本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的方法。

背景技術(shù)：

3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺是目前人工合成的抗生素利奈唑胺的關(guān)鍵中間體，利奈唑胺結(jié)構(gòu)如下：

利奈唑胺2000年獲得美國FDA批準上市，是一種細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細菌耐藥性的產(chǎn)生。是一種臨床效果良好的具有廣譜抗藥性的惡唑烷酮類抗生素。因此探索一條安全、綠色、環(huán)保的合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的新方法具有十分重要的意義。

目前合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的方法主要如下：

由鄰二氟苯為起始原料，經(jīng)過硝化反應(yīng)后得到3,4-二氟硝基苯，接著3,4-二氟硝基苯與嗎啉發(fā)生親核取代反應(yīng)而得到中間體4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉，隨后在金屬催化劑的作用下發(fā)生加氫還原而得到利奈唑胺中間體3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺。現(xiàn)有技術(shù)對該方法的報道均是在常規(guī)的反應(yīng)釜中完成生產(chǎn)，存在如下缺點：

1.硝化反應(yīng)與親核取代反應(yīng)都屬于強放熱反應(yīng)，在常規(guī)的反應(yīng)釜中操作時都需要控制在比較低的溫度下進行，存在反應(yīng)放出的熱量不能及時帶走、反應(yīng)溫度不能精確控制、非均相反應(yīng)攪拌不充分等缺點，容易造成多硝化、氧化等副反應(yīng)，工藝操作十分復(fù)雜，放大效應(yīng)明顯、能耗高，收率低。

2.催化加氫反應(yīng)是典型的氣-液-固三相非均相反應(yīng)，在反應(yīng)釜中操作時，為保證三相之間充分接觸，通常需要高溫高壓和長時間的反應(yīng)，能耗極高，而由于H₂的易燃易爆屬性，生產(chǎn)中若發(fā)生泄露則安全隱患極大。同時由于催化加氫反應(yīng)時間過長，催化劑表面結(jié)構(gòu)發(fā)生了較大改變，因此催化劑直接回收套用難度大。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為克服上述缺點，本發(fā)明提供一種微通道反應(yīng)器合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的方法，該反應(yīng)器與傳統(tǒng)反應(yīng)釜相比具有傳質(zhì)傳熱效率高、操作方便、可以精確控制反應(yīng)時間，占地面積小、綠色環(huán)保安全等優(yōu)點；該方法操作簡單、放熱可控、生產(chǎn)周期短、環(huán)保安全，且所得產(chǎn)品的收率高、純度高。

本發(fā)明提供的合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的方法中，利用微通道反應(yīng)器尺寸微型化的設(shè)計，較大的比表面積，優(yōu)良的傳質(zhì)傳熱特性，在進行連續(xù)反應(yīng)的過程中能夠有效的避免溫度及濃度的波動，無飛溫及過熱現(xiàn)象，對芳烴硝化這類非均相強放熱反應(yīng)有無可比擬的優(yōu)勢，對氣-液-固三相反應(yīng)能夠有效強化相態(tài)混合，提高其反應(yīng)本征反應(yīng)速率，同時極小的持液量大大降低了氫氣泄露燃燒爆炸的安全隱患。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，申請人提供了以下技術(shù)方案：

使用的微通道反應(yīng)器包括預(yù)熱模塊組和反應(yīng)模塊組，預(yù)熱模塊組與反應(yīng)模塊組串聯(lián)，預(yù)熱模塊組包括一個預(yù)熱模塊或兩個以上并聯(lián)的預(yù)熱模塊，反應(yīng)模塊組包括一個反應(yīng)模塊或兩個以上串聯(lián)的反應(yīng)模塊；合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的方法包括以下步驟：

1)硝化反應(yīng)：將原料鄰二氟苯作為物料1，進入預(yù)熱模塊；將濃硝酸與濃硫酸分別作為物料2與物料3，進入另一預(yù)熱模塊，物料1、2、3預(yù)熱后進入反應(yīng)模塊組進行反應(yīng)，收集流出的反應(yīng)液，后處理得到中間體3,4-二氟硝基苯；

