本發(fā)明屬于化工產(chǎn)品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醫(yī)藥、保健品、化妝品添加劑的合成方法，更具體地，涉及一種從蒜頭果油中合成大環(huán)麝香酮和大環(huán)麝香內(nèi)酯的方法。

背景技術(shù)：
：

麝香是一種珍貴的動物性香料，早在東漢時期麝香就被稱為香料之王。其擴散性和誘發(fā)力極強，具有特殊的柔和而優(yōu)雅的香氣，良好的提香作用和極佳的定香能力，它是調(diào)配高檔香精中不可或缺的定香劑，廣泛應(yīng)用于香精香料工業(yè)、煙草工業(yè)、食品工業(yè)、日用化學品工業(yè)等行業(yè)。在香精香料的調(diào)配中，只要加入萬分之一的麝香，不僅能使香精和加香產(chǎn)品具有優(yōu)雅的麝香香氣，而且還能起到定香、烘托、圓潤與平衡整個香氣的作用。

麝香不僅在香料工業(yè)上有重要的用途，而且在醫(yī)藥上也很重要。在我國藥典中，它具有興奮神經(jīng)中樞、呼吸中樞和心臟，促進血液循環(huán)，促進多種腺體分泌的作用，是治療神志昏迷的重要藥物?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，麝香對中樞神經(jīng)、呼吸循環(huán)等系統(tǒng)具有開竅解痙，強心等作用，并具有較強抗炎作用。麝香在治療肝病、癌癥和抗腫瘤等方面也有明顯的作用。由于麝香的療效迅速，是目前臨床上惟一可用作急救藥的中藥。

天然麝香來源于鹿科動物林麝、馬麝的成熟雄體香囊中的干燥分泌物。最早的麝香酮是從麝的香囊中萃取分離得到，捕殺上萬只麝才只能得到一公斤的純麝香酮。隨著物質(zhì)水平發(fā)展，社會對麝香酮的需求逐年增加，對麝的亂捕亂獵，使麝大幅度減少，以致麝香酮的價格更加快速地上升，目前，其價格已遠超過黃金。這就促使人們產(chǎn)生了對其進行長期研究和開發(fā)的動力，通過人工合成方法制備的合成麝香活性物質(zhì)接近天然麝香，具有相同或相似理化特性，主要藥理基本相同，臨床療效確切，安全可靠，可與天然麝香等同使用。因此，合成麝香是解決麝香供求矛盾的辦法之一。合成麝香分為硝基麝香、多環(huán)麝香、大環(huán)麝香三大類。

硝基麝香是人類研制和使用最早的合成麝香化合物，至今已有一個世紀的歷史。硝基麝香具有強烈的麝香香氣，香氣強度大，但香氣不是很細膩、優(yōu)雅。這類化合物均為固體，易于和其他精油和香料調(diào)配，還具有特別好的定香能力，加之它們的價格比其他類型的合成麝香便宜，原料充沛易得，生產(chǎn)穩(wěn)定，因此使用極為廣泛。但硝基麝香被懷疑有致癌性，許多國家已禁止將其用于化妝品及與皮膚接觸的產(chǎn)品中。

多環(huán)麝香是20世紀50年代初問世的一類合成麝香。與硝基麝香相比，多環(huán)麝香的香氣比較優(yōu)雅，化學性質(zhì)穩(wěn)定，廣泛應(yīng)用于各類日用化工產(chǎn)品的香精配方中。但是，由于多環(huán)麝香合成困難，價格比硝基麝香高，因而多使用在較高檔的產(chǎn)品中。硝基麝香因其安全環(huán)保問題而被禁用和限用，使多環(huán)麝香得到了很大的發(fā)展，到80年代后期幾乎占據(jù)了壟斷地位。

由于硝基麝香、多環(huán)麝香的毒副作用、生物降解和進入人類食物鏈而在人體內(nèi)積累等安全環(huán)保問題，這兩類麝香將逐漸被淘汰。大環(huán)麝香是天然麝香的主要成分，加之性能穩(wěn)定、無毒，因此，對大環(huán)麝香的合成很快成為人們重點研究的對象，具有很大的市場潛力。

