本發(fā)明涉及一種克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法，屬于醫(yī)藥化合物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

克里唑蒂尼(Crizotinib)，化學(xué)名為3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由輝瑞公司研發(fā)的用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑，是目前唯一一個(gè)治療該類疾病的藥物，2011年8月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，隨后在韓國(guó)、日本、歐盟上市，2013年1月獲SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名(中文商品名為賽瑞克)。本品以ALK、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-met，H GFR)和酪氨酸激酶受體(RON)為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制ALK和c-met磷酸化阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。

目前，合成克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的一般采用如下路線：式Ⅶ化合物與式1發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)生成式2，式2中硝基在酸性條件下被鐵粉還原為氨基得式3，式3在NBS作用得到溴代的式4，式4與式Ⅱ發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成式Ⅳ，式Ⅳ脫氨基保護(hù)提純后得克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼。

以上各式中，R¹為氫或氘，當(dāng)R¹為氫時(shí)，式Ⅴ為克里唑蒂尼，當(dāng)R¹為氘時(shí)，式Ⅴ為氘代克里唑蒂尼。

該方法中芳基溴(式4)和硼酸酯(式Ⅱ)進(jìn)行鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建式Ⅳ，產(chǎn)物式Ⅳ中含有氨基，反應(yīng)完全后產(chǎn)物與鈀緊密絡(luò)合，增加了分離產(chǎn)物過(guò)程中除去鈀催化劑的難度，從而使原料藥中金屬催化劑鈀的含量較高。

重結(jié)晶是化學(xué)提純中的慣用手段，可以顯著減少產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量。專利(CN 104402868A)中公開了氘代克里唑蒂尼晶形及其制備方法，但其所用的有機(jī)溶劑為毒性較大的乙腈，且有機(jī)溶劑用量和水的用量較大，使制備的氘代克里唑蒂尼中有機(jī)溶劑殘留量較大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法包括如下步驟：

1)制備式Ⅲ化合物

式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物在鈀催化劑作用發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制備式Ⅲ化合物，

2)制備式Ⅳ化合物

式Ⅲ化合物硝基還原制備式Ⅳ化合物，

3)制備式Ⅴ化合物

式Ⅳ化合物脫氨基保護(hù)制備式Ⅴ化合物；

所述式Ⅰ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物中R¹為氫或氘，當(dāng)R¹為氫時(shí)，式Ⅴ化合物為克里唑蒂尼，當(dāng)R¹為氘時(shí)，式Ⅴ化合物為氘代克里唑蒂尼。

所述的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，現(xiàn)有技術(shù)中使用的是具有氨基的式4進(jìn)行鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，而氨基中具有孤對(duì)電子，氨基與鈀的絡(luò)合能力較強(qiáng)，從而降低了催化劑的活性，增加了催化劑的用量，產(chǎn)物式Ⅳ化合物中氨基與鈀催化劑緊密絡(luò)合，增加了除去產(chǎn)物中鈀催化劑的難度。而本申請(qǐng)中采用帶有硝基的式Ⅰ化合物做底物進(jìn)行鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，硝基中不含有孤對(duì)電子，硝基與鈀催化劑的絡(luò)合作用較弱，從而減少了鈀催化劑的用量以及降低了除去產(chǎn)物中鈀催化劑的難度。

上述本發(fā)明的的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法中，步驟1)中式Ⅰ化合物可以采用多種方法制備，例如對(duì)式2化合物進(jìn)行溴取代反應(yīng)制備。本發(fā)明中采用如下方法制備式Ⅰ化合物：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式Ⅶ化合物加入第一有機(jī)溶劑中，降溫至-15℃－5℃，加入三苯基膦，加入式Ⅵ化合物，加入偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，控制溫度小于0℃，滴加完畢升溫至室溫，反應(yīng)2-24h，分離純化，即得。

式Ⅶ化合物R¹為氫或氘。

所述的式Ⅶ化合物合成參見(公開號(hào)：CN104327053A)，式Ⅵ化合物合成參見專利(WO2012116050A2)。

所述的第一有機(jī)溶劑可以為甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或四氫呋喃中的一種。

一種優(yōu)選的制備式Ⅰ化合物的方法如下：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.0equiv式Ⅶ化合物加入甲苯中，降溫至-5℃，加入1.1equiv三苯基膦，加入含有1.1equiv式Ⅵ化合物的甲苯溶液，滴加1.1equiv偶氮二甲酸二異丙酯，溫度小于0℃，后升至室溫反應(yīng)24h，提純分離即得。所述的提純分離為常規(guī)分離方法，具體可以采用如下方案：反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液濃縮，于-20℃-78℃下冷卻30min-2h，抽濾，冷的甲苯洗濾餅，濃縮溶劑，加入95％乙醇，降至室溫，分散后過(guò)濾，分別用95％乙醇和石油醚洗濾餅。

