本發(fā)明屬于藥物中間體結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢呋辛酸結(jié)晶的制備工藝。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酸，英文名稱Cefuroxime Acid，又稱頭孢呋肟；頭孢呋新；呋肟霉素。其化學(xué)名為：(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，相對分子量：424.39，分子式：C16H16N4O8S?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
頭孢呋辛屬于第二代頭孢菌素類抗生素，其特點是抗菌譜廣、腎臟毒性低、滲透性強，該藥對β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌包括革蘭氏陽性和陰性菌均對其敏感，作用與第三代頭孢菌素相當，而對金黃色葡萄球菌酶穩(wěn)定，抗金黃色葡萄球菌作用強于第三代頭孢菌素，上述優(yōu)點使其成為革蘭氏陰性菌或革蘭氏陰陽性菌混合感染的首選用藥。
頭孢呋辛酸是合成頭孢呋辛類藥物：頭孢呋辛鈉(供注射用)和頭孢呋辛酯(供口服)的關(guān)鍵中間體。目前我國頭孢呋辛鈉原料藥行業(yè)發(fā)展較快，具有規(guī)模大、產(chǎn)品品種多的特點，隨著行業(yè)產(chǎn)品水平與國際差距的不斷縮短及國內(nèi)市場的強勁發(fā)展，市場對頭孢呋辛鈉產(chǎn)品的需求日益增加。
工業(yè)生產(chǎn)頭孢呋辛以7-ACA為起始物，水解得D-7-ACA，先進行7位氨基的?；瘜?cè)鏈引入，得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸，再進行3位的羥甲基改造，可得頭孢呋辛酸，進一步反應(yīng)制得頭孢呋辛鈉或頭孢呋辛酯。
常見的溶液結(jié)晶的方法主要有冷卻結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶、反應(yīng)結(jié)晶、溶析結(jié)晶等。頭孢呋辛酸的結(jié)晶為反應(yīng)結(jié)晶，頭孢呋辛酸屬于有機強電解質(zhì)，其溶液中存在復(fù)雜的分子、離子平衡，通過向結(jié)晶母液中滴加鹽酸的方法，打破體系平衡，使平衡向形成頭孢呋辛酸分子的方向移動，溶液中頭孢呋辛酸達到了過飽和狀態(tài)，使頭孢呋辛酸結(jié)晶析出。
目前該產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中普遍存在產(chǎn)品粒度小，晶漿黏度大，過濾、干燥困難等問題，導(dǎo)致產(chǎn)品的生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本高。這些問題直接影響著生產(chǎn)企業(yè)的經(jīng)濟效益和市場競爭力。
為了改善結(jié)晶產(chǎn)品的晶習(xí)、粒度及粒度分布，本發(fā)明在結(jié)晶過程中向反應(yīng)結(jié)晶體系中引入特定的媒晶劑，以控制結(jié)晶成核和特定晶面的生長速率，進而得到符合要求的頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對現(xiàn)有頭孢呋辛酸生產(chǎn)工藝的不足，提供一種頭孢呋辛酸結(jié)晶的制備工藝，使產(chǎn)品的晶習(xí)，主粒度及粒度分布等指標得以改善。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)予以實施：
一種頭孢呋辛酸結(jié)晶的制備工藝，包括以下步驟：
a.取上游工序制備得到的頭孢呋辛酸料液，加入到的結(jié)晶器中，保持結(jié)晶器內(nèi)溫度18～25℃，攪拌轉(zhuǎn)速80～120r/min，得液體A；
b.在液體A中加入媒晶劑，媒晶劑加入體積為液體A體積的1％～10％，得液體B。
c.在液體B中滴加鹽酸至pH值3.8～4.2之間，此過程攪拌轉(zhuǎn)速為150～200r/min，以使鹽酸和液體B迅速混合，得液體C。