大環(huán)麝香的香氣極為優(yōu)雅，比那些結(jié)構(gòu)不同于天然麝香結(jié)構(gòu)的合成麝香具有更高級的香氣質(zhì)量。此外，它也是一個很好的定香劑，能使香精保持持久的芬芳氣息。大環(huán)麝香無任何毒副作用，至今為止也沒有發(fā)現(xiàn)像硝基麝香和多環(huán)麝香所存在的安全環(huán)保問題，正是由于大環(huán)麝香化合物自身的優(yōu)勢，其發(fā)展前景非常樂觀。但是，由于大環(huán)麝香的生產(chǎn)工藝復雜，收率較低，成本較高，近期還沒有形成市場優(yōu)勢，目前它主要應(yīng)用于香水和高檔化妝品等高級日化香精中。

蒜頭果又名猴頭果、山桐果等,為鐵青樹科馬蘭木屬唯一的孑遺植物，是中國滇東南與桂西喀斯特地山地特有的珍稀物種，為國家二級保護植物，其分布于云南東南部的廣南、富寧和廣西西部等500-1640m的石灰?guī)r山區(qū)，是喀斯特地區(qū)重要綠化造林樹種，又是傳統(tǒng)的食用油植物，具有巨大的生態(tài)服務(wù)功能和高經(jīng)濟價值。

蒜頭果油含有40％～60％的二十四碳-15-烯酸，是一種長鏈單不飽和脂肪酸，因其最早是從鯊魚腦，牛腦中分離出來而得名，二十四碳-15-烯酸是大腦發(fā)育、維持的必需營養(yǎng)物，對提高腦神經(jīng)的活躍、防止腦神經(jīng)衰弱有很重要的作用；對心血管及人體自身免疫缺乏性疾病也有相當好的療效；它可直接作為醫(yī)藥和保健品應(yīng)用。二十四碳-15-烯酸的不飽和鍵剛好在第15～16碳上，是合成高價值麝香類香料環(huán)十五內(nèi)酯、環(huán)十五酮的理想原料。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中未見有從蒜頭果油中合成香料環(huán)十五內(nèi)酯的方法的報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的大環(huán)麝香的生產(chǎn)工藝復雜，收率較低，成本較高，近期還沒有形成市場優(yōu)勢的缺限，提供一種用于醫(yī)藥、保健品、化妝品等領(lǐng)域的香料環(huán)十五內(nèi)酯的合成方法，該方法基于蒜頭果油含有40％～60％的二十四碳-15-烯酸，而二十四碳-15-烯酸的不飽和鍵剛好在第15～16碳上，是合成高價值麝香類香料環(huán)十五內(nèi)酯的理想原料的機理，提供了從蒜頭果油中提取環(huán)十五內(nèi)酯的理想的方法。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

一種大環(huán)麝香內(nèi)酯即環(huán)十五內(nèi)酯的合成方法，以蒜頭果油為原料，經(jīng)皂化、酸化得混合脂肪酸，混合脂肪酸重結(jié)晶得二十四碳‐15‐烯酸，二十四碳‐15‐烯酸經(jīng)臭氧化、還原得15‐羥基十五烷酸，15‐羥基十五烷酸甲酯化得15‐羥基十五烷酸甲酯，15‐羥基十五烷酸甲酯經(jīng)關(guān)環(huán)得環(huán)十五內(nèi)酯。

如所述的合成方法，其中所述的蒜頭果油皂化、酸化是將NaOH加入工業(yè)酒精中攪拌溶解,溶解完全后加入裝有蒜頭果油的容器中，于電熱套中攪拌皂化4h，反應(yīng)后，用稀硫酸進行酸化至pH＝2，移入分液漏斗中，用熱水洗滌數(shù)次。

如所述的合成方法，其中所述的混合脂肪酸重結(jié)晶是以無水乙醇或丙酮為單一溶劑，進行重結(jié)晶，甲酯化后氣相檢測純度；或以吡啶與無水乙醇或與丙酮或與石油醚，分別對混合脂肪酸進行交替結(jié)晶，甲酯化后氣相檢測純度。

