本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及藥物緩釋技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種具有可控緩釋功能的分子印跡聚合物。

背景技術(shù)：

分子印跡聚合物(molecularly imprinted polymers，MIP)是一種人工理性設(shè)計(jì)制備的特定分子識別材料，它的高效識別性對復(fù)雜樣品基質(zhì)中的目標(biāo)分子有很好的選擇富集作用。分子印跡聚合物在純化、催化、抗體模擬等領(lǐng)域獲得了廣泛應(yīng)用，但在緩釋載藥方面的研究和應(yīng)用還是一個(gè)較新領(lǐng)域。

MIP用于藥物緩釋系統(tǒng)主要有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：一是由于藥物模板分子與MIP之間存在著多個(gè)相互作用的位點(diǎn)和相匹配的空穴，因此MIP對藥物模板分子的吸附能力較傳統(tǒng)的藥物包裹膠囊要強(qiáng)，具有更長久的釋藥時(shí)間；二是由于MIP是為藥物模板分子量身定做的，因此對釋放的藥物模板分子具有高度的選擇性，特別是對一些手性藥物分子的釋放，是傳統(tǒng)藥物包裹膠囊所無法比擬的。之前有研究表明，與非分子印跡材料相比，分子印跡材料對茶堿顯示出了更好的緩釋特性；另一項(xiàng)研究以柳氮磺吡啶(一種用于治療結(jié)腸疾病的前體藥)為模板分子，用沉淀聚合法制備了柳氮磺吡啶分子印跡小球。結(jié)果表明，該印跡小球口服后在胃(pH＝1.0)中不釋放藥物，在小腸(pH＝6.0-6.8)、大腸(pH＝8.3-8.4)和結(jié)腸(pH＝6.5-7.5)內(nèi)緩慢釋藥，從而達(dá)到結(jié)腸靶向給藥的目的；以四環(huán)素為模板分子制備的MIP在水溶液中也顯示出對四環(huán)素的緩釋效應(yīng)，在起始階段，四環(huán)素從非印跡聚合物中釋放的速度幾乎是其從印跡聚合物中釋放速度的兩倍。還有研究采用沉淀聚合法合成了左旋甲基多巴分子印跡聚合物微球(MIPMs)，并對分子印跡效果和藥物緩釋效果進(jìn)行了表征，表明分子印跡微球確實(shí)具有緩釋藥物的效果。

然而，目前文獻(xiàn)報(bào)道的分子印跡材料對藥物的釋放速率與非印跡材料差別不大，結(jié)果難以令人滿意，且多以丙烯酸、丙烯酰胺等為功能單體，制得的分子印跡材料生物相容和降解性較差。如何運(yùn)用MIP設(shè)計(jì)安全、有效、穩(wěn)定的給藥系統(tǒng)，增加MIP的生物相容性是分子印跡緩釋載藥系統(tǒng)需要解決的關(guān)鍵性問題。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種具有可控緩釋功能的分子印跡聚合物，以解決上述問題。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

一種分子印跡聚合物，所述分子印跡聚合物為以β-環(huán)糊精修飾的甲基丙烯酸作為功能單體，以硫酸阿托品為模板分子。

β-環(huán)糊精(β-Cyclodextrin，β-CD)是一類由D-吡喃葡萄糖單元構(gòu)成的環(huán)狀低聚糖總稱，其中β-CD分子是大小適中呈圓臺狀，空腔外側(cè)親水而內(nèi)部疏水，是一種新型包合材料。環(huán)糊精廣泛應(yīng)用于分子識別、色譜分離、化學(xué)傳感器、藥物釋放等領(lǐng)域，是繼冠醚之后的第二代超分子。環(huán)糊精可以作為一種具有多種優(yōu)點(diǎn)的新型功能單體，與模板分子在一定聚合體系下合成具有特殊的空腔結(jié)構(gòu)和良好的分子識別能力的聚合物。但由于β-CD本身溶解度低、對釋放的藥物缺乏選擇性等缺點(diǎn)，使其應(yīng)用受到制約。藥物分子與β-CD修飾的甲基丙烯酸形成環(huán)糊精包合物后，藥物理化學(xué)性質(zhì)得到顯著改善，為藥物的新型制劑、藥物緩釋材料的發(fā)展提供了有效手段。

