基)苯在溶劑四氫呋喃的存在下使用叔丁醇鉀合成。然后，使用nbs和tea·3hf獲得(2-溴-1,1-二氟乙基)苯，且乙酸鉀和18-冠醚-6在150℃在二甲基甲酰胺溶劑的存在下反應(yīng)15小時(shí)以合成乙酸2,2-二氟-2-苯基乙基酯。作為最終化合物，使用氫氧化鈉合成2,2-二氟-2-苯基乙醇。

根據(jù)第三相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)方法，(2,2-二氟-3-(4-丙基苯基)丙-1-醇)(其為向其中引入兩個(gè)氟原子的醇)通過(guò)4步合成。2,2-二氟-3-羥基-3-(4-丙基苯基)丙酸酯使用溴二氟乙酸乙酯和4-丙基苯甲醛合成，且2,2-二氟-3-(((甲基硫基)硫代甲酰基)氧基)-3-(4-丙基苯基)丙酸酯使用1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)和二硫化碳(cs2)獲得。在甲苯溶劑的存在下添加三丁基氫化錫和偶氮二異丁腈(aibn)并回流以合成2,2-二氟-3-(4-丙基苯基)丙酸酯，且使用氫化鋁鋰作為還原劑合成最終化合物2,2-二氟-3-(4-丙基苯基)丙-1-醇。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

第一相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)方法具有缺點(diǎn)，因?yàn)楹铣赏ㄟ^(guò)三個(gè)步驟以相對(duì)低的產(chǎn)率進(jìn)行，使用鎂金屬和昂貴的二乙基氨基三氟化硫試劑，且該反應(yīng)在極低溫(-78℃)或高溫(60℃)進(jìn)行。

第二相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)方法具有缺點(diǎn)，因?yàn)楹铣赏ㄟ^(guò)5步進(jìn)行，使用昂貴的18-冠-6，且反應(yīng)在高溫(150℃)進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間。

第三相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)方法具有缺點(diǎn)，因?yàn)楹铣赏ㄟ^(guò)4步進(jìn)行，使用鋅和錫金屬和具有強(qiáng)毒性的二硫化碳試劑，且由于使用具有劇烈反應(yīng)性的氫化鋁鋰，該反應(yīng)是危險(xiǎn)的。而且，其具有的缺點(diǎn)為其不經(jīng)濟(jì)，因?yàn)槭褂没亓鬟^(guò)程和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。

上述相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)方法存在問(wèn)題，因?yàn)樗龇椒ㄓ捎谑褂冒嘿F的試劑和復(fù)雜的合成方法是不經(jīng)濟(jì)且不安全的，且該反應(yīng)在高溫或極低溫度進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于該方法包括將醛和n-氟苯磺酰亞胺反應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于該方法包括將醛和n-氟苯磺酰亞胺在l-脯氨酸的存在下反應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述醛通過(guò)下式1表示:

式1

其中r1表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于式1中的r1為未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述醛通過(guò)下式2表示:

式2

其中r2表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且r3表示選自以下的任一種：氫原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于式2中的r2為未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基，且r3為氫原子、-ch3或-c2h5。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述醛通過(guò)下式3表示:

式3

其中r4表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且n在1至20的范圍。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述二氟代醇通過(guò)下式4表示:

式4

其中r1表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于式4中的r1為未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述二氟代醇通過(guò)下式5表示:

式5

其中r2表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且r3表示選自以下的任一種：氫原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于式5中的r2為未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基，且r3為氫原子、-ch3或-c2h5。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述二氟代醇通過(guò)下式6表示:

式6

其中r4表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且n在1至20的范圍。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于該方法還包括在醛和n-氟苯磺酰亞胺(nfsi)反應(yīng)后添加硼氫化鈉。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于添加硼氫化鈉包括在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1至6小時(shí)。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度在0℃至100℃的范圍內(nèi)。

根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供制備二氟代醇的方法，其特征在于所述反應(yīng)時(shí)間在2小時(shí)至24小時(shí)的范圍內(nèi)。

示例性實(shí)施方案的詳述

本發(fā)明的示例性實(shí)施方案將在下文詳細(xì)描述。盡管本發(fā)明已結(jié)合其示例性實(shí)施方案示出且描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可進(jìn)行多種修飾而不偏離本發(fā)明的范圍。

除非另有具體描述，本說(shuō)明書(shū)使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。通常，本說(shuō)明書(shū)使用的命名和下文所述的實(shí)驗(yàn)方法是廣泛已知的且通常使用在相關(guān)技術(shù)中。

根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方案制備二氟代醇的方法可包括將醛與含氟化合物反應(yīng)。