如所述的合成方法，其中所述的二十四碳‐15‐烯酸經(jīng)臭氧化、還原得15‐羥基十五烷酸是將二十四碳-15-烯酸溶于溶劑無水乙醇或石油醚或無水乙醇+石油醚中，在冰浴下進行臭氧化反應(yīng)30-60min，然后緩慢滴加KBH₄溶液還原，反應(yīng)結(jié)束后，用稀HCl酸化，過濾、洗滌至中性、真空干燥得15-羥基十五烷酸。

如所述的合成方法，其中所述的15‐羥基十五烷酸甲酯化得15‐羥基十五烷酸甲酯是將15-羥基十五烷酸、甲醇、濃硫酸于圓底燒瓶，在90℃水浴下回流3h，回流結(jié)束，用乙醚萃取，洗滌至中性，減壓蒸餾，真空干燥得15-羥基十五烷酸甲酯；所述的15‐羥基十五烷酸甲酯經(jīng)關(guān)環(huán)得環(huán)十五內(nèi)酯是取15-羥基十五烷甲酯，溶于環(huán)己烷中,加入催化劑濃硫酸，回流反應(yīng)10-12小時，結(jié)束后，經(jīng)過濾，濾液經(jīng)乙醚萃取，蒸餾水洗滌，減壓蒸餾，真空干燥得環(huán)十五內(nèi)酯。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)益性在于：

本發(fā)明提供了一種從蒜頭果油中合成高級香料高價值麝香類香料環(huán)十五內(nèi)酯(大環(huán)麝香內(nèi)酯)的得率高、效益好、成本低的方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中大環(huán)麝香生產(chǎn)工藝復雜，收率較低，成本較高，近期還沒有形成市場優(yōu)勢的缺限。本發(fā)明基于大環(huán)麝香是一個很好的定香劑，無任何毒副作用，不存在安全環(huán)保問題，而蒜頭果油含有40％～60％的二十四碳-15-烯酸，一種大腦發(fā)育、維持的必需營養(yǎng)物，對提高腦神經(jīng)的活躍、防止腦神經(jīng)衰弱有很重要的作用；對心血管及人體自身免疫缺乏性疾病也有相當好的療效；它可直接作為醫(yī)藥和保健品應(yīng)用。二十四碳-15-烯酸的不飽和鍵剛好在第15～16碳上，是合成高價值麝香類香料環(huán)十五內(nèi)酯的理想原料。

本發(fā)明采用蒜頭果油直接臭氧化法只用三步反應(yīng)就得到了15-羥基十五烷酸甲酯，得率21.05％。而文獻報道的采用二十四碳-15-烯酸臭氧化法需要經(jīng)過六步反應(yīng)才能得到15-羥基十五烷酸甲酯，得率為19.96％，表明本發(fā)明采用的方法不但節(jié)省原料、時間和成本，獲得的環(huán)十五內(nèi)脂的純度也比普通方法高，因此可作為工業(yè)合成人工麝香類的最佳選擇。

附圖說明：

圖1為本發(fā)明環(huán)十五內(nèi)酯(大環(huán)麝香內(nèi)酯)的合成路線圖。

具體實施方式：

下面結(jié)合附圖，用本發(fā)明的實施例來進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此來限定本發(fā)明。

實施例1：

1.二十四碳-15-烯酸的制備、純化。

1.1蒜頭果油的提取：

蒜頭果仁經(jīng)研缽研細，用濾紙包裹，放入索氏提取器中，用石油醚作溶劑回流提取6h，提取的蒜頭果油蒸干溶劑后貯存?zhèn)溆谩?/p>

1.2二十四碳-15-烯酸的制備、純化。

1.2.1蒜頭果油皂化、酸化：

將NaOH加入工業(yè)酒精中攪拌溶解,溶解完全后加入裝有蒜頭果油的容器中，于電熱套中攪拌皂化4h；反應(yīng)后，用稀硫酸進行酸化至pH＝2，移入分液漏斗中，用熱水洗滌數(shù)次，得混合脂肪酸備用。

