本發(fā)明涉及一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

鹽酸曲美他嗪，化學(xué)名稱為1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪鹽酸鹽，英文名稱為Trimetazidine dihydrochloride；CAS：13171-25-0；

其結(jié)構(gòu)式為：

分子量339.3，為白色結(jié)晶性粉末。

鹽酸曲美他嗪是哌嗪類衍生物，臨床上用于治療心絞痛。通過改善心肌能量代謝，不產(chǎn)生正負(fù)肌力作用，使心肌缺血癥狀得到緩解，增加冠脈血流量及周圍循環(huán)血流量，促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生；能減低心臟工作負(fù)荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，從而改善心肌氧的供需平衡。

現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的鹽酸曲美他嗪的制備方法主要有以下幾種：

1、美國(guó)專利US5142053，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和無水哌嗪為原料，以乙醇或甲基叔丁基醚為反應(yīng)溶劑，5%鈀碳催化下還原而得。

該方法缺點(diǎn)是需要使用大量的無水哌嗪，用量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛摩爾量的2～3倍，并且所得曲美他嗪雜質(zhì)較高，需多次重結(jié)晶方可去除。

2、日本專利JP48032889，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪為原料，一步法合成了曲美他嗪。

該方法收率只有38%。

3、法國(guó)專利FR2493316，以2,3,4-三甲氧基芐基氯和2-哌嗪酮為原料，反應(yīng)生成4-(2,3,4-三甲氧基芐基)-2-哌嗪酮，然后用四氫鋁鋰還原而得。

該方法收率低，2-哌嗪酮不易獲得，并且需要使用危險(xiǎn)性較大的四氫鋁鋰。

因此，有必要提供鹽酸曲美他嗪的新的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，以減少哌嗪的使用量，提高產(chǎn)品的純度和收率。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，包括以下步驟：

(1) 將哌嗪溶解于溶劑中，加酸制備成哌嗪鹽；

(2) 向步驟(1)所得產(chǎn)物中加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化銨、鎳催化劑，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)；

(3) 反應(yīng)完成后分離獲得油狀物，用鹽酸酸化，結(jié)晶得到鹽酸曲美他嗪。

優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟(1)中，所述溶劑為甲醇或乙醇；所述哌嗪鹽為乙酸鹽或磷酸鹽。

更優(yōu)選地，所述哌嗪鹽為乙酸鹽。

上述技術(shù)方案中，加入的哌嗪、溶劑、乙酸的質(zhì)量比為1∶5～8∶0.7～0.8，在攪拌條件下加熱至35～55℃，并保溫0.5～1小時(shí)。

步驟(2)中，以質(zhì)量計(jì)，加入的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的量為哌嗪的2.2～2.5倍；鎳催化劑的量為哌嗪的0.02～0.05倍；十六烷基三甲基溴化銨的量為哌嗪的0.01～0.025倍。

所述催化氫化反應(yīng)中，氫氣壓力為0.5～0.8MPa，系統(tǒng)溫度為50～60℃，反應(yīng)為至少4小時(shí)。

步驟(3)中，分離獲得油狀物的方法是，反應(yīng)完成后，冷卻、泄壓，過濾去除催化劑，濾液濃縮，加入甲苯、水，攪拌下加入液堿，靜止分層，甲苯液減壓濃縮，得油狀物。

步驟(3)中，酸化的方法是，將油狀物溶解在乙醇中，加入鹽酸至體系呈酸性，冷至30℃以下過濾，干燥結(jié)晶。

由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明通過先將哌嗪成鹽，再加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化銨、鎳催化劑，經(jīng)還原，最后轉(zhuǎn)為鹽酸鹽，本發(fā)明的制備方法不需要多次重結(jié)晶，具有反應(yīng)條件更加溫和安全，操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)。

同時(shí)，本發(fā)明減少了哌嗪的使用量，所得產(chǎn)品純度高、收率高，降低了生產(chǎn)成本。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的實(shí)施例1中制備鹽酸曲美他嗪的反應(yīng)方程式。

圖2為本發(fā)明的實(shí)施例1中制備的鹽酸曲美他嗪紅外光譜圖。

圖3為鹽酸曲美他嗪標(biāo)準(zhǔn)品高效液相色譜圖。

圖4為本發(fā)明的實(shí)施例1中制備的鹽酸曲美他嗪高效液相色譜圖。

圖5為本發(fā)明的實(shí)施例2中制備的鹽酸曲美他嗪高效液相色譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述：

實(shí)施例一：氫化釜中投入甲醇300g，加入哌嗪52 g（0.6mol），機(jī)械攪拌下加入乙酸36g（0.6mol），加熱至40℃，保持30 min；冷卻至35℃，加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛130g（0.66mol），十六烷基三甲基溴化銨1g（0.0027mol）、加入鎳催化劑2g，密閉，系統(tǒng)氮?dú)庵脫Q，保持氫壓在0.5~0.8MPa，系統(tǒng)溫度在50~60℃下，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。冷卻，泄壓，過濾去除催化劑，濾液濃縮后加入甲苯，加入5%氫氧化鈉水50g，攪拌15min，靜止分層，甲苯層再加入20g水洗滌一次，減壓濃縮后加入乙醇300g，加入活性炭1g，攪拌脫色30min，過濾，濾液攪拌下慢慢加入鹽酸調(diào)PH=2，攪拌30min，過濾，乙醇洗滌，干燥，得鹽酸曲美他嗪193.8g，收率95%。

反應(yīng)方程式如圖1所示。

本實(shí)施例制備的鹽酸曲美他嗪紅外光譜圖如附圖2所示，附圖4為產(chǎn)物的高效液相色譜圖，可見，液相色譜純度99.96%。

實(shí)施例二：

氫化釜中投入甲醇280g，加入哌嗪52 g（0.6mol），機(jī)械攪拌下加入乙酸36g（0.6mol），加熱至40℃，保持30 min；冷卻至35℃，加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛120g（0.61mol），十六烷基三甲基溴化銨0.75g（0.002mol）、加入鎳催化劑2g，密閉，系統(tǒng)氮?dú)庵脫Q，保持氫壓在0.5~0.8MPa，系統(tǒng)溫度在50~60℃下，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。冷卻，泄壓，過濾去除催化劑，濾液濃縮后加入甲苯，加入5%氫氧化鈉水50g，攪拌15min，靜止分層，甲苯層再加入20g水洗滌一次，減壓濃縮后加入乙醇300g，加入活性炭1g，攪拌脫色30min，過濾，濾液攪拌下慢慢加入鹽酸調(diào)PH=2，攪拌30min，過濾，乙醇洗滌，干燥，得鹽酸曲美他嗪189.7g，收率93%。

產(chǎn)物的紅外圖譜與圖2一致，高效液相色譜圖如圖5所示，液相色譜純度為99.8%。