所述1.0equiv中“equiv”的含義為當(dāng)量，即摩爾比，本發(fā)明中所有equiv含義均與此相同，本發(fā)明下文中不再對(duì)此進(jìn)行說(shuō)明。

上述本發(fā)明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法中，步驟1)所述制備式Ⅲ化合物采用的偶聯(lián)反應(yīng)為鈴木偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki Coupling Reaction)，即在惰性氣體保護(hù)、鈀催化劑、磷配體、堿和第二有機(jī)溶劑條件下加熱，式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物通過(guò)鈀催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)制備式Ⅲ化合物。

所述的鈀催化劑可以為醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、三氟乙酸鈀、二芐基丙酮鈀、二(乙酰丙酮)鈀、雙(苯腈)氯化鈀、四三苯基膦鈀或氯化鈀等中的任意一種。

所述的磷配體可以為1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、三苯基膦、2-二環(huán)己基膦聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-3，6-二甲氧基-1、2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2’，6’-二甲氧基、三丁基膦或2，2-雙(二苯基膦)二苯醚等中的任意一種。

所述的堿是具有堿性的物質(zhì)，包括有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，其中有機(jī)堿可以為三乙胺和N，N-二異丙基乙胺等，無(wú)機(jī)堿可以為碳酸鈉、碳酸鉀和醋酸鉀等，所用的堿為上述堿中的任意一種。

所述惰性氣體可以采用氮?dú)?、氬氣等，本發(fā)明具體選擇氮?dú)鉃槎栊员Ｗo(hù)氣體。

所述的第二有機(jī)溶劑為1，4-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一種。

所述式Ⅱ化合物合成參見公開專利(公開號(hào)：CN104327053A)。

制備式Ⅲ化合物的具體方法如下：在惰性氣體保護(hù)下，將1.0equiv式Ⅰ化合物與1～3equiv式Ⅱ化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入1～5equiv堿，再依次加入0.005～0.1equiv鈀催化劑，加入0.01～0.2equiv磷配體，反應(yīng)12-24h，濃縮除去溶劑，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，加入300-400目硅膠吸附的L-半胱氨酸，用300-400目硅膠拌樣，柱層析純化濃縮后，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得式Ⅲ化合物。

所述的硅膠吸附的L-半胱氨酸的制備參見已公開專利(US20060091067)。

優(yōu)選的制備式Ⅲ化合物的方法如下：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1equiv式Ⅰ化合物與1.3equiv式Ⅱ化合物溶于1，4-二氧六環(huán)中，加入4.0equiv碳酸鉀，再依次加入0.05equiv醋酸鈀，加入0.1equiv 1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵，反應(yīng)20小時(shí)，濃縮除去溶劑，加入水，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，加入300-400目硅膠吸附的L-半胱氨酸，用300-400目硅膠拌樣，柱層析純化濃縮后，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得式Ⅲ化合物。

上述本發(fā)明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法中，步驟2)中制備式Ⅳ化合物為在還原劑作用下式Ⅲ化合物硝基還原制備式Ⅳ化合物。

所述的還原劑為能夠還原硝基任何物質(zhì)，本發(fā)明中采用酸性條件下加入還原性金屬粉共同作為還原劑，所述的還原性金屬粉包括鐵粉，鋅粉等。本發(fā)明的優(yōu)選方案為在乙酸作用下加入還原性鐵粉。

制備式Ⅳ化合物的具體方法為：在40℃條件下，將1.0equiv式Ⅴ化合物加入到無(wú)水乙酸中，溶解后再加入無(wú)水乙酸和無(wú)水乙醇，加入1-5equiv鐵粉，升溫至80℃，反應(yīng)1-2h，濃縮蒸除有機(jī)溶劑，加入乙酸乙酯和乙醇，加入冰水；用4N NaOH水溶液調(diào)pH>9，過(guò)濾后分液，收取有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后石油醚/乙酸乙酯(體積比為1:1-1:10)重結(jié)晶得式Ⅵ化合物。

優(yōu)選的制備式Ⅳ化合物的方法為加入3equiv鐵粉，優(yōu)選的石油醚/乙酸乙酯的體積比為1：5。

上述本發(fā)明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法中，步驟3)中制備式Ⅴ化合物為式Ⅳ化合物在質(zhì)子酸作用下脫氨基保護(hù)制備式Ⅴ化合物。