本發(fā)明提供的具有可控緩釋功能的分子印跡聚合物，結(jié)合了分子印跡聚合物(molecularly imprinted polymers，MIP)的類特異性特征與β-環(huán)糊精的緩釋功能，從而具有更加長效的釋藥時(shí)間；且由于MIP是為藥物模板分子量身定做的，因此對釋放的藥物模板分子具有高度的選擇性，特別是對一些手性藥物分子的釋放，是傳統(tǒng)藥物包裹膠囊所無法比擬的。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述β-環(huán)糊精修飾的甲基丙烯酸的制備方法包括：

1)、將甲基丙烯酸與甲苯二異氰酸酯溶于非質(zhì)子極性溶劑中，在二月桂酸二丁基錫的催化下發(fā)生聚合反應(yīng)；

2)、步驟1)中所得產(chǎn)物中補(bǔ)加所述非質(zhì)子極性溶劑，并加入β-環(huán)糊精進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)洗滌、重結(jié)晶及干燥后既得。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述甲基丙烯酸、甲苯二異氰酸酯及β-環(huán)糊精的摩爾比為(0.4～0.6)：(0.8～1.2)：(0.4～0.6)。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述硫酸阿托品與所述β-環(huán)糊精修飾的甲基丙烯酸的摩爾比為1:(3～5)。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述分子印跡聚合物以三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑、偶氮二異丁腈為引發(fā)劑在非質(zhì)子極性溶劑中經(jīng)聚合反應(yīng)后脫除模板分子而得到。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述非質(zhì)子極性溶劑為二甲基乙酰胺。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述聚合反應(yīng)的類型為沉淀聚合法，具體的，該方法包括：

將所述模板分子、功能單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑溶解在非質(zhì)子極性溶劑中，隨后通惰性氣體除氧，熱引發(fā)聚合反應(yīng)，再經(jīng)洗脫以及干燥后即得。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，將所述模板分子、功能單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑溶解在惰性溶劑中時(shí)，先將所述模板分子以及功能單體溶解在非質(zhì)子極性溶劑中并預(yù)聚合25～35min后，再加入所述交聯(lián)劑和引發(fā)劑。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述熱引發(fā)聚合反應(yīng)的反應(yīng)條件為55℃～65℃聚合反應(yīng)21h～25h。

可選的，如上所述的分子印跡聚合物，洗脫時(shí)所用的洗脫液為體積比為8:2的甲醇和乙酸的混合溶液。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明提供的新型MIP對于硫酸阿托品的持續(xù)釋放在醫(yī)學(xué)給藥方面，是一種很有潛力的候選材料，可以依靠硫酸阿托品在人體內(nèi)不同給藥環(huán)境的釋放率來控制藥物的釋放時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)藥物緩釋作用。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖是本發(fā)明的一些實(shí)施方式，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例1中阿托品負(fù)載于不同功能單體的印跡聚合物和非印跡聚合物；

圖2為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例2中ATP在模擬胃液(pH 1.5)和腸液(pH 7.4)中的釋放性能。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明提供的分子印跡聚合物以β-環(huán)糊精修飾的甲基丙烯酸作為功能單體，以硫酸阿托品為模板分子。

硫酸阿托品分子中具有不對稱的碳原子，具有手性特征。由于MIP是為藥物模板分子量身定做的，因此對釋放的藥物模板分子具有高度的選擇性，特別是對一些手性藥物分子的釋放，是傳統(tǒng)藥物包裹膠囊所無法比擬的。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述β-環(huán)糊精修飾的甲基丙烯酸的制備方法包括：

1)、將甲基丙烯酸與甲苯二異氰酸酯溶于非質(zhì)子極性溶劑中，在二月桂酸二丁基錫的催化下發(fā)生聚合反應(yīng)；

2)、步驟1)中所得產(chǎn)物中補(bǔ)加所述非質(zhì)子極性溶劑，并加入β-環(huán)糊精進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)洗滌、重結(jié)晶及干燥后既得。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述甲基丙烯酸、甲苯二異氰酸酯及β-環(huán)糊精的摩爾比為(0.4～0.6)：(0.8～1.2)：(0.4～0.6)。

