本發(fā)明涉及一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
雙酯嗪藥物用于冠狀粥樣硬化性心臟病心絞痛；也用于心肌梗死的預防及恢復期的治療。雙酯嗪能抑制體內(nèi)腺苷分解酶，阻止腺苷的分解代謝，從而使腺苷增多；具有明顯持久的選擇性擴張冠脈作用，能降低冠脈阻力，從而增加冠脈血流量；尚能促進冠脈的側(cè)支循環(huán)，并具有抑制血小板聚集作用。口服吸收良好，經(jīng)2～6h達血藥峰濃度。t1/2為24h。在心肌的濃度比在腦或其他組織高2～6倍。與強心苷并用可增強對慢性心力衰竭的控制效果。3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯作為雙酯嗪藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2)0.81mol,1-氨基-3-氯丙烷(3)1.51—1.53mol,乙腈1.3L，升高溶液溫度至60--65℃，回流3—5h,分批次加入亞硫酸鈉溶液0.52mol,維持攪拌速度130—170rpm,反應(yīng)14—15h,降低溶液溫度至10--15℃，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入環(huán)己烷500ml，升高溶液溫度至70--75℃，維持90—120min,冷卻后析出晶體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯(1)；其中，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為65—70％，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為40—45％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為55—60％，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為85—90％。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2)0.81mol,1-氨基-3-氯丙烷(3)1.51—1.53mol,質(zhì)量分數(shù)為65％乙腈1.3L，升高溶液溫度至60℃，回流3h,分批次加入質(zhì)量分數(shù)為30％亞硫酸鈉溶液0.52mol,維持攪拌速度130rpm,反應(yīng)14h,降低溶液溫度至10℃，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為40％環(huán)己烷500ml，升高溶液溫度至70℃，維持90min,冷卻后析出晶體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為55％乙酸乙酯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為85％丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯191.95g,收率82％。
實例2：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2)0.81mol,1-氨基-3-氯丙烷(3)1.52mol,乙腈1.3L，升高溶液溫度至62℃，回流4h,分批次加入質(zhì)量分數(shù)為32％亞硫酸鈉溶液0.52mol,維持攪拌速度150rpm,反應(yīng)14h,降低溶液溫度至12℃，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為42％環(huán)己烷500ml，升高溶液溫度至72℃，維持110min,冷卻后析出晶體，抽濾，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為57％乙酸乙酯洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為87％丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯201.32g,收率86％。
實例3：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2)0.81mol,1-氨基-3-氯丙烷(3)1.53mol,質(zhì)量分數(shù)為70％乙腈1.3L，升高溶液溫度至65℃，回流5h,分批次加入質(zhì)量分數(shù)為35％亞硫酸鈉溶液0.52mol,維持攪拌速度170rpm,反應(yīng)15h,降低溶液溫度至15℃，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為45％環(huán)己烷500ml，升高溶液溫度至75℃，維持120min,冷卻后析出晶體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為60％乙酸乙酯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90％丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯215.36g,收率92％。