2)親核取代反應(yīng)：將3,4-二氟硝基苯溶解于有機溶劑中，加入有機堿，作為物料4，進入預(yù)熱模塊，將嗎啉溶解于有機溶劑中作為物料5，進入另一預(yù)熱模塊，物料4、5預(yù)熱后進入反應(yīng)模塊組進行反，收集流出的反應(yīng)液，后處理得到中間體4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉；

3)催化加氫反應(yīng)：將4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉溶解于乙酸乙酯中，加入負載10％(w/w)Pd的活性炭催化劑，作為物料6，進入預(yù)熱模塊；物料6預(yù)熱后與氫氣進入反應(yīng)模塊組進行反應(yīng)，收集流出的反應(yīng)液，后處理得到3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述步驟1)所述反應(yīng)溫度為0～50℃，更優(yōu)選20～40℃；物料預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同；物料在反應(yīng)模塊組中的總停留時間為30s～120s。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述步驟2)所述的反應(yīng)溫度為30～80℃；物料預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同；物料在反應(yīng)模塊組中的總停留時間為30s～90s。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述步驟3)所述的反應(yīng)溫度為50～100℃，更優(yōu)選80℃；物料預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同；物料在反應(yīng)模塊組中的總停留時間為30s～60s。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述步驟1)所述的濃硫酸的質(zhì)量分數(shù)為98％，濃硝酸的質(zhì)量分數(shù)為65％；硝酸與硫酸的摩爾比為1:1.0～1:3.0，更優(yōu)選1:2.0；鄰二氟苯與硝酸的摩爾比為1:1.5～1:4.0，更優(yōu)選1:2.5。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述步驟2)所述的3,4-二氟硝基苯溶解于有機溶劑的摩爾比為0.5mol/L～2mol/L；3,4-二氟硝基苯與有機堿的摩爾比為1:0.5～1:2.0，更優(yōu)選1:2.0；所述嗎啉溶解于有機溶劑的摩爾比為1mol/L～2mol/L；3,4-二氟硝基苯與嗎啉的摩爾比為1:1.1.0～1:3.0，更優(yōu)選1:1.2.0。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述步驟3)所述的所述的4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉與溶劑乙酸乙酯的摩爾比0.5mol/L～1mol/L；4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉與負載10％(w/w)Pd的活性炭催化劑的質(zhì)量比為1:0.02～1:0.1；4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉與氫氣的摩爾比為1:3.0～1:4.0；反應(yīng)的壓力為0.5～1.5MPa。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述各步驟物料之間的比例用計量泵來控制；所述反應(yīng)模塊的材質(zhì)為碳硅陶瓷、特種玻璃、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬或聚四氟乙烯中的一種以上，可承受的最大安全壓力為1.5～1.8MPa；所述預(yù)熱模塊為直型結(jié)構(gòu)或兩進一出的心型結(jié)構(gòu)模塊；所述反應(yīng)模塊為兩進一出或單進單出的心型結(jié)構(gòu)模塊，連接順序為預(yù)熱模塊、兩進一出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊、單進單出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊，兩進一出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊用于預(yù)熱后混合反應(yīng)，單進單出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊用于延長反應(yīng)停留時間。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述所述有機堿為三乙胺、DBU、吡啶或DMAP中的一種或二種以上。

本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，上述所述有機溶劑為四氫呋喃、丙酮、DMF、乙腈中的一種或二種以上。

為了方便理解，將本發(fā)明的一些優(yōu)選方案整理如下：

1.硝化反應(yīng)：反應(yīng)式：

將原料鄰二氟苯作為物料1，經(jīng)計量泵A進入預(yù)熱模塊1，預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同；將65％的濃硝酸與98％的濃硫酸分別作為物料2與物料3，分別經(jīng)過計量泵B和計量泵C進入預(yù)熱模塊2，預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同；經(jīng)過四個模塊進行反應(yīng)后流出反應(yīng)器，收集流出的反應(yīng)液，后處理得到中間體3,4-二氟硝基苯。

通過控制計量泵的流量來調(diào)節(jié)鄰二氟苯與硝酸的摩爾比為1:1.5～1:4.0，優(yōu)選1:2.5；硝酸與硫酸的摩爾比為1:1.0～1:3.0，優(yōu)選1:2.0；反應(yīng)溫度為0～50℃，，優(yōu)選20～40℃；停留時間為30s～120s。

