本發(fā)明涉及一種二烯基砜類化合物的合成方法，更特別地涉及二烯基砜類化合物的合成方法，屬于有機化學合成技術領域。
背景技術：
二烯類結構是許多天然產物和非天然產物的重要合成前體單元，其包含的不飽和雙鍵可以進行多種功能化修飾，用途十分廣泛，從而在共軛加成和環(huán)加成反應中被廣泛應用，該類結構不僅僅表現出了高效、專一的反應活性，而且砜類基團還可通過脫除反應進行改造。
因此，開發(fā)二烯基砜類化合物的高效合成方法引起了廣大研究工作者的強烈興趣。
到目前為止，現有技術中已經出現了有關涉及二烯基砜類化合物的多種合成方法，作為例舉如下所示：
Fu Chunling等(“Cross-Coupling Reaction of Allenes with Aryl Halides.Synthesis of Polysubstituted 1,2-Allenyl Sulfones”,Or ganic Letters,2005,7,1605-1607)報道了一種鈀催化的與芳基鹵反應制備取代丙二烯基砜類化合物的方法，其反應式如下：
此外，近年來，有關丙炔醇類化合物作為合成子的使用也日趨增多，其常用于生物活性分子的構筑之中，例如：
Hao Lu等(“Synthesis of Acrylonitriles through an FeCl3-Catalyz ed Domino Propargylic Substitution/Aza-Meyer-Schuster Rearrangeme nt Sequence”,Chem.Eur.J.,2012,18,6453-6456)報道了一種三氯化鐵催化的取代、重排連續(xù)反應方法，其反應式如下：
如上所屬，現有技術中公開了二烯基砜類化合物的多種合成方法。然而，現有二烯基砜類化合物的合成方法仍然不能滿足有機化學合成技術領域的需求。
本發(fā)明提供了一種丙二烯基砜類化合物的合成方法，該方法采用獨特的三組分反應體系，并配合獨特的反應體系尤其是催化體系的構建，而達到了促進物料高效轉化的目的，成功以高產率制得了丙二烯基砜類化合物，且工藝條件溫和，表現出了廣泛的市場應用前景。
技術實現要素：
為了尋求二烯基砜類化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術方案和內容涉及一種下式(IV)所示二烯基砜類化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機溶劑中和在復合催化劑、氧化劑、助劑和堿存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物發(fā)生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(IV)化合物，
其中，R1、R2各自獨立地選自H或鹵素；
R3、R4各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指具有上述定義的C1-C6烷基與O原子直接連接的基團。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述復合催化劑為摩爾比1:1的有機鎳化合物與十二羰基三鐵的混合物。
其中，所述有機鎳化合物為二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl2(PPh3)2)、二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)、雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(Ni(COD)2)或乙酰丙酮鎳(Ni(acac)2)中的任意一種，優(yōu)選為二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)或雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(Ni(COD)2)，最優(yōu)選為二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過氧化氫(TBHP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一種，最優(yōu)選為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、叔丁醇鉀、二乙醇胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)或N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)中的任意一種，最優(yōu)選為N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、苯、乙腈、聚乙二醇200(PEG-200)或1,4-二氧六環(huán)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物或式(III)的摩爾比均為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與復合催化劑(按有機鎳化合物與十二羰基三鐵的總摩爾用量之和計)的摩爾比為1:0.12-0.2，例如可為1:0.12、1:0.15、1:0.18或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.08-0.14，例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1.2-1.8，例如可為1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應溫度為70-90℃，例如可為70℃、80℃或90℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應時間為6-9小時，例如可為6小時、7小時、8小時或9小時。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束后的后處理可具體如下：反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節(jié)濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進行淋洗，從而得到所述式(IV)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種二烯基砜類化合物的合成方法，所述方法通過特定的反應底物和催化反應體系的綜合協同和促進，從而達到了促進物料高效轉化的目的，可以良好的產物得到二烯基砜類化合物，且工藝條件溫和，表現出了廣泛的市場應用前景和工業(yè)化生產潛力。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
其中，在下面的所有實施例中，反應結束后的后處理均如下：反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節(jié)濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進行淋洗，從而得到所述式(IV)化合物。
實施例1
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、12mmol復合催化劑(為6mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與6mmol十二羰基三鐵的混合物)、250mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、8mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和180mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應9小時；
反應結束后，經后處理，得到上式(IV)化合物，產率為95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.61-7.59(m,2H),7.38-7.31(m,13H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(s,3H)。
實施例2
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、100mmol上式(III)化合物、20mmol復合催化劑(為10mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與10mmol十二羰基三鐵的混合物)、150mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、14mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和120mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應6小時；
反應結束后，經后處理，得到上式(IV)化合物，產率為95.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.78-7.76(m,2H),7.58-7.57(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.37-7.29(m,15H)。
實施例3
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、16mmol復合催化劑(為8mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與8mmol十二羰基三鐵的混合物)、200mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、11mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和150mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應7小時；