基于nf的試劑(如n-氟苯磺酰亞胺、selectfluor、1-氟-4-羥基-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(1-fluoro-4-hydroxy-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluoroborate)nfth)、n-氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸鹽(n-fluoropyridiniumpyridineheptafluorodiborate,nfpy)等)可用作含氟化合物。使用n-氟苯磺酰亞胺是是最優(yōu)選的因?yàn)閚-氟苯磺酰亞胺是廉價(jià)的且具有高產(chǎn)率，且產(chǎn)生少量副產(chǎn)物。

該反應(yīng)可使用反應(yīng)化合物進(jìn)行。而且，本文可使用的反應(yīng)化合物的實(shí)例可包括l-脯氨酸、d-脯氨酸、(s)-α烯丙基-脯氨酸鹽酸鹽、(r)-吡咯烷-2-羧酸甲酯、h-d-脯氨酸-o-乙基鹽酸鹽、d-脯氨酸甲酯鹽酸鹽等。最優(yōu)選使用l-脯氨酸，因?yàn)閘-脯氨酸具有高產(chǎn)率且廉價(jià)。

當(dāng)用在反應(yīng)中的醛、含氟化合物和反應(yīng)化合物以1:(2至4):(0.1至4)的比例存在時(shí)，該產(chǎn)率可為最高，且副產(chǎn)物可以緩慢增加的產(chǎn)率產(chǎn)生。特別是，醛、n-氟苯磺酰亞胺和l-脯氨酸的比例最優(yōu)選范圍為1:(2至4):(0.1至4)。不期望各組分以低于該摩爾比的量存在，因?yàn)楫a(chǎn)率會(huì)降低。另一方面，關(guān)于經(jīng)濟(jì)方面，不優(yōu)選各組分以大于該摩爾比的量存在，因?yàn)闀?huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物。

在制備二氟代醇的方法中，氟化反應(yīng)中使用的第一溶劑，和還原反應(yīng)中使用的第二溶劑可彼此不同。

第一溶劑優(yōu)選用于氟化反應(yīng)中。極性非質(zhì)子溶劑如二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、四氫呋喃(thf)、乙腈(acn)等可用作第一溶劑。就高產(chǎn)率和低副產(chǎn)物來(lái)說(shuō)最優(yōu)選使用二甲基乙酰胺(dmac)。

第二溶劑優(yōu)選用于還原反應(yīng)中?；诖嫉娜軇┤缂状?、乙醇、丁醇、異丙醇等可用作第二溶劑。就高產(chǎn)率來(lái)說(shuō)最優(yōu)選使用甲醇。

以下化學(xué)式1表示的化合物可用作醛，但特別優(yōu)選下式1表示的化合物:

[化學(xué)式1]

其中r表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基；和

式1

其中r1可表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基。

優(yōu)選地，r1可為未取代的苯基。任選地，r1可為被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基。

更優(yōu)選地，r1可通過(guò)下式之一表示。

(其中*表示用于將式1-1的殘基連接至r1基團(tuán)的基團(tuán)。)

式1-1

下式2表示的化合物可優(yōu)選用作醛:

式2

其中r2可表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且r3可表示選自以下的任一種：氫原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。

優(yōu)選地、未取代的苯基可被用作r2。任選地，被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基可被用作r2。更優(yōu)選地，下式之一表示的化合物可被用作r2。

(其中*表示用于將式2-1的殘基連接至r2基團(tuán)的基團(tuán)。)

式2-1

優(yōu)選地，氫原子、-ch3或-c2h5可被用作r3。

根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方案，下式3表示的化合物可被用作所述醛:

式3

其中r4表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且n的范圍為1至20。

根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方案，制備二氟代醇的方法所制備的化合物可通過(guò)式4表示:

式4

其中r1表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基。

根據(jù)本發(fā)明另一示例性實(shí)施方案，式4中的r1可為未取代的苯基。任選地，r1可為被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基。

更優(yōu)選地，r1可通過(guò)下式之一表示。

(其中*表示用于將式4-1的殘基連接至r1基團(tuán)的基團(tuán)。)

式4-1

根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方案，通過(guò)制備二氟代醇的方法所制備的化合物可通過(guò)下式5表示:

式5

其中r2可表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且r3可表示選自以下的任一種：氫原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。

優(yōu)選地，r2可為未取代的苯基。任選地，r2可為被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基。r3可為氫原子、-ch3或-c2h5。

更優(yōu)選地，下式之一表示的基團(tuán)可被用作r2。

(其中*表示用于將式5-1的殘基連接至r2基團(tuán)的基團(tuán)。)

式5-1

該二氟代醇可為下式6表示的化合物:

式6

其中r4表示選自以下的任一種：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的環(huán)己基和取代的環(huán)己基，且n的范圍為1至20。

該方法可進(jìn)一步包括在醛和含氟化合物的反應(yīng)后添加硼氫化鈉。

而且，添加硼氫化鈉可包括在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)至6小時(shí)。

醛和n-氟苯磺酰亞胺反應(yīng)的溫度可在0℃至100℃的范圍內(nèi)。當(dāng)反應(yīng)溫度低于0℃時(shí)，需要很長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行反應(yīng)，且產(chǎn)率會(huì)較低。另一方面，當(dāng)反應(yīng)溫度高于100℃時(shí)，反應(yīng)副產(chǎn)物會(huì)快速增加。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度可為室溫。