該方案使用的微通道反應(yīng)系統(tǒng)由多塊模塊組成。模塊的材質(zhì)為特種玻璃、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬、聚四氟乙烯等。反應(yīng)系統(tǒng)可抗腐蝕，反應(yīng)的最大安全壓力為1.5～1.8MPa。模塊類型為心型結(jié)構(gòu)與直行結(jié)構(gòu)，直行結(jié)構(gòu)用于物料的預(yù)熱，心形結(jié)構(gòu)分為單進單出與兩進一出兩種類型，兩進一出用于物料預(yù)熱及預(yù)熱后的混合反應(yīng)，而單進單出用于延長反應(yīng)的停留時間，反應(yīng)模塊的多少具體由反應(yīng)的停留時間決定。連接方式為(結(jié)合圖3)：物料1經(jīng)過預(yù)熱模塊1與反應(yīng)模塊3串聯(lián)；物料2和物料3經(jīng)過預(yù)熱模塊2與預(yù)熱模塊1并聯(lián)，與反應(yīng)模塊3串聯(lián)。

2.親核取代反應(yīng)：反應(yīng)式：

(結(jié)合圖4)將3,4-二氟硝基苯溶解于有機溶劑中，加入一定量的有機堿作為物料4，經(jīng)計量泵D進入預(yù)熱模塊7，預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同；將嗎啉溶解于有機溶劑中作為物料5，經(jīng)計量泵E進入預(yù)熱模塊8，預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同；經(jīng)過八個模塊進行反應(yīng)后流出反應(yīng)器，收集流出的反應(yīng)液，后處理得到中間體4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉。

通過控制計量泵的流量來調(diào)節(jié)3,4-二氟硝基苯與嗎啉的摩爾比為1:1.1.0～1:3.0，優(yōu)選1:1.2.0；3,4-二氟硝基苯與有機堿的摩爾比為1:0.5～1:2.0，優(yōu)選1:2.0；反應(yīng)溫度為30～80℃，停留時間為30s～90s。

上述有機堿為三乙胺、DBU、吡啶或DMAP中的一種或二種以上。

上述有機溶劑為四氫呋喃、丙酮、DMF、乙腈中的一種或二種以上。

該方案使用的微通道反應(yīng)系統(tǒng)由多塊模塊組成。考慮到該步反應(yīng)的副產(chǎn)物氟化氫會對有機玻璃產(chǎn)生強烈的腐蝕性，故該步微通道反應(yīng)器的反應(yīng)模塊材質(zhì)為碳硅陶瓷、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬、聚四氟乙烯等。反應(yīng)系統(tǒng)可抗腐蝕，反應(yīng)的最大安全壓力為1.5～1.8MPa。模塊類型為心型結(jié)構(gòu)與直行結(jié)構(gòu)，直行結(jié)構(gòu)用于物料的預(yù)熱，心形結(jié)構(gòu)分為單進單出與兩進一出兩種類型，兩進一出用于物料預(yù)熱后的混合反應(yīng)，而單進單出用于延長反應(yīng)的停留時間，反應(yīng)模塊的多少具體由反應(yīng)的停留時間決定。連接方式為(結(jié)合圖4)：物料4經(jīng)過預(yù)熱模塊7與反應(yīng)模塊9串聯(lián)；物料5經(jīng)過預(yù)熱模塊8與預(yù)熱模塊7并聯(lián)，與反應(yīng)模塊9串聯(lián)。

3.催化加氫反應(yīng)：反應(yīng)式：

將原料4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉溶解于乙酸乙酯中，加入10％的Pd/C催化劑作為物料6，經(jīng)漿料泵G進入預(yù)熱模塊17；氫氣經(jīng)流量計F直接進入反應(yīng)模塊18，經(jīng)過四個模塊進行反應(yīng)后流出反應(yīng)器，收集流出的反應(yīng)液，后處理得到最終產(chǎn)品3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺。

通過控制漿料泵的流速以及氣體流量計的流量來調(diào)節(jié)物料4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉與物料氫氣的摩爾比為1:3.0～1:4.0，優(yōu)選1:3.5；4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉與10％Pd/C的質(zhì)量比為1:0.02～1:0.1；反應(yīng)溫度為50～100℃，優(yōu)選80℃；停留時間為30s～60s，反應(yīng)的壓力為0.5～1.5MPa。

