本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性羥基化合的制備方法，尤其是(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備方法。

背景技術(shù)：

(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚作為一種手性羥基化合物，目前主要的制備方法是通過(guò)貴金屬催化的不對(duì)稱合成的方法制備得到的（European Journal of Organic Chemistry, 2011(34), 6893-6901；Tetrahedron Letters, 48(33), 5799-5802; 2007）；但是這些方法普遍存在產(chǎn)品收率以及光學(xué)純度不高的問(wèn)題；所用的貴金屬催化劑也存在價(jià)格較為昂貴而且難獲得的缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的提供簡(jiǎn)單易操作，原料及催化劑來(lái)源較為普遍的一種(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的制備方法，并且最終所得產(chǎn)品收率好、產(chǎn)品光學(xué)純度高的R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇制備方法。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：

一種(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的制備方法包括以下步驟：

1）在高壓釜內(nèi)，加入一定量的醇作為溶劑，再按一定比例加入原料6-甲氧基-1-萘滿酮、加氫催化劑，然后密封反應(yīng)釜，排隊(duì)空氣，通入氫氣再升溫進(jìn)行反應(yīng)，得6-甲氧基-1,2,3,4-四氫- 1-萘酚；

2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得(1R)- 6-甲氧基-1,2,3,4-四氫- 1-萘酚的?；衔铮?/p>

3）將步驟2）所得(1R)- 6-甲氧基-1,2,3,4-四氫- 1-萘酚的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰溶液的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，檢測(cè)檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)柱純化可得純品(1R)- 6-甲氧基-1,2,3,4-四氫- 1-萘酚，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上，產(chǎn)品收率也有90%以上。上述內(nèi)容步驟1）中所述的加氫催化劑為上海迅凱所產(chǎn)鎳型催化劑AMG-1200；其加入質(zhì)量為原料6-甲氧基-1-萘滿酮質(zhì)量的5%~20%；步驟2）中所述的?；w為對(duì)氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料6-甲氧基-1,2,3,4-四氫- 1-萘酚摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料6-甲氧基-1,2,3,4-四氫- 1-萘酚質(zhì)量的1%~5%；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹(shù)脂D006，其加入量為原料6-甲氧基-1,2,3,4-四氫- 1-萘酚質(zhì)量的5%~15%；

本發(fā)明以6-甲氧基-1-萘滿酮為原料經(jīng)加氫還原、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚酰基化合物，再進(jìn)行水解最終得(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚。本方法具備操作簡(jiǎn)單，所用消旋催化劑廉價(jià)易得、可重復(fù)使用，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點(diǎn)，在(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的生產(chǎn)制備過(guò)程中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）在1000ml高壓釜內(nèi)，加入500ml甲醇作為溶劑，再加入 17.6g(0.1mol)6-甲氧基-1-萘滿酮、2g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應(yīng)釜，先用氮?dú)庵脫Q釜內(nèi)空氣兩次，通入H2至壓力3MPa，開(kāi)啟攪拌，升溫至100℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)6-甲氧基-1-萘滿酮消失，轉(zhuǎn)化為6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚；停止反應(yīng)，冷卻、過(guò)濾、濃縮得6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚粗品。

2）在250ml藍(lán)蓋瓶中加入150ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚粗品、20.4g(0.12mol)對(duì)氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL0.5g、1.5g酸性樹(shù)脂D006；原料加入完畢，放入35℃振蕩搖床內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)后，檢測(cè)原料6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚乙酰化合物；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得粗產(chǎn)品待下步使用。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到200ml四氫呋喃與1N的LiOH按體積比1：1配制而成的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，10小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚乙酰化合物消失。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的粗品。

4）將步驟3）所得含有(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚16.1g，收率90.5%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的ee值為99.4%。

實(shí)施例2

1）在1000ml高壓釜內(nèi)，加入700ml甲醇作為溶劑，再加入 105.6g(0.6mol)6-甲氧基-1-萘滿酮、11g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應(yīng)釜，先用氮?dú)庵脫Q釜內(nèi)空氣兩次，通入H2至壓力3MPa，開(kāi)啟攪拌，升溫至100℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)10小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)6-甲氧基-1-萘滿酮消失，轉(zhuǎn)化為6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚；停止反應(yīng)，冷卻、過(guò)濾、濃縮得6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚粗品；

2）在1000ml藍(lán)蓋瓶中加入700ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚粗品、112g(0.66mol)對(duì)氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL3.1g、10g酸性樹(shù)脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)5小時(shí)后，檢測(cè)原料6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚乙酰化合物；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得粗產(chǎn)品待下步使用。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到1000ml四氫呋喃與1N的LiOH按體積比1：1配制而成的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，12小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚乙?；衔锵?。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的粗品。

4）將步驟3）所得含有(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚99g，收率92.7%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的ee值為99.2%。