本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺的純化方法。

背景技術(shù)：

鹽酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)，化學(xué)名為(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-3-丙胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式(1)所示，

它是由美國禮來公司和德國勃林殷格翰公司共同研發(fā)的新型抗抑郁藥，它是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(serotonin&norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)，在高劑量時(shí)會產(chǎn)生對多巴胺(DA)攝取抑制作用，2002年9月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，用于治療重型抑郁癥和焦慮癥，商品名為“Cymbalta(欣百達(dá))”，2004年9月FDA批準(zhǔn)用于緩解中樞性疼痛，如糖尿病外周神經(jīng)病性疼痛和婦女纖維肌痛等，2007年4月進(jìn)入我國。2012年全球20個(gè)最暢銷的處方藥榜單中度洛西汀以49.94億美元的年銷售額排名第9，相對2011年的年銷售額增漲了16％。

目前，鹽酸度洛西汀的有文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法有多種，以2-乙酰噻吩為起始原料，與二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行Mannich反應(yīng)，然后經(jīng)過還原，(S)-(+)-扁桃酸拆分，得到中間體S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺，如式(5)所示，在氫化鈉存在下與1-氟萘縮合，最后經(jīng)N-去甲基化得到度洛西汀鹽酸鹽，這是工業(yè)化生產(chǎn)中最基本，技術(shù)相對成熟的合成路線。

其反應(yīng)方程式如下：

目前原研藥廠的度洛西汀鹽酸鹽質(zhì)量高，單一雜質(zhì)純度小于0.03％，總的雜質(zhì)純度小于0.1％。我們研究發(fā)現(xiàn)主要是因?yàn)殡s質(zhì)(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(3-噻吩基)-3-丙胺鹽酸鹽(如式(8)所示)大于0.03％，且通過精制度洛西汀鹽酸鹽無法去除此異構(gòu)體雜質(zhì)，此雜質(zhì)由手性原料S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺(如式(5)所示)中的雜質(zhì)S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(3-噻吩)丙胺(如式(9))引入。

因此，制備出S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺(如式(5))中雜質(zhì)S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(3-噻吩)丙胺(如式(9))純度小于0.03％至關(guān)重要，開發(fā)出工業(yè)化的精制工藝成為研究熱門。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺的純化方法，使異構(gòu)體雜質(zhì)純度小于0.03％，適用工業(yè)化生產(chǎn)。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取的一種技術(shù)方案是：

一種制備高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體的純化方法，將結(jié)構(gòu)如式(5)所示的度洛西汀鹽酸鹽中間體在溶劑中通過程序控制重結(jié)晶條件得到純化產(chǎn)物，

其中，溶劑為甲醇和水的混合溶劑，程序控制重結(jié)晶條件具體操作為：先升溫回流，回流溫度為72～74℃，回流時(shí)間為5～60分鐘，攪拌速度為0.5～15轉(zhuǎn)/分鐘，然后降溫析晶，溫度設(shè)定范圍為72℃～8℃，時(shí)間為120～150分鐘，攪拌速度為6～15轉(zhuǎn)/分鐘。

優(yōu)選地，甲醇和水的體積比為1:10。

優(yōu)選地，初始所述度洛西汀鹽酸鹽中間體的重量與所述溶劑的重量比為1:9～1：10。

由于以上技術(shù)方案的采用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明度洛西汀鹽酸鹽中間體S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺的純化方法，操作簡單，使異構(gòu)體雜質(zhì)純度小于0.03％，通過用精制后的高純度中間體作為原料，合成得到高純度的鹽酸度洛西汀，單一雜質(zhì)純度小于0.03％，總的雜質(zhì)純度小于0.1％，適合工業(yè)化生產(chǎn)，質(zhì)量指標(biāo)完全等同于原研藥廠產(chǎn)品質(zhì)量。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例是用于說明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點(diǎn)，而本發(fā)明不受以下實(shí)施例的范圍限制。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù)具體要求做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。

實(shí)施例1：S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺純化

稱取30.1g S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺加入500mL四口燒瓶內(nèi)，量取甲醇和水的體積比為1/10的混合溶劑293.7g加入，水浴升溫至72℃，回流，攪拌速度5轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌5分鐘，通過調(diào)節(jié)控溫裝置緩慢降溫析晶，控制轉(zhuǎn)速6轉(zhuǎn)/分鐘，140分鐘后內(nèi)溫降至8℃時(shí)抽濾，濾餅在45℃真空干燥，得到26.8g類白色固體。收率89.1％，HPLC分析純度為99.9％，異構(gòu)體雜質(zhì)式(9)純度小于0.03％。利用該制備的S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺在氫化鈉存在下與1-氟萘縮合，最后經(jīng)N-去甲基化，成鹽后精制得到高純度鹽酸度洛西汀，單一雜質(zhì)純度小于0.03％。

實(shí)施例2：S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺的純化

稱取90.0g S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺加入1000mL四口燒瓶內(nèi)，量取甲醇和水的體積比為1/10的混合溶劑881.1g加入，水浴升溫至74℃，回流，攪拌速度4轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌5分鐘，通過調(diào)節(jié)控溫裝置緩慢降溫析晶，控制轉(zhuǎn)速6轉(zhuǎn)/分鐘，150分鐘后內(nèi)溫降至9℃時(shí)抽濾，濾餅在45℃真空干燥，得到81.9g類白色固體。收率91.0％，HPLC分析純度為99.9％，異構(gòu)體雜質(zhì)式(9)純度小于0.03％。利用該制備的S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺在氫化鈉存在下與1-氟萘縮合，最后經(jīng)N-去甲基化，成鹽后精制得到高純度鹽酸度洛西汀，單一雜質(zhì)純度小于0.03％。

以上對本發(fā)明做了詳盡的描述，實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。