所述的質(zhì)子酸為鹽酸，三氟乙酸等能電離出氫離子的酸。

制備式Ⅴ化合物的具體方法如下：將式Ⅳ化合物溶解到有機(jī)溶劑中，降溫至0℃，緩慢滴加濃鹽酸，溫度控制在0-15℃之間，加畢，升溫至室溫，反應(yīng)0.5-4h，向反應(yīng)液中加入水，分液，取水相；有機(jī)相再用水萃取，合并水相，40％NaOH水溶液調(diào)pH>13，控制溫度在5-25℃；V(二氯甲烷):V(異丙醇)＝1:1萃取，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，異丙醇溶解后再次濃縮(重復(fù)該操作直到二氯甲烷達(dá)到限度以內(nèi))得到固體。

上述本發(fā)明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法，可以繼續(xù)對(duì)得到的產(chǎn)物進(jìn)行純化，具體的純化方法為重結(jié)晶處理，該重結(jié)晶處理方法如下：將式Ⅴ化合物加入到體積比為3:1異丙醇和水的混合溶劑中，混合溶劑的體積與式Ⅴ化合物的質(zhì)量比為6.5mL/g，加熱到75℃，全部溶解，以0.1℃/min的速度降溫到40℃,此溫度下攪拌8～12h，部分固體析出，滴加純凈水，所加入水的體積與克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的質(zhì)量比為11mL/g，加畢，40℃下攪拌10～12h，以0.2℃/min降溫至5℃；5℃下攪拌1～3h；過(guò)濾，純凈水洗滌，真空干燥即得。

現(xiàn)有技術(shù)中，式V化合物重結(jié)晶用乙腈和水混合溶劑重結(jié)晶，乙腈為毒性較大有機(jī)溶劑，且乙腈和水的用量較大，而本申請(qǐng)對(duì)式V化合物的重結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了優(yōu)化，改用低毒的異丙醇和水混合溶劑重結(jié)晶，有機(jī)溶劑用量或水的用量更少，減少了產(chǎn)物中有機(jī)溶劑殘留量，提高了重結(jié)晶的產(chǎn)率，更加環(huán)保。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例中克里唑蒂尼的合成路線如下：

本實(shí)施例中式Ⅶ化合物和式Ⅱ化合物合成參見公開專利(公開號(hào)：CN104327053A)，式Ⅵ化合物合成參見專利(WO2012116050A2)。

本實(shí)施例中克里唑蒂尼的合成步驟如下：

制備式Ⅰ化合物：將化合物Ⅶ(50g，238mmol)加入含有1800mL甲苯(經(jīng)分子篩干燥)的5L三口瓶?jī)?nèi)，N₂保護(hù)，降溫至-5℃；加入PPh₃(1.1equiv，262mmol，68.6g)；加入化合物Ⅵ(1.1equiv，262mmol，57g)的甲苯溶液400mL(分子篩干燥)；滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(1.1equiv，262mmol，52mL)，滴加過(guò)程中保持溫度＜0℃，加畢，30℃，反應(yīng)24h。反應(yīng)液濃縮至1000mL，于-20℃下冷卻30min，抽濾(固體雜質(zhì)主要為三苯基氧磷)，冷的甲苯洗濾餅；濃縮溶劑，加入95％乙醇(500mL×2)，濃縮，除去溶劑；再次加入200mL95％乙醇，加熱，振蕩(盡量使固體粉碎)，降至室溫，過(guò)濾，分別用95％乙醇和石油醚洗濾餅，得式Ⅰ化合物(73.4g，179mmol)，白色固體，產(chǎn)率75％，式Ⅰ化合物的氫譜為：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.09-8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36-7.32(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.14-7.10(dd，J＝7.8Hz，8.9Hz，1H)6.11-6.06(q，J＝7.0Hz，13.4Hz，1H)，1.86(d，J＝6.7Hz，3H)。

制備式Ⅲ化合物：將式Ⅰ化合物(40g，98mmol)和式Ⅱ化合物(1.3equiv，48g，127.4mmol)加入含二氧六環(huán)800mL的2L瓶?jī)?nèi)，加入K₂CO₃(4equiv，54g，390mmol)和水80mL，N₂換氣5次；加入Pd(OAc)₂(0.05equiv，1.1g，4.9mmol)和1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.1equiv，5.4g，9.8mmol)，再次用N₂換氣5次；升溫至90℃，反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，濃縮除去溶劑；加入水，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，加入7.5g半胱氨酸吸附的硅膠，拌樣后柱層析純化，流動(dòng)相濃縮后，用乙酸乙酯100mL加熱到70℃溶解，緩慢滴加石油醚500mL，攪拌2h后降至室溫，過(guò)濾后干燥得黃色固體(48g，83mmol)，產(chǎn)率85％，式Ⅲ化合物的氫譜為：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.12-8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70-7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.31(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.30-7.29(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10-7.06(dd，J＝7.9Hz，8.9Hz，1H)6.19-6.14(q，J＝6.6Hz，13.3Hz，1H)，4.32-4.26(m，3H)，2.91-2.88(m，2H)，2.17-2.17(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89(d，J＝6.7Hz，3H)，1.49(s，9H)。