1.2.2二十四碳-15-烯酸重結(jié)晶：

以無水乙醇、丙酮、吡啶為單一溶劑，進行重結(jié)晶，甲酯化后氣相檢測純度。

1.2.3二十四碳-15-烯酸交替結(jié)晶：以無水乙醇、丙酮、吡啶、石油醚為溶劑，進行交替結(jié)晶，甲酯化后氣相檢測純度。

1.3結(jié)果

1.3.1混合脂肪酸得率：蒜頭果油經(jīng)皂化、酸化后所得混合脂肪酸數(shù)據(jù)見表1。由表1的數(shù)據(jù)可得，混合脂肪酸平均得率為75.235％。

表1混合脂肪酸得率

1.3.2一次結(jié)晶對二十四碳-15-烯酸純度的影響。

實驗用無水乙醇、丙酮、吡啶對混合脂肪酸進行一次結(jié)晶，實驗重復三次，取平均值，結(jié)果見表2。由表2的數(shù)據(jù)可知，一次結(jié)晶所選用的溶劑對二十四碳-15-烯酸的純度影響較小，但是以丙酮為溶劑結(jié)晶所得的二十四碳-15-烯酸得率相對兩外兩個要小，所以在僅重結(jié)晶一次的情況下，不宜選擇丙酮作溶劑。

表2一次重結(jié)晶

1.3.3一次交替結(jié)晶對二十四碳-15-烯酸純度的影響。

采用無水乙醇、丙酮、石油醚、吡啶分別對一次結(jié)晶所得的二十四碳-15-烯酸進行結(jié)晶，實驗重復三次，取平均值，得出結(jié)果如表3。由表3的數(shù)據(jù)可知，一次交替結(jié)晶相對于一次結(jié)晶在二十四碳-15-烯酸的純度上有了明顯的提升。吡啶與無水乙醇、丙酮、石油醚交替結(jié)晶所得二十四碳-15-烯酸的得率、純度相對較高，純度均達到了80％以上。

表3一次交替結(jié)晶

1.3.4二次交替結(jié)晶對二十四碳-15-烯酸純度的影響。

實驗采用丙酮-無水乙醇、吡啶-無水乙醇、吡啶-丙酮、吡啶-石油醚分別對混合脂肪酸進行二次交替結(jié)晶，實驗重復三次，取平均值，得出結(jié)果如表4。由表4數(shù)據(jù)可知，二次交替結(jié)晶所選用的溶劑對二十四碳-15-烯酸得率、純度影響并不是很明顯。與一次交替結(jié)晶所得數(shù)據(jù)對比，二次交替結(jié)晶對二十四碳-15-烯酸純度還是有所提升，但提升并不明顯。

表4二次交替結(jié)晶

2.環(huán)十五內(nèi)酯(大環(huán)麝香內(nèi)酯)的制備。

2.1合成路線(如圖1)。

2.2合成方法：二十四碳-15-烯酸臭氧化法。

2.2.1 15-羥基十五烷酸的制備：

將二十四碳-15-烯酸溶于溶劑中，在冰浴下進行臭氧化反應(yīng)，然后緩慢滴加KBH₄溶液還原，反應(yīng)結(jié)束后，用稀HCl酸化，過濾、洗滌至中性、真空干燥得15-羥基十五烷酸。分別試驗不同的溶劑及臭氧化時間對15-羥基十五烷酸得率的影響。

2.2.2 15-羥基十五烷酸甲酯制備：

將15-羥基十五烷酸、甲醇、濃硫酸于圓底燒瓶，在90℃水浴下回流3h，回流結(jié)束，用乙醚萃取，洗滌至中性，減壓蒸餾，真空干燥得15-羥基十五烷酸甲酯。

2.2.3環(huán)十五內(nèi)酯的合成：

取15-羥基十五烷酸酯，溶于環(huán)己烷中,加入催化劑，在一定溫度回流反應(yīng)一定時間。結(jié)束后，經(jīng)過濾，濾液經(jīng)乙醚萃取，蒸餾水洗滌，減壓蒸餾，真空干燥得環(huán)十五內(nèi)酯。分別試驗不同催化劑、不同時間、不同反應(yīng)溫度、不同酯基對合成環(huán)十五內(nèi)酯的影響。