更優(yōu)選的，所述甲苯二異氰酸酯(TDI)為甲苯-2,4-二異氰酸酯。

甲基丙烯酸(Methacrylic acid，MAA)與TDI發(fā)生聚合反應(yīng)后形成了分子印跡聚合物功能單體的骨架。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述硫酸阿托品與所述β-環(huán)糊精修飾的甲基丙烯酸的摩爾比為1:(3～5)；

更優(yōu)選的，所述硫酸阿托品與所述β-環(huán)糊精修飾的甲基丙烯酸的摩爾比為1:4。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述分子印跡聚合物以手性藥物分子為模板分子。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述分子印跡聚合物以三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑、偶氮二異丁腈為引發(fā)劑在非質(zhì)子極性溶劑中經(jīng)聚合反應(yīng)后脫除模板分子而得到。

為了使生成的印跡聚合物具有一定的空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的結(jié)合位點(diǎn)，分子印跡聚合物要求的交聯(lián)度很高。本發(fā)明所優(yōu)選的三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TRIM)具有較高的交聯(lián)度(70～90％)，且在預(yù)聚合溶液中具有良好的溶解性。

分子印跡聚合反應(yīng)多為自由基引發(fā)反應(yīng)，因此在反應(yīng)時(shí)需加入引發(fā)劑引發(fā)聚合反應(yīng)，本發(fā)明優(yōu)選偶氮二異丁腈(AIBN)作為引發(fā)劑。偶氮二異丁腈是油溶性的偶氮引發(fā)劑，偶氮類引發(fā)劑反應(yīng)穩(wěn)定，是一級反應(yīng)，沒有副反應(yīng)，比較好控制。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述非質(zhì)子極性溶劑為二甲基乙酰胺。

在沉淀聚合法制備苯丙氨酸分子印跡聚合物微球過程中，溶劑具有重要作用，主要起溶劑和致孔劑的作用。作為溶劑使模板分子、功能單體、交聯(lián)劑及引發(fā)劑溶解；作為致孔劑，使得到的分子印跡聚合物有合適的孔徑，使得模板分子自由與結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。通常選擇的溶劑要具備以下3個(gè)條件：1)、能溶解模板分子和功能單體；2)、能形成大的流通孔；3)、對模板分子與功能單體之間的相互作用干擾小。本發(fā)明所采用的二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide)是一種強(qiáng)極性非質(zhì)子化溶劑，能溶解多種化合物，與水、醚、酮、酯等完全互溶，具有熱穩(wěn)定性高、不易水解、腐蝕性低、毒性小等特點(diǎn)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)本發(fā)明提供的分子印跡聚合物、模板分子、功能單體、交聯(lián)劑種類選用本體聚合法、沉淀聚合法、懸浮聚合法、電聚合法；最優(yōu)選的，采用沉淀聚合法，具體的，該方法包括：

將所述模板分子、功能單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑溶解在非質(zhì)子極性溶劑中，隨后通惰性氣體除氧，熱引發(fā)聚合反應(yīng)，再經(jīng)洗脫以及干燥后即得。

本發(fā)明所采用的沉淀聚合法，特點(diǎn)是得到的產(chǎn)物粒徑比較均一，比表面積大，具有更多的識別位點(diǎn)，因而具有更優(yōu)秀的吸附性能。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，將所述模板分子、功能單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑溶解在惰性溶劑中時(shí)，先將所述模板分子以及功能單體溶解在非質(zhì)子極性溶劑中并預(yù)聚合25～35min后，再加入所述交聯(lián)劑和引發(fā)劑。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，所述熱引發(fā)聚合反應(yīng)的反應(yīng)條件為55℃～65℃聚合反應(yīng)21h～25h；更優(yōu)選的，反應(yīng)條件為60℃聚合反應(yīng)23h。