制備式Ⅳ化合物：40℃下，將500mL無(wú)水乙酸加入2L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入式Ⅲ化合物(100g，172mmol)，再加入400mL無(wú)水乙酸和無(wú)水乙醇600mL，隨后加入Fe粉(3equiv，28.9g，516mmol)，升溫至80℃，此溫度下反應(yīng)1h，濃縮除去有機(jī)溶劑，加入2500mL乙酸乙酯和300mL乙醇，加入冰，用4N NaOH水溶液調(diào)pH>9，砂芯漏斗過(guò)濾，分液，取有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮除去有機(jī)溶劑，粗品加入乙酸乙酯300～500mL，80℃回流，至粗品全溶，滴加石油醚1500mL，回流2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，石油醚洗濾餅，得式Ⅳ化合物(92.8g，168mmol)，類白色固體，產(chǎn)率98％，式Ⅳ化合物的氫譜為：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.73(d，J＝1.68Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，5.02-4.82(br，2H)，4.35-4.15(m，3H)，3.02-2.82(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.85(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(s，9H)。

制備式Ⅴ化合物：將式Ⅳ(390g，708mmol)加入二氯甲烷(1600mL)中，降溫至0℃；滴加濃鹽酸(500mL)，溫度0-15℃；加畢，室溫反應(yīng)3h。向反應(yīng)液中加入500mL水，分液，取水相；有機(jī)相再用水萃取，合并水相。40％NaOH水溶液調(diào)pH>13，溫度5-25℃；V(二氯甲烷):V(乙醇)＝1:1萃取(400mL×5)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，異丙醇(1000mL×3)再次濃縮(將產(chǎn)物中的乙醇和二氯甲烷除盡)，定量得到式Ⅴ化合物。

式Ⅴ化合物重結(jié)晶：將式Ⅴ化合物(450g，998mmol，含少量異丙醇)加入異丙醇(2250mL)和純凈水(675mL)的混合溶液中，升溫至75℃，式Ⅴ化合物溶解；緩慢降溫至40℃(0.1℃/min)，此溫度下攪拌12h，40℃下，緩慢滴加純凈水4950mL(6.9mL/min)，加畢，40℃下攪拌12h；緩慢降至5℃，5℃下攪拌1.5h；過(guò)濾，純凈水洗滌(1500mL×2))，55℃真空干燥得白色固體425g，產(chǎn)率94％，式Ⅴ化合物的氫譜為：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.64Hz，1H)，6.07(q，J＝6.7Hz，13.3Hz，1H)，4.76(br，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.86-1.84(d，J＝6.7Hz，3H)。

實(shí)施例2

本實(shí)施例中氘代克里唑蒂尼的合成路線如下：

本實(shí)施例中式Ⅶ化合物和式Ⅱ化合物合成參見公開專利(公開號(hào)：CN104327053A)，式Ⅵ化合物合成參見專利(WO2012116050A2)。

本實(shí)施例中氘代克里唑蒂尼的合成步驟如下：

具體方法與實(shí)施例中克里唑蒂尼的合成步驟相同:

式Ⅰ化合物的制備:式Ⅰ化合物的制備與實(shí)施例中克里唑蒂尼的合成步驟中式Ⅰ化合物的制備方法相同。產(chǎn)率75％，氫譜為：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.09-8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36-7.32(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.14-7.10(dd，J＝7.8Hz，8.9Hz，1H)，1.86(s，3H)。

式Ⅲ化合物的制備:式Ⅲ化合物的制備與實(shí)施例中克里唑蒂尼的合成步驟中式Ⅲ化合物的制備方法相同。產(chǎn)率85％，氫譜為：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.12-8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70-7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.31(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.30-7.29(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10-7.06(dd，J＝7.9Hz，8.9Hz，1H)，4.32-4.26(m，3H)，2.91-2.88(m，2H)，2.17-2.17(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89(s，3H)，1.49(s，9H)。

式Ⅳ化合物的制備:式Ⅳ化合物的制備與實(shí)施例中克里唑蒂尼的合成步驟中式Ⅳ化合物的制備方法相同。產(chǎn)率98％,氫譜為：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.73(d，J＝1.68Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.09-6.04(q，J＝6.8Hz，13.3Hz，1H)，5.02-4.82(br，2H)，4.35-4.15(m，3H)，3.02-2.82(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.85(s，3H)，1.48(s，9H)。

式Ⅴ化合物的制備:式Ⅴ化合物的制備與實(shí)施例中克里唑蒂尼的合成步驟中式Ⅴ化合物的制備方法相同。產(chǎn)率94％,氫譜為：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.05(dd，J₁＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.64Hz，1H)，4.76(br，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.85(s，3H)。