本發(fā)明涉及一種地西泮酮洛酸藥物中間體苯甲酸酐的合成方法。

背景技術(shù)：

地西泮酮洛酸藥物主要用于焦慮、鎮(zhèn)靜催眠，還可用于抗癲癇和抗驚厥；緩解炎癥引起的反射性肌肉痙攣等；用于治療驚恐癥；肌緊張性頭痛，可治療家族性、老年性和特發(fā)性震顫，可用于麻醉前給藥，可用于麻醉前給藥?？梢鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷。本類藥的作用部位與機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為可以加強(qiáng)或易化γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，GABA在苯二氮受體相互作用下，主要在中樞神經(jīng)各個(gè)部位，起突觸前和突觸后的抑制作用。本類藥為苯二氮受體的激動劑，苯二氮受體為功能性超分子(supramolecular)功能單位，又稱為苯二氮-GABA受體-親氯離子復(fù)合物的組成部分。受體復(fù)合物位于神經(jīng)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞的放電，主要起氯通道的閾閥(gating)功能。GABA受體激活導(dǎo)致氯通道開放，使氯離子通過神經(jīng)細(xì)胞膜流動，引起突觸后神經(jīng)元的超極化，抑制神經(jīng)元的放電，這個(gè)抑制轉(zhuǎn)譯為降低神經(jīng)元興奮性，減少下一步去極化興奮性遞質(zhì)。苯二氮類增加氯通道開發(fā)的頻率，可能通過增強(qiáng)GABA與其受體的結(jié)合或易化GABA受體與氯離子通道的聯(lián)系來實(shí)現(xiàn)。苯二氮類還作用在GABA依賴性受體。抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用。通過刺激上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)內(nèi)的GABA受體，提高GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受刺激后的皮層和邊緣性覺醒反應(yīng)的抑制和阻斷。分子藥理學(xué)研究提示，減少或拮抗GABA的合成，本類藥的鎮(zhèn)靜催眠作用降低，如增加其濃度則能加強(qiáng)苯二氮類藥的催眠作用。遺忘作用。地西泮在治療劑量時(shí)可以干擾記憶通路的建立，從而影響近事記憶?？贵@厥作用?？赡苡捎谠鰪?qiáng)突觸前抑制，抑制皮質(zhì)-丘腦和邊緣系統(tǒng)的致癇灶引起癲癇活動的擴(kuò)散，但不能消除病灶的異?；顒印９趋兰∷沙谧饔?。主要抑制脊髓多突觸傳出通路和單突觸傳出通路。地西泮由于具有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或阻斷興奮性突觸傳遞而抑制多突觸和單突觸反射。苯二氮類也可能直接抑制運(yùn)動神經(jīng)和肌肉功能。苯甲酸酐作為地西泮酮洛酸藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種地西泮酮洛酸藥物中間體苯甲酸酐的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、分餾填充柱的反應(yīng)容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,乙腈300ml,苯甲酰胺溶液(3)13.5—13.8mol,氧化鋁0.56mol,升高溶液溫度至110--115℃，反應(yīng)3—5h,降低溶液溫度至80--85℃，繼續(xù)反應(yīng)90—120min,降低溶液溫度至15--20℃，析出固體，鹽溶液洗滌，二甲胺洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集130--135℃餾分，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體苯甲酸酐(1)；其中，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—55％，步驟(i)所述的苯甲酰胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的二甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6—1.7kPa,

步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種地西泮酮洛酸藥物中間體苯甲酸酐的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、分餾填充柱的反應(yīng)容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％乙腈300ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％苯甲酰胺溶液(3)13.5mol,氧化鋁0.56mol,升高溶液溫度至110℃，反應(yīng)3h,降低溶液溫度至80℃，繼續(xù)反應(yīng)90min,降低溶液溫度至15℃，析出固體，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％二甲胺洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.6kPa減壓蒸餾，收集130--135℃餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體苯甲酸酐2306.56g,收率81％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、分餾填充柱的反應(yīng)容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52％乙腈300ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78％苯甲酰胺溶液(3)13.6mol,氧化鋁0.56mol,升高溶液溫度至112℃，反應(yīng)4h,降低溶液溫度至82℃，繼續(xù)反應(yīng)110min,降低溶液溫度至17℃，析出固體，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％二甲胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，1.65kPa減壓蒸餾，收集130--135℃餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體苯甲酸酐2391.98g,收率84％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、分餾填充柱的反應(yīng)容器中，加入苯甲酸(2)12.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％乙腈300ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％苯甲酰胺溶液(3)13.8mol,氧化鋁0.56mol,升高溶液溫度至115℃℃，反應(yīng)5h,降低溶液溫度至85℃，繼續(xù)反應(yīng)120min,降低溶液溫度至20℃，析出固體，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％二甲胺洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集130--135℃餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體苯甲酸酐2591.32g,收率91％。