優(yōu)選的，如上所述的分子印跡聚合物，洗脫時(shí)所用的洗脫液為體積比為8:2的甲醇和乙酸的混合溶液。

實(shí)施例1

(1)合成官能化的功能單體：

按照化學(xué)計(jì)量比為0.4M MAA:1.2M TDI:0.4Mβ-CD來合成。用甲苯-2,4-二異氰酸酯(TDI，2.284mL，0.4M)，甲基丙烯酸(MAA，1.018mL，1.2M)混合溶于20mL二甲基乙酰胺(DMAC)，攪拌，加0.1％(0.02mL)的二月桂酸二丁基錫(DBTDL)做催化劑。氮吹10min，室溫下磁力攪拌1h。通過紫外分析MAA-TDI體系，確定反應(yīng)。然后加入β-環(huán)糊精(β-CD，0.4M，454mg)，補(bǔ)充5mL二甲基乙酰胺。氮吹，攪拌2h(TLC跟蹤反應(yīng)，展開劑：石油醚/乙酸乙酯，2/1～3/1，v/v)。得產(chǎn)物MAA-β-CD，用超純水洗滌3次，再用甲醇重結(jié)晶得到白色固體，真空干燥至恒重。

(2)熱引發(fā)沉淀聚合制備阿托品分子印跡聚合物。

將硫酸阿托品(69.5mg，0.1mmol)和MAA-β-CD(406mg，0.3mmol)分散溶解于30mL DMAC/H₂O(20/10，v/v)，超聲波振動25min。在此溶液中加入TRIM(638μL，2mmol)和AIBN(30mg)，溶解；N₂脫氣10min，水浴震蕩反應(yīng)。溫度從室溫緩慢升至55℃，聚合25h。甲醇洗滌聚合物微粒，離心(13000rpm，4℃，10min)分離收集。最后用甲醇/乙酸(80/20，v/v)洗脫液在索氏提取器中洗滌模板分子至HPLC檢測不到ATP。MIP中剩余的乙酸分別用甲醇和超純水洗滌。

實(shí)施例2

(1)合成官能化的功能單體：

按照化學(xué)計(jì)量比為0.6M MAA:0.8M TDI:0.6Mβ-CD來合成。用甲苯-2,4-二異氰酸酯(TDI，3.426mL，0.6M)，甲基丙烯酸(MAA，0.678mL，0.8M)混合溶于20mL二甲基乙酰胺(DMAC)，攪拌，加0.1％(0.02mL)的二月桂酸二丁基錫(DBTDL)做催化劑。氮吹10min，室溫下磁力攪拌1h。通過紫外分析MAA-TDI體系，確定反應(yīng)。然后加入β-環(huán)糊精(β-CD，0.6M，680mg)，補(bǔ)充5mL二甲基乙酰胺。氮吹，攪拌2h(TLC跟蹤反應(yīng)，展開劑：石油醚/乙酸乙酯，2/1～3/1，v/v)。得產(chǎn)物MAA-β-CD，用超純水洗滌4次，再用甲醇重結(jié)晶得到白色固體，真空干燥至恒重。

(2)熱引發(fā)沉淀聚合制備阿托品分子印跡聚合物。

將硫酸阿托品(69.5mg，0.1mmol)和MAA-β-CD(676mg，0.5mmol)分散溶解于30mL DMAC/H₂O(20/10，v/v)，超聲波振動35min。在此溶液中加入TRIM(638μL，2mmol)和AIBN(30mg)，溶解；N₂脫氣10min，水浴震蕩反應(yīng)。溫度從室溫緩慢升至65℃，聚合21h。甲醇洗滌聚合物微粒，離心(13000rpm，4℃，10min)分離收集。最后用甲醇/乙酸(80/20，v/v)洗脫液在索氏提取器中洗滌模板分子至HPLC檢測不到ATP。MIP中剩余的乙酸分別用甲醇和超純水洗滌。