d.在步驟c的液體C中加入晶種，晶種質(zhì)量為液體A質(zhì)量的0.1％～1.0％，養(yǎng)晶，攪拌轉(zhuǎn)速80～150r/min，養(yǎng)晶時間20～50min，得晶漿A；
e.在晶漿A中繼續(xù)滴加鹽酸，將pH值調(diào)至1.0～2.5時停止加酸，滴酸時間為4～7h，攪拌轉(zhuǎn)速為100～150r/min，得晶漿B；
f.養(yǎng)晶，將晶漿B養(yǎng)晶10～30min，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速為100～150r/min，得到晶漿C；
g.過濾，將晶漿C過濾，得到濾餅和濾液。然后將濾餅分別使用水和異丙醇洗滌。
h.干燥，將洗滌后的濾餅放入真空干燥箱內(nèi)，40～60℃，干燥1～2.5h得到頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品，中間翻粉1～2次。
優(yōu)選的，所述步驟a中結(jié)晶器內(nèi)溫度保持在20～24℃，攪拌速率保持在85～105r/min。
優(yōu)選的，所述步驟b中媒晶劑是二氯甲烷、乙腈、異丙醇、四氫呋喃中的一種或幾種，媒晶劑加入體積為液體A體積的1％～5％。
優(yōu)選的，所述步驟c中pH值在4.0～4.2之間，攪拌速率在180～200r/min之間。
優(yōu)選的，所述步驟d中加入的晶種質(zhì)量為液體A質(zhì)量的0.2％～0.4％，攪拌轉(zhuǎn)速在100～120r/min之間，養(yǎng)晶時間在35～45min之間。
優(yōu)選的，所述步驟e中pH在1.3～2.0之間，滴酸時間在4～5h之間，此時攪拌速率為100～130r/min。
優(yōu)選的，所述步驟f中養(yǎng)晶時間為15～25min，養(yǎng)晶時的攪拌速率為110～130r/min。
優(yōu)選的，所述的頭孢呋辛酸結(jié)晶的制備工藝，它包括以下具體步驟：
取200ml上游工序制備得到的頭孢呋辛酸料液加入至500ml結(jié)晶器，控制溫度為20～24℃，攪拌速率為85～105r/min，得液體A，在液體A中加入四氫呋喃6mL，得液體B，然后向液體B中滴加鹽酸至pH值為4.0～4.2，此過程攪拌轉(zhuǎn)速為180～200r/min，以使鹽酸和液體B迅速混合，得液體C；然后加入晶種，晶種量為0.4～0.7g，養(yǎng)晶，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速保持在100～120r/min，養(yǎng)晶時間35～45min，得晶漿A；繼續(xù)滴加鹽酸，將pH值調(diào)至1.3～2.0時停止加酸，滴酸時間為4～5h，攪拌轉(zhuǎn)速為100～130r/min，得晶漿B；養(yǎng)晶15～25min，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速為110～130r/min,得晶漿C。然后將晶漿C過濾，得到濾餅和濾液，然后將濾餅分別使用水和異丙醇洗滌，將洗滌后的濾餅放入真空干燥箱內(nèi)，40～60℃，干燥1～2.5h得到頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品，中間翻粉1～2次。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的有益效果為：
頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品純度高、晶習(xí)完整、粒度及粒度分布適宜，解決了生產(chǎn)過程中普遍存在的產(chǎn)品粒度小，晶漿黏度大，過濾、干燥困難等問題，縮短了產(chǎn)品的生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)企業(yè)的經(jīng)濟效益和市場競爭力。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例1：