該方案使用的微通道反應(yīng)系統(tǒng)由多塊模塊組成。模塊的材質(zhì)為特種玻璃、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬、聚四氟乙烯等。反應(yīng)系統(tǒng)可抗腐蝕，反應(yīng)的最大安全壓力為1.5～1.8MPa。模塊類型為心型結(jié)構(gòu)與直行結(jié)構(gòu)，直行結(jié)構(gòu)用于物料的預(yù)熱，心形結(jié)構(gòu)分為單進單出與兩進一出兩種類型，兩進一出用于物料預(yù)熱后的混合反應(yīng)，而單進單出用于延長反應(yīng)的停留時間，反應(yīng)模塊的多少具體由反應(yīng)的停留時間決定。連接方式為(結(jié)合圖5)：物料6經(jīng)過預(yù)熱模塊17與反應(yīng)模塊18串聯(lián)；氫氣不經(jīng)預(yù)熱直接接入反應(yīng)模塊18。

本方案所提供的方法具有如下有益效果：

1.混酸的配置及硝化反應(yīng)能夠在接近室溫的條件下在模塊內(nèi)進行,大大降低了反應(yīng)的能耗，借助于微通道反應(yīng)器高效的傳質(zhì)傳熱作用，瞬間即可吸收反應(yīng)放出大量的熱量，保證反應(yīng)溫度維持在設(shè)定范圍內(nèi)，不會因為溫控不準而引起多硝化或氧化雜質(zhì)。

2.能夠準確的控制反應(yīng)的摩爾比及停留時間，通過調(diào)整進料泵的流速可以準確的控制物料的混合比例，不需要像常規(guī)反應(yīng)釜中低溫滴加來避免局部濃度過大或返混引起的副反應(yīng)，降低了能耗的同時提高了反應(yīng)的收率及產(chǎn)品的純度。

3.對氣-液-固存在的非均相反應(yīng)有極大的強化作用，可大大的縮短反應(yīng)時間，降低反應(yīng)能耗，節(jié)約經(jīng)濟成本；同時由于持液量低，在線的化學(xué)品量極少，即便反應(yīng)器內(nèi)存在易燃易爆的H₂，造成的危害也微不足道，從根本上實現(xiàn)工業(yè)規(guī)模的安全連續(xù)生產(chǎn)。

4.催化劑回收后可直接套用，由于反應(yīng)時間短，催化劑循環(huán)使用后仍有較高的活性。

5.模塊化設(shè)計及良好的可操作性，雖然反應(yīng)器的持液體積小，但其連續(xù)流反應(yīng)的特質(zhì)卻能保證產(chǎn)量達到常規(guī)反應(yīng)釜的水平，極大的節(jié)約了設(shè)備占地空間以及人力成本的投入。

6.無放大效應(yīng)，無需要中試，可直接放大生產(chǎn)，不存在常規(guī)反應(yīng)器常常出現(xiàn)的放大難題，生產(chǎn)靈活且安全性高。

附圖說明

圖1有機玻璃材質(zhì)微通道反應(yīng)器的模塊物料流通管道形狀結(jié)構(gòu)示意圖，其中(a)為心型單進單出模塊，(b)為心型兩進一出模塊，(c)為直型模塊。

圖2碳硅陶瓷材質(zhì)微通道反應(yīng)器的模塊物料流通管道形狀結(jié)構(gòu)示意圖，(d)為心型單進單出模塊，(e)為心型兩進一出模塊。

圖3硝化反應(yīng)流程及微通道反應(yīng)器連接關(guān)系示意圖，其中A、B、C分別為計量泵，1為直型預(yù)熱模塊，2為心型兩進一出預(yù)熱模塊，3為心型兩進一出反應(yīng)模塊，用于預(yù)熱后混合反應(yīng)，4、5、6分別為心型單進單出反應(yīng)模塊。

圖4親核取代反應(yīng)流程及微通道反應(yīng)器連接關(guān)系示意圖，其中D、E分別為計量泵，7、8為心型單進單出預(yù)熱模塊，9為心型兩進一出反應(yīng)模塊，用于預(yù)熱后混合反應(yīng)，10-16分別為心型單進單出反應(yīng)模塊。

