本發(fā)明涉及一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法。

背景技術(shù)：

呋索碘銨藥物治療原發(fā)性青光眼，包括開(kāi)角型與閉角型青光眼。滴眼后，縮瞳作用于10～30分鐘出現(xiàn)，維持4～8小時(shí)；最大降眼壓作用約75分鐘內(nèi)出現(xiàn)，維持4～14小時(shí)；可緩解或消除青光眼癥狀。選擇性直接作用于M膽堿受體。對(duì)眼和腺體的作用最為明顯。引起縮瞳，眼壓下降，并有調(diào)節(jié)痙攣等作用。通過(guò)激動(dòng)瞳孔括約肌的M膽堿受體，使瞳孔括約肌收縮?？s瞳引起前房角間隙擴(kuò)大，房水易回流，使眼壓下降。由于睫狀肌收縮，懸韌帶松弛，使晶狀體屈光度增加，故視近物清楚，看遠(yuǎn)物模糊，稱為調(diào)節(jié)痙攣。增加外分泌腺分泌。對(duì)汗腺和唾液腺作用最為明顯，尚可增加淚液、胃液、胰液、腸液及呼吸道黏液細(xì)胞分泌。引起腸道平滑肌興奮、肌張力增加，支氣管平滑肌、尿道、膀胱及膽道肌張力也增加。用藥后可出現(xiàn)瞳孔縮小及調(diào)節(jié)瘦攣，可使視力下降，產(chǎn)生暫時(shí)性近視，并可出現(xiàn)眼痛、眉弓部疼痛等癥狀。長(zhǎng)期用可引起強(qiáng)直性瞳孔縮小、虹膜后黏連、虹膜囊腫、白內(nèi)障及近視程度加深等。頻繁點(diǎn)眼可因過(guò)量吸收引起全身毒性反應(yīng)，如出汗、流涎、惡心、嘔吐、支氣管痙攣和肺水腫等。2-二甲氨甲基呋喃作為一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,草酸溶液500ml,氧化鋁1.8mol,2-呋喃二甲醇溶液(2)2.1—2.6mol,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至120--128℃，反應(yīng)5—8h，降低溶液溫度至90--96℃，回流2—3h,冷卻后加入磷酸溶液130ml,升高溶液溫度至60--66℃，攪拌反應(yīng)90—130min,加入亞硫酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)80—110min,降低溶液溫度至10--15℃，加入亞硫酸氫鉀溶液110ml,靜置3—5h，溶液分層，分出油層，水層用硝基甲烷提取5—8次，合并油層，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--116℃的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃(1)。

其中，步驟(i)所述的二甲基甲醇胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的2-呋喃二甲醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的磷酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35—40％，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25—30％，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟(i)所述的脫水劑為無(wú)水碳酸鉀、固體氫氧化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6—1.9kPa,步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92—97％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％草酸溶液500ml,氧化鋁1.8mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％2-呋喃二甲醇溶液(2)2.1mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至120℃，反應(yīng)5h，降低溶液溫度至90℃，回流2h,冷卻后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％磷酸溶液130ml,升高溶液溫度至60℃，攪拌反應(yīng)90min,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％亞硫酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)80min,降低溶液溫度至10℃，加入亞硫酸氫鉀溶液110ml,靜置3h，溶液分層，分出油層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％硝基甲烷提取5次，合并油層，無(wú)水碳酸鉀脫水，1.6kPa減壓蒸餾，收集110--116℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃158g,收率79％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％草酸溶液500ml,氧化鋁1.8mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％2-呋喃二甲醇溶液(2)2.2mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至123℃，反應(yīng)6h，降低溶液溫度至92℃，回流2h,冷卻后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％磷酸溶液130ml,升高溶液溫度至62℃，攪拌反應(yīng)110min,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為27％亞硫酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)90min,降低溶液溫度至12℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為亞硫酸氫鉀溶液110ml,靜置4h，溶液分層，分出油層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68％硝基甲烷提取7次，合并油層，固體氫氧化鉀脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集110--116℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃164g,收率82％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％草酸溶液500ml,氧化鋁1.8mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％2-呋喃二甲醇溶液(2)2.6mol,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至128℃，反應(yīng)8h，降低溶液溫度至96℃，回流3h,冷卻后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％磷酸溶液130ml,升高溶液溫度至66℃，攪拌反應(yīng)130min,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)110min,降低溶液溫度至15℃，加入亞硫酸氫鉀溶液110ml,靜置5h，溶液分層，分出油層，水層用硝基甲烷提取8次，合并油層，無(wú)水碳酸鉀脫水，1.9kPa減壓蒸餾，收集110--116℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97％甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃172g，收率86％。