2.3結(jié)果：

采用二十四碳-15-烯酸臭氧化法。

2.3.1 15-羥基十五烷酸的制備：

2.3.1.1臭氧化所選溶劑對合成15-羥基十五烷酸的影響。

實驗采用無水乙醇、石油醚、無水乙醇+石油醚作溶劑進行臭氧化，經(jīng)還原后得15-羥基十五烷酸，實驗重復三次，取平均值，結(jié)果見表5，由表5數(shù)據(jù)可知，選擇不同的溶劑進行臭氧化對合成15-羥基十五烷酸影響不大。綜合考慮，在臭氧化時選擇混合溶劑要更加方便。

表5不同溶劑臭氧化、還原所得15-羥基十五烷酸

2.3.1.2臭氧化時間對合成15-羥基十五烷酸的影響。

實驗采用無水乙醇+石油醚作溶劑進行臭氧化，臭氧化時間分別為15min、30min、60min，經(jīng)還原后得15-羥基十五烷酸，結(jié)果見表6.

表6臭氧化時間所得15-羥基十五烷酸

由表6的數(shù)據(jù)可知，臭氧化時間為30min、60min時15-羥基十五烷酸平均得率均達到了88％以上，但是臭氧化時間提高到60min并沒有對15-羥基十五烷酸的得率有所提高。而臭氧化時間為15min的15-羥基十五烷酸平均得率僅達到81％，說明二十四碳-15-烯酸臭氧化并不完全，導致其得率相對較低。所以，綜合考慮，臭氧化時間為30min最為合適。

2.3.1.3 15-羥基十五烷酸甲酯制備：

15-羥基十五烷酸在90℃水浴下甲酯化得到15-羥基十五烷酸甲酯，結(jié)果見表7。由表7的數(shù)據(jù)可知，甲酯化過程15-羥基十五烷酸甲酯的平均得率為88.34％。

表7 15-羥基十五烷酸甲酯化

二十四碳-15-烯酸臭氧化法經(jīng)過六步得到15-羥基十五烷酸甲酯，得率為19.96％，所得15-羥基十五烷酸甲酯純度較高，達85.11％。

2.4環(huán)十五內(nèi)酯的合成。

2.4.1不同催化劑對環(huán)十五內(nèi)酯合成的影響。

以濃硫酸和固體酸為催化劑催化15-羥基十五烷酸甲酯合成環(huán)十五內(nèi)酯，實驗重復三次，取平均值，結(jié)果見表8。由表8可知，采用固體酸最催化劑，在最終得到的產(chǎn)物中并不含有環(huán)十五內(nèi)酯。所以在后續(xù)的實驗均采用濃硫酸作催化劑。

表8不同催化劑合成環(huán)十五內(nèi)酯數(shù)據(jù)

2.4.2反應(yīng)時間對環(huán)十五內(nèi)酯合成的影響

以濃硫酸為催化劑，分別反應(yīng)6h、9h、10h、11h、12h合成環(huán)十五內(nèi)酯，結(jié)果見表9。由表9可知，環(huán)十五內(nèi)酯的得率、純度均隨著反應(yīng)時間的增長而增長。結(jié)合現(xiàn)有的實驗條件，選定12h為15-羥基十五烷酸甲酯的關(guān)環(huán)反應(yīng)時間。

表9不同反應(yīng)時間所得環(huán)十五內(nèi)酯

2.4.3 15-羥基十五烷酸酯不同酯基對環(huán)十五內(nèi)酯合成的影響

15-羥基十五烷酸甲(乙)酯在完全相同的條件下關(guān)環(huán)得到環(huán)十五內(nèi)酯，實驗重復三次，取平均值，結(jié)果見表10.由表10可知，在反應(yīng)條件完全相同的情況下，15-羥基十五烷酸甲酯合成環(huán)十五內(nèi)酯在得率、純度上均要比15-羥基十五烷酸乙酯好。

表10不同酯基合成環(huán)十五內(nèi)酯

2.5結(jié)論

二十四碳-15-烯酸臭氧化法雖然反應(yīng)流程較長，是其純度高，對后面的反應(yīng)影響很小，而且整個實驗過程都較為簡單、順暢。在一定的時間范圍內(nèi)，環(huán)十五內(nèi)酯的得率及純度隨反應(yīng)時間的增長而增長。在完全相同的實驗條件下，15-羥基十五烷酸甲酯合成環(huán)十五內(nèi)酯的得率、純度要比15-羥基十五烷酸乙酯高。