而且，該反應(yīng)時(shí)間可在1小時(shí)至24小時(shí)的范圍內(nèi)。

當(dāng)反應(yīng)時(shí)間短于1小時(shí)，產(chǎn)率會(huì)很低。另一方面，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)于24小時(shí)，反應(yīng)副產(chǎn)物會(huì)增加。優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間范圍可為1小時(shí)至6小時(shí)。

實(shí)施例1:制備β,β-二氟苯丙醇

將50g3-苯基丙醛、13gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將235gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇。在溫度降低至0℃后，添加62g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⑺没旌衔飻嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到β,β-二氟苯丙醇，其產(chǎn)率為86％。

實(shí)施例2:制備2,2-二氟-2-苯基乙醇

將50g苯基乙醛、14gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將262gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加83g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾?，將所得混合物攪?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-苯基乙醇，其產(chǎn)率為72％。

實(shí)施例3:制備2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醇

將50g2-(4-甲氧基苯基)乙醛、11gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將209gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加56g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⑺没旌衔飻嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，其產(chǎn)率為90％。

實(shí)施例4:制備2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙醇

將50g2-(4-甲基苯基)乙醛、13gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將235gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加96g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾?，將所得混合物攪?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙醇，其產(chǎn)率為83％。

實(shí)施例5:制備2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇

將50g2-(4-氟苯基)乙醛、12gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將228gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加76g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾?，所得混合物攪?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇，其產(chǎn)率為68％。

實(shí)施例6:制備2,2-二氟-2-(4-氯苯基)乙醇

將50g2-(4-氯苯基)乙醛、11gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將204gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加75g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⑺没旌衔飻嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-氯苯基)乙醇，其產(chǎn)率為69％。

實(shí)施例7:制備2,2-二氟-2-(4-溴苯基)乙醇

將50g2-(4-溴苯基)乙醛、8gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將158gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加39g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾?，將所得混合物攪?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-溴苯基)乙醇，其產(chǎn)率為67％。

實(shí)施例8:制備2,2-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)乙醇

將50g2-(4-三氟甲基苯基)乙醛、9gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將167gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加54g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾?，將所得混合物攪?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)乙醇，其產(chǎn)率為60％。

實(shí)施例9:制備2,2-二氟-2-(4-氰基苯基)乙醇

將50g2-(4-氰基苯基)乙醛、12gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將217gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加67g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⑺没旌衔飻嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-氰基苯基)乙醇，其產(chǎn)率為58％。

實(shí)施例10:制備2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙醇

將50g2-(4-硝基苯基)乙醛、10gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將191gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加62g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⑺没旌衔飻嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙醇，其產(chǎn)率為57％。

實(shí)施例11:制備β-二氟-γ-甲基苯丙醇

將50g的3-苯基丁基醛、11gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至裝配攪拌裝置的1,000-ml反應(yīng)器中，且在室溫?cái)嚢?0分鐘。將213gn-氟苯磺酰亞胺添加至其中，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化學(xué)化合物中加入水和有機(jī)溶劑。由此產(chǎn)生水層和包含化學(xué)化合物的有機(jī)溶劑層。在減壓下從這些層中分離有機(jī)溶劑層。接著從該有機(jī)溶劑層中除去有機(jī)溶劑，然后將該有機(jī)溶劑層的殘留物溶于250ml甲醇中。在溫度降低至0℃后，添加36g硼氫化鈉。溫度溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⑺没旌衔飻嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，分離層以得到β-二氟-γ-甲基苯丙醇，其產(chǎn)率為80％。

因此，為了改善現(xiàn)有技術(shù)方法的問(wèn)題(其由于使用昂貴試劑和復(fù)雜的合成方法因此是不經(jīng)濟(jì)的)，本發(fā)明者通過(guò)使n-氟苯磺酰亞胺和醛在l-脯氨酸的存在下反應(yīng)簡(jiǎn)單地合成了二氟代醇。

因?yàn)樵摱蓟衔锟勺鳛樗幬镏虚g體引入，且可通過(guò)一步方法制備，因此，常規(guī)多步復(fù)雜的合成方法可被簡(jiǎn)化，從而減少制備成本而不使用另外的試劑或需要制備過(guò)程。由于這些特征，本發(fā)明方法適合大量生產(chǎn)二氟代醇。

對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，可對(duì)上述本發(fā)明的示例性實(shí)施方案進(jìn)行多種改變而不偏離本發(fā)明的范圍。因此，預(yù)期本發(fā)明涵蓋所有這些改變，條件是它們落在所附權(quán)利要求和其等價(jià)方案的范圍內(nèi)。