本發(fā)明涉及一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法。

背景技術(shù)：

呋喃丙胺適應(yīng)癥為主要用于日本血吸蟲(chóng)病，也可用于姜片蟲(chóng)病，本品為硝基呋喃類非銻劑口服抗血吸蟲(chóng)病藥，具有干擾血吸蟲(chóng)糖代謝的作用，使其體肌及吸盤機(jī)能喪失，隨血流進(jìn)入肝臟而被包圍消失。對(duì)急性血吸蟲(chóng)病患者有特異的退熱作用，但單用療效較差。口服吸收迅速，主要在腸道吸收，進(jìn)入肝臟后大部分迅速被代謝，代謝物和原形藥物由尿排泄，15分鐘即可于尿中檢測(cè)到黃色呋喃丙胺等代謝物，4～6小時(shí)排泄量最多，12小時(shí)尿中排泄殆盡。在治療量?jī)?nèi)對(duì)心、肝無(wú)明顯損害，不良反應(yīng)主要有食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。偶有便血及腓腸肌痙攣等反應(yīng)，少數(shù)患者可出現(xiàn)精神障礙，表現(xiàn)為記憶力減退、情緒失常、行為異常等，停藥后即恢復(fù)正常。2-呋喃丙烯酸作為呋喃丙胺藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.1mol,丙二酸溶液(3)3.6—3.9mol,硝基乙烷300ml,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至70--75℃，回流5—8h,降低溶液溫度至8--13℃，加入310ml溴化鈉溶液，200ml亞硫酸氫鉀溶液，反應(yīng)90—120min,靜置3—6h,析出固體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯酸(1)；其中，步驟(i)所述的2-呋喃氯甲醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—76％，步驟(i)所述的丙二酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—87％，步驟(i)所述的硝基乙烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—66％，步驟(i)所述的溴化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、碘化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無(wú)水碳酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91—98％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.1mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％丙二酸溶液(3)3.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％硝基乙烷300ml,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至70℃，回流5h,降低溶液溫度至8℃，加入310ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％溴化鈉溶液，200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸氫鉀溶液，反應(yīng)90min,靜置3h,析出固體，過(guò)濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％甲苯洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91％丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯酸355.07g,收率83％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73％2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.1mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％丙二酸溶液(3)3.8mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63％硝基乙烷300ml,控制攪拌速度140rpm,升高溶液溫度至72℃，回流6h,降低溶液溫度至10℃，加入310ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％溴化鈉溶液，200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％亞硫酸氫鉀溶液，反應(yīng)110min,靜置5h,析出固體，過(guò)濾，碘化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％甲苯洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％乙二胺洗滌，無(wú)水碳酸鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97％丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯酸367.91g,收率86％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為76％2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.1mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％丙二酸溶液(3)3.9mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為66％硝基乙烷300ml,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至75℃，回流8h,降低溶液溫度至13℃，加入310ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％溴化鈉溶液，200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％亞硫酸氫鉀溶液，反應(yīng)120min,靜置6h,析出固體，過(guò)濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％甲苯洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯酸389.30g,收率91％。