反應結束后，經后處理，得到上式(IV)化合物，產率為95.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.85-7.83(m,4H),7.42-7.38(m,4H),7.37-7.34(m,8H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),2.36(s,3H)。
實施例4
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、130mmol上式(II)化合物、180mmol上式(III)化合物、18mmol復合催化劑(為9mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與9mmol十二羰基三鐵的混合物)、220mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、9mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和170mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至75℃，并在該溫度下攪拌反應8小時；
反應結束后，經后處理，得到上式(IV)化合物，產率為95.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,6H),7.19-7.08(m,6H),2.41(s,3H)。
對比例1
室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、16mmol復合催化劑(為8mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與8mmol十二羰基三鐵的混合物)、200mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、11mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和150mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應7小時；
反應結束后，經后處理，得到上式(IV)化合物，產率為74.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.16-8.13(m,1H),7.66-7.64(m,2H),7.37-7.28(m,15H),7.19-7.15(m,1H)。
由上述對比例1可見，當其中式(III)化合物中的取代基R4位于磺酰氨基的鄰位時，導致產物產率有顯著的降低(與位于對位相比，例如實施例1、3-4)。這可能是由于氯原子位于鄰位時，由于強吸電子效應的緣故，而對于磺酰氨基的反應活性有更大的影響，從而鈍化了其反應活性，導致反應難度加大，從而降低了產率。
本發(fā)明人發(fā)現，對于該問題，可以通過加入活化劑來進行顯著的改善，詳細內容可見同日申請的另一篇專利申請中，在這里不再進行詳細描述。
下面，為了考察各個因素的影響，對實施例1-4進行了重復實驗，從而考察了綜合反應體系中的各個技術特征的影響。
實施例5-24：復合催化劑組分的影響
實施例5-8：使用二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl2(PPh3)2)代替二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例5-8。
實施例9-12：使用雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(Ni(COD)2)代替二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例9-12。
實施例13-16：使用乙酰丙酮鎳(Ni(acac)2)代替二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例13-16。
實施例17-20：使用用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例17-20。
實施例21-24：使用用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分十二羰基三鐵，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例21-24。
結果見下表1。
表1
由此可見：1、當使用其它有機鎳化合物時，均導致產物產率有顯著降低；2、當僅僅使用二(三環(huán)己基膦)氯化鎳時，產率降低更為明顯；3、當僅僅使用十二羰基三鐵時，產率急劇降低至10.4-11.6％，已經失去了工業(yè)化生產的任何潛力了。結合上述實施例17-20、21-24的結果可見，當同時使用二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)與十二羰基三鐵的混合物作為催化劑時，兩者之間產生了意想不到的協同催化效果。
實施例25-36：氧化劑的影響
實施例25-28：使用叔丁基過氧化氫(TBHP)代替雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例25-28。
實施例29-32：使用2-碘?；郊姿?IBX)代替雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例29-32。
實施例33-36：使用二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)代替雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例33-36。
實驗結果如下表2所示。
表2
由此可見，對氧化劑而言，即便是與雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)非常類似的二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，產物產率也有明顯的降低，而其它氧化劑則降低更為明顯。這證明氧化劑的選擇是非顯而易見的。
實施例37-40：助劑的影響
除將其中的助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)省略掉外，其它操作均相同，從而重復操作了實施例1-4，得到實施例37-40。結果發(fā)現，實施例37-40的產物產率為88.5-89.3％，相對于實施例1-4有顯著的降低，這證明三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)的使用，可以顯著改善反應效果，進一步提高產物產率。
實施例41-56：堿的影響
實施例41-44：使用NaOH代替N,N-二甲基乙醇胺，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例41-44。
實施例45-48：使用叔丁醇鉀代替N,N-二甲基乙醇胺，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例45-48。
實施例49-52：使用二乙醇胺代替N,N-二甲基乙醇胺，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例49-52。
實施例53-56：使用1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)代替N,N-二甲基乙醇胺)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例53-56。
結果見下表3。
表3
由此可見：在所有的堿中，DMEA能夠具有組好的效果，其它堿，尤其是強堿如NaOH或DBU，都導致有著更顯著的降低。
實施例57-80：有機溶劑的影響
實施例57-60：使用單一溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例57-60。
實施例61-64：使用單一溶劑二甲基亞砜(DMSO)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例61-64。
實施例65-68：使用單一溶劑苯，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例65-68。
實施例69-72：使用單一溶劑乙腈，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例69-72。
實施例73-76：使用單一溶劑聚乙二醇200(PEG-200)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例73-76。
實施例77-80：使用單一溶劑1,4-二氧六環(huán)，其它操作均相同，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例77-80。
結果見下表4。
表4
由此可見：當使用任何一種單一有機溶劑時，產率均有顯著的降低，尤其是乙腈和PEG-200降低最為顯著。但結合實施例1-4可見，當使用DMF與PEG-200的混合物時，卻取得了意想不到的技術效果，這是令人意想不到的。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種二烯基砜類化合物的合成方法，所述方法通過特定的反應底物和催化反應體系的綜合協同和促進，從而達到了促進物料高效轉化的目的，可以良好的產物得到二烯基砜類化合物，且工藝條件溫和，表現出了廣泛的市場應用前景和工業(yè)化生產潛力。
應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發(fā)明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內。