圖5催化加氫反應(yīng)流程及微通道反應(yīng)器連接關(guān)系示意圖，其中F為流量計，G為漿料泵，17為直型預(yù)熱模塊，18為心型兩進一出反應(yīng)模塊，用于預(yù)熱后混合反應(yīng)，19-21分別為心型單進單出反應(yīng)模塊。

具體實施方式：

3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的制備：

對比例：

1.硝化反應(yīng)：

量取400ml的濃硝酸，控制溫度0～20℃，量取600ml的濃硫酸在該溫度下緩慢滴入濃硝酸中配置混酸，控制內(nèi)溫不超過20℃，大約4小時滴加完畢。

稱取330g的鄰二氟苯，降溫至0～20℃，將配置好的混酸緩慢滴入其中，滴加過程劇烈放熱，控制滴加的速度保證反應(yīng)的內(nèi)溫不超過20℃，6小時滴加完畢，緩慢升溫至80℃并保溫攪拌2小時，反應(yīng)完畢降至室溫，靜置分層，分液，水相加入300ml的二氯甲烷萃取一次，合并有機相，加入飽和Na₂CO₃洗滌有機相至中性，無水Na₂SO₄干燥后旋蒸除去有機溶劑后得到硝化反應(yīng)產(chǎn)物3,4-二氟硝基苯352.0g，收率76.5％，液相純度96.2％。

2.親核取代反應(yīng)：

稱取上步得到的3,4-二氟硝基苯300g，加入600ml的DMF和190g的三乙胺，攪拌均勻后降溫至0～5℃，稱取330g的嗎啉加入600ml的乙腈，混勻后滴入3,4-二氟硝基苯中，控制反應(yīng)的內(nèi)溫不超過5℃。大約3小時滴加完畢，緩慢升溫至80℃并保溫攪拌2小時，反應(yīng)完畢降至室溫，倒入5L的冰水中，保溫攪拌30min，析出大量黃色固體，過濾，濾餅用少量水洗滌，40℃下真空干燥后得到294.7g中間體4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉，收率69.1％，液相純度97.0％。

3.催化反應(yīng)：

稱取上步反應(yīng)得到的4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉240g，加入到2.4L的乙酸乙酯中，加入12g的10％Pd/C做催化劑，向反應(yīng)體系中通過H₂，并保證反應(yīng)體系內(nèi)的壓力為2.0～3.0Mpa，升溫至80℃并保溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)完畢降至室溫，過濾除去催化劑Pd/C，旋干溶劑，得到最終產(chǎn)品3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺184.2g，收率88.5％，純度97.3％。

由上可見，在常規(guī)反應(yīng)釜中合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺時，硝化反應(yīng)與親核取代反應(yīng)需要在低溫下緩慢滴加，耗時長，容易引起多硝化或氧化等副反應(yīng)，收率與純度較低；而催化加氫反應(yīng)由于氣-液-固非均相反應(yīng)傳質(zhì)效果不佳，反應(yīng)時間長，能耗大。

該工藝在500L反應(yīng)釜內(nèi)進行公斤級生產(chǎn)，結(jié)果如下：

1.硝化反應(yīng)：

鄰二氟苯投料50Kg，反應(yīng)過程中混酸的配置與混酸的滴加時間都在12h以上，處理得到3,4-二氟硝基苯收率為62.3％，液相純度93.9％。

2.親核取代反應(yīng)：

3,4-二氟硝基苯投料30Kg，反應(yīng)過程中嗎啉的滴加時間延長至10h，后處理得到中間體4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉收率為58.7％，液相純度95.3％。

3.催化反應(yīng)：

4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉投料30Kg，在反應(yīng)釜中控制反應(yīng)溫度為150℃，反應(yīng)釜壓力為5.0MPa，反應(yīng)時間24h，后處理得到最終產(chǎn)品3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺收率為82.1％，純度96.1％。

以上數(shù)據(jù)說明該工藝在傳統(tǒng)的反應(yīng)釜中生產(chǎn)存在著明顯的放大效應(yīng)。而微通道反應(yīng)器利用的是連續(xù)流反應(yīng)的優(yōu)點，可以避免釜式反應(yīng)器中的放大效應(yīng)，無需中試和試生產(chǎn)，實現(xiàn)由小試到大生產(chǎn)的無縫對接、連續(xù)穩(wěn)態(tài)生產(chǎn)和本質(zhì)安全。

