本發(fā)明涉及一種卡他靈藥物中間體1,2,4-三乙酰氧基苯的合成方法。

背景技術(shù)：

卡他靈作為白內(nèi)障用藥，可抑制醌類化合物，防止白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展，并有拮抗腎上腺素的解毒作用。能抑制芳香氨基酸異常代謝生成的醌類物質(zhì)，防止晶體內(nèi)不溶性蛋白質(zhì)的形成，抑制白內(nèi)障的發(fā)展。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與昆蟲眼色素極相似，具有防止水晶體的水溶性蛋白變性，阻止白內(nèi)障病情進展效用。能防止晶狀體變性，阻止白內(nèi)障病情的發(fā)展。1,2,4-三乙酰氧基苯作為卡他靈藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種卡他靈藥物中間體1,2,4-三乙酰氧基苯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺2.9—3.1mol,一定濃度的磷酸溶液200ml,控制攪拌速度在200—260rpm,分多次加入對苯醌0.9mol,控制溶液溫度在60--65℃，攪拌過程中反應(yīng)溶液溫度自然下降，冷卻后有固體析出，降低溶液溫度至15--19℃，加入2L一定濃度的氯化鉀溶液，析出白色晶體，降低溶液溫度至11--13℃，過濾，產(chǎn)物用質(zhì)量分數(shù)為90％的丙酮溶液重結(jié)晶，真空干燥，得白色粒狀結(jié)晶產(chǎn)物1,2,4-三乙酰氧基苯。

其中，步驟(i)所述的磷酸溶液質(zhì)量分數(shù)為80—95％。

步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為60--75％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種卡他靈藥物中間體1,2,4-三乙酰氧基苯的合成方法

實例1：

在安有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺2.9mol,質(zhì)量分數(shù)為80％的磷酸溶液200ml,控制攪拌速度在200rpm,分多次加入對苯醌0.9mol,控制溶液溫度在60℃，攪拌過程中反應(yīng)溶液溫度自然下降，冷卻后有固體析出，降低溶液溫度至15℃，加入2L質(zhì)量分數(shù)為60％的氯化鉀溶液，析出白色晶體，降低溶液溫度至11℃，過濾，產(chǎn)物用質(zhì)量分數(shù)為90％的丙酮溶液重結(jié)晶，真空干燥，得白色粒狀結(jié)晶產(chǎn)物1,2,4-三乙酰氧基苯192.78g，收率85％。

實例2：

在安有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺3.0mol,質(zhì)量分數(shù)為85％的磷酸溶液200ml,控制攪拌速度在230rpm,分多次加入對苯醌0.9mol,控制溶液溫度在62℃，攪拌過程中反應(yīng)溶液溫度自然下降，冷卻后有固體析出，降低溶液溫度至17℃，加入2L質(zhì)量分數(shù)為70％的氯化鉀溶液，析出白色晶體，降低溶液溫度至12℃，過濾，產(chǎn)物用質(zhì)量分數(shù)為90％的丙酮溶液重結(jié)晶，真空干燥，得白色粒狀結(jié)晶產(chǎn)物1,2,4-三乙酰氧基苯197.32g，收率87％。

實例3：

在安有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺3.1mol,質(zhì)量分數(shù)為95％的磷酸溶液200ml,控制攪拌速度在260rpm,分多次加入對苯醌0.9mol,控制溶液溫度在65℃，攪拌過程中反應(yīng)溶液溫度自然下降，冷卻后有固體析出，降低溶液溫度至19℃，加入2L質(zhì)量分數(shù)為75％的氯化鉀溶液，析出白色晶體，降低溶液溫度至13℃，過濾，產(chǎn)物用質(zhì)量分數(shù)為90％的丙酮溶液重結(jié)晶，真空干燥，得白色粒狀結(jié)晶產(chǎn)物1,2,4-三乙酰氧基苯206.39g，收率91％。