取360mL上游工序制備得到的頭孢呋辛酸料液加入至500mL結(jié)晶器，控制溫度為22℃，攪拌速率為100r/min，得液體A，向液體A中加入二氯甲烷10.8mL，乙腈7.2mL，得液體B。向液體B中滴加鹽酸至pH值為3.9，此過程攪拌轉(zhuǎn)速為180r/min，以使鹽酸和液體B迅速混合，得液體C。向液體C中加入晶種，晶種量為0.7g，養(yǎng)晶，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速保持在110r/min，養(yǎng)晶時間20min,得晶漿A。向晶漿A中繼續(xù)滴加鹽酸，將pH值調(diào)至2.0時停止加酸，滴酸時間為4.5h，攪拌轉(zhuǎn)速為100r/min，得晶漿B。將晶漿B養(yǎng)晶15min，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速為110r/min,得晶漿C。將晶漿C過濾，得濾餅和濾液，將濾餅分別用水和異丙醇洗滌，將洗滌后的濾餅在60℃下真空干燥2h得到頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品。
實施例2：
取200mL上游工序制備得到的頭孢呋辛酸料液加入至500mL結(jié)晶器，控制溫度為24℃，攪拌速率為105r/min，得液體A，向液體A中加入四氫呋喃6mL，得液體B。向液體B中滴加鹽酸至pH值為4.2，此過程攪拌轉(zhuǎn)速為180r/min，以使鹽酸和液體B迅速混合，得液體C。向液體C中加入晶種，晶種量為0.7g，養(yǎng)晶，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速保持在120r/min，養(yǎng)晶時間35min，得晶漿A。向晶漿A中繼續(xù)滴加鹽酸，將pH值調(diào)至1.3時停止加酸，滴酸時間為4h，攪拌轉(zhuǎn)速為130r/min，得晶漿B。將晶漿B養(yǎng)晶25min，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速為120r/min，得晶漿C。將晶漿C過濾，得濾餅和濾液，將濾餅分別用水和異丙醇洗滌，將洗滌后的濾餅在50℃下真空干燥1.5h得到頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品。
實施例3：
取200mL上游工序制備得到的頭孢呋辛酸料液加入至500mL結(jié)晶器，控制溫度為22℃，攪拌速率為100r/min，得液體A，向液體A中加入異丙醇10mL，乙腈4mL,得液體B。向液體B中滴加鹽酸至pH值為4.1，此過程攪拌轉(zhuǎn)速為200r/min，以使鹽酸和液體B迅速混合,得液體C。向液體C中加入晶種，晶種量為0.3g，養(yǎng)晶，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速保持在110r/min，養(yǎng)晶時間40min,得晶漿A。向晶漿A中繼續(xù)滴加鹽酸，將pH值調(diào)至2.5時停止加酸，滴酸時間為7h，攪拌轉(zhuǎn)速為150r/min,得晶漿B。將晶漿B養(yǎng)晶15min，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速為100r/min,得晶漿C。將晶漿C過濾，得濾餅和濾液，將濾餅分別用水和異丙醇洗滌，將洗滌后的濾餅在55℃下真空干燥2.5h得到頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品。
實施例4：
取200ml上游工序制備得到的頭孢呋辛酸料液加入至500ml結(jié)晶器，控制溫度為18℃，攪拌速率為120r/min，得液體A，向液體A中加入二氯甲烷12mL，四氫呋喃8mL,得液體B。向液體B中。滴加鹽酸至pH值為3.8，此過程攪拌轉(zhuǎn)速為190r/min，以使鹽酸和液體B迅速混合,得液體C。向液體C中加入晶種，晶種量為1.5g，養(yǎng)晶，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速保持在150r/min，養(yǎng)晶時間50min得晶漿A。向晶漿A中繼續(xù)滴加鹽酸，將pH值調(diào)至1.0時停止加酸，滴酸時間為6.5h，攪拌轉(zhuǎn)速為150r/min,得晶漿B。將晶漿B養(yǎng)晶30min，養(yǎng)晶時攪拌轉(zhuǎn)速為150r/min得晶漿C。將晶漿C過濾，得濾餅和濾液，將濾餅分別用水和異丙醇洗滌，將洗滌后的濾餅在55℃下真空干燥1h得到頭孢呋辛酸結(jié)晶產(chǎn)品。