以下為連續(xù)流微通道反應(yīng)器的具體操作：

實施例1

(1)稱取300g的鄰二氟苯作為物料1，量取400ml的濃硝酸作為物料2，量取600mL的濃硫酸作為物料3；

(2)控制物料1的流速為8ml/min；控制物料2的流速為12min/min；控制物料3的流速為18min/min；反應(yīng)溫度為20℃，鄰二氟苯與硝酸的摩爾比為1:2.5；硝酸與濃硫酸的摩爾比為1:2.0；反應(yīng)的停留時間為65s；

(3)當反應(yīng)器內(nèi)各股物料達到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，以通入30min的物料1(即240ml物料1，275.0g的鄰二氟苯)對應(yīng)的反應(yīng)液為例，分液，有機相保留，酸層用300ml的二氯甲烷萃取一次，合并有機相，加入300ml的10％Na₂CO₃洗滌一次，干燥后減壓蒸餾除去有機溶劑，再精餾后得到第一步硝化反應(yīng)的產(chǎn)物3,4-二氟硝基苯373.1g，收率97.3％，液相純度99.8％。

(4)稱取上一步得到的3,4-二氟硝基苯318.2g，加入2000ml的乙腈中，加入202.0g是三乙胺，攪拌均勻后作為物料4，稱取348.5g的嗎啉溶解于2000ml的乙腈中作為物料5；

(5)控制物料4的流速為15ml/min；控制物料5的流速為12min/min；反應(yīng)溫度為60℃，3,4-二氟硝基苯與嗎啉的摩爾比為1:2.0，反應(yīng)的停留時間為3min；

(6)當反應(yīng)器內(nèi)各股物料達到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，以通入120min的物料4(即1800ml物料4，278.0g3,4-二氟硝基苯)對應(yīng)的反應(yīng)液為例，傾倒入6.0L的冰水中，保溫攪拌30min，析出大量黃色固體，過濾，濾餅用少量水洗滌，40℃下真空干燥后得到381.4g中間體4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉，收率96.5％，液相純度99.3％。

(7)稱取上一步得到的中間體4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉200g溶解于880mL的乙酸乙酯中，攪拌溶解后加入4g的10％Pd/C作為物料6；

(8)調(diào)節(jié)漿料泵的流速使物料6的流速為18.8g/min，調(diào)節(jié)H₂氣體流量計流速為650ml/min，反應(yīng)溫度為80℃，4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉與H₂的摩爾比為1:3.5，反應(yīng)的停留時間為30s，反應(yīng)壓力為0.5Mpa；

(9)當反應(yīng)器內(nèi)各股物料達到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，以通入100min的物料6(即1880g的物料6，187.3g的4-(2-氟-4-硝基苯基)嗎啉)對應(yīng)的反應(yīng)液為例，過濾除去鈀碳，濾液旋干溶劑后得到棕色結(jié)晶性粉末，40℃下真空干燥后得到159.7g最終產(chǎn)品3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺，收率98.3％，液相純度99.5％。

實施例2

在工藝參數(shù)的篩選和優(yōu)化過程中，我們對反應(yīng)原料的濃度、摩爾比、停留時間等參數(shù)進行了摸索，在實施例1的操作步驟基礎(chǔ)上改變相應(yīng)步驟的相應(yīng)參數(shù)，其他參數(shù)條件均不變，結(jié)果總結(jié)如下：

1.硝化反應(yīng)：

2.親核取代反應(yīng)：

3.催化加氫反應(yīng)：

4.Pd/C回收套用實驗：

上述對本發(fā)明的具體示例性實施方案的描述是為了說明和例證的目的。這些描述并非想將本發(fā)明限定為所公開的精確形式，并且很顯然，根據(jù)上述教導(dǎo)，可以進行很多改變和變化。對示例性實施例進行選擇和描述的目的在于解釋本發(fā)明的特定原理及其實際應(yīng)用，從而使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)并利用本發(fā)明的各種不同的示例性實施方案以及各種不同的選擇和改變。本發(fā)明的范圍意在由權(quán)利要求書及其等同形式所限定。