本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依匹哌唑新的制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中，反應(yīng)產(chǎn)生相對(duì)大量的難以分離的副產(chǎn)物，化合物的純度由此不可避免地降低。即使通過(guò)柱色譜純化也非常難于完全除去副產(chǎn)物，該方法不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。因此，需要開發(fā)制造高純度依匹哌唑的新方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種依匹哌唑新的制備方法，具有產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)物純凈的優(yōu)點(diǎn)。
為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：
一種依匹哌唑新的制備方法，方法如下：
以7-羥基-1H-喹啉-2酮(2)為起始原料，與1-氯-4-溴丁烷發(fā)生取代反應(yīng)，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)；
在氫氧化鉀的作用下，以丙酮為溶劑，和N-Boc哌嗪發(fā)生取代反應(yīng)和脫保護(hù)基得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二鹽酸鹽(4)；
在異丙基氯化鎂作用下，發(fā)生取代反應(yīng)得到依匹哌唑。
根據(jù)權(quán)利要求1的一種依匹哌唑新的制備方法，其特征在于：方法如下：
(1)：7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)的合成在30-50℃下，攪拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺中加入7-羥基-1H-喹啉-2酮和氫氧化鉀，將溶劑緩慢加入至該混合溶液中，室溫?cái)嚢?，一次性加?-氯-4-溴丁烷，然后50-70℃下攪拌。加入溶劑，室溫下攪拌，過(guò)濾；濾餅于水中打漿攪拌，過(guò)濾，濾餅于甲醇中精制得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)；
(2)7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮(4)的合成向N，N-二甲基甲酰胺中依次加入標(biāo)題化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪，氫氧化鉀，碘化鉀；加熱至70-90℃攪拌。反應(yīng)完全后，緩慢加水，然后降至室溫下攪拌，過(guò)濾，濾餅用溶劑溶解，緩慢通入鹽酸氣，室溫?cái)嚢?，過(guò)濾，干燥，得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二鹽酸鹽(4)；
依匹哌唑(1)的合成向四氫呋喃中加入4-溴苯并噻唑，降溫至0℃，滴加異丙基氯化鎂，保溫?cái)嚢?，然后將?biāo)題化合物4溶于四氫呋喃中緩慢加入至上述反應(yīng)液中攪拌。反應(yīng)完畢緩慢加入水，室溫?cái)嚢瑁^(guò)濾，烘干，得到粗品，乙醇重結(jié)晶，得到依匹哌唑(1)。
優(yōu)選的，所述的步驟(1)中室溫?cái)嚢钑r(shí)間為2-3h。
優(yōu)選的，所述的步驟(2)中室溫?cái)嚢钑r(shí)間為4-6h。
優(yōu)選的，所述的依匹哌唑劑型是片劑，
優(yōu)選的，所述的依匹哌唑片劑制備工藝為：取依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸鎂2g，依匹哌唑過(guò)100目篩，加淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，干燥，壓片，即得。
優(yōu)選的，所述的步驟(1)中均勻攪拌的時(shí)間為40-60min。
優(yōu)選的，所述的步驟(4)進(jìn)行表面處理的時(shí)間為10-100min。
本發(fā)明有益效果：
本發(fā)明制備方法具有產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)物純凈的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1：7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)的合成
在20～30℃下，攪拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入7-羥基-1H-喹啉-2酮(200.0g)和氫氧化鉀(205.3g，1.2eq)，控溫＜40℃將240ml純水緩慢加入至該混合溶液中，室溫?cái)嚢?5分鐘左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷(422g，2.0eq)，然后40℃下攪拌5～6h。加入1000ml水，室溫下攪拌1h，過(guò)濾；濾餅于1000ml水中打漿攪拌1h，過(guò)濾，濾餅于10倍甲醇中精制得到240g標(biāo)題化合物(3)(收率為77.0％)。
HPLC：95％。
實(shí)施例2：7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮(4)的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入3(200.0g)，N-Boc哌嗪(163g，1.1eq)，氫氧化鉀(328.8g，3.0eq)，碘化鉀(145.5g，1.1eq)；加熱至80℃攪拌4～6h。反應(yīng)完全后，緩慢加水，然后降至室溫下攪拌1h，過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃(2000ml)溶解，緩慢通入鹽酸氣，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，干燥，得到215.0g標(biāo)題化合物(4)(收率為89.6％)。
HPLC：96％。
實(shí)施例3：依匹哌唑(1)的合成
向四氫呋喃(300ml)中加入4-溴苯并噻唑(78g，1.1eq)，降溫至-5℃，滴加2M的異丙基氯化鎂(182.5ml，1.1eq)，保溫?cái)嚢?h，然后將標(biāo)題化合物4(100g，1.0eq)溶于四氫呋喃中緩慢加入至上述反應(yīng)液中攪拌3h。反應(yīng)完畢緩慢加入1000ml水，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，烘干，得到粗品，乙醇重結(jié)晶，得到90.0g標(biāo)題化合物(1)(收率為91.5％)。
HPLC：93％。
以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。