實(shí)施例3

(1)合成官能化的功能單體：

按照化學(xué)計(jì)量比為0.5M MAA:1M TDI:0.5Mβ-CD來合成。用甲苯-2,4-二異氰酸酯(TDI，2.855mL，0.5M)，甲基丙烯酸(MAA，0.848mL，1M)混合溶于20mL二甲基乙酰胺(DMAC)，攪拌，加0.1％(0.02mL)的二月桂酸二丁基錫(DBTDL)做催化劑。氮吹10min，室溫下磁力攪拌1h。通過紫外分析MAA-TDI體系，確定反應(yīng)。然后加入β-環(huán)糊精(β-CD，0.5M，567mg)，補(bǔ)充5mL二甲基乙酰胺。氮吹，攪拌2h(TLC跟蹤反應(yīng)，展開劑：石油醚/乙酸乙酯，2/1～3/1，v/v)。得產(chǎn)物MAA-β-CD，用超純水洗滌3次，再用甲醇重結(jié)晶得到白色固體，真空干燥至恒重。

(2)熱引發(fā)沉淀聚合制備阿托品分子印跡聚合物。

將硫酸阿托品(69.5mg，0.1mmol)和MAA-β-CD(541mg，0.4mmol)分散溶解于30mL DMAC/H₂O(20/10，v/v)，超聲波振動30min。在此溶液中加入TRIM(638μL，2mmol)和AIBN(30mg)，溶解；N₂脫氣10min，水浴震蕩反應(yīng)。溫度從室溫緩慢升至60℃，聚合23h。甲醇洗滌聚合物微粒，離心(13000rpm，4℃，10min)分離收集。最后用甲醇/乙酸(80/20，v/v)洗脫液在索氏提取器中洗滌模板分子至HPLC檢測不到ATP。MIP中剩余的乙酸分別用甲醇和超純水洗滌。

實(shí)驗(yàn)例1分子印跡聚合物載藥性能試驗(yàn)

對比例設(shè)置方法：對比例非印跡聚合物(NIP)的制備按照實(shí)施例3中的方法進(jìn)行，不同之處僅在于，在制備過程中不加入模板分子ATP。

取不同濃度的1ml ATP(100、200、400、100、200、1000ng/ml)溶液，使其溶解2.5mg的聚合物(根據(jù)實(shí)施例3中記載的方法制備的MIP)，在室溫使用振蕩器搖動2h。平衡后，高速離心。收集上層清液過0.22μm聚醚砜濾膜并通過LC-MS/MS檢測。NIP以同樣的方法操作。單位質(zhì)量的水溶性聚合物吸附ATP的質(zhì)量即聚合物吸附性能，與藥物初始濃度有關(guān)呈線性關(guān)系。試驗(yàn)評價(jià)了MAA-β-CD較MAA作為單體制備MIP/NIP合成的水溶性聚合物微球在水溶液環(huán)境下對目標(biāo)藥物ATP的吸附性能，圖1是水溶液中ATP在各聚合物吸附劑上的吸附等溫線。從圖可以看出，等溫吸附線滿足一級動力學(xué)方程，MIP1(MAA-β-CD為單體)吸附能力大于MIP0(MAA為單體)；NIP1(MAA-β-CD為單體)吸附能力也大于NIP0(MAA為單體)；同樣，MIP1/MIP0的吸附能力優(yōu)于NIP1/NIP0。這是由于MAA的羧基和β-CD中大量的羥基與ATP的羥基有更高的親和作用，此外β-CD的桶狀空腔結(jié)構(gòu)也加強(qiáng)了聚合物在水溶液環(huán)境中對包含物的吸附性和選擇特異性。結(jié)果表明，MIP微球?qū)Π⑼衅返呢?fù)載率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于NIP負(fù)載率，因此，本發(fā)明制備的分子印跡聚合物具有很好的載藥量。

實(shí)驗(yàn)例2阿托品分子印跡聚合物的可控釋放性能

將50mg充分負(fù)載ATP的MIP微球的分別浸入到10L模擬胃液(pH＝1.5)和腸液(pH＝7.4)中；體系在在37℃的水浴震蕩器中以180rpm/min充分震蕩。在0.5到68h內(nèi)的時(shí)間間隔里，離心取1mL上清液，并補(bǔ)充1mL新的模擬胃液或腸液繼續(xù)實(shí)驗(yàn)。通過LC-MS/MS進(jìn)行分析檢測。以同樣的方式以NIP作對照實(shí)驗(yàn)。

如圖2所示，在模擬胃液和腸液的條件下，NIP在模擬胃腸液中有一個(gè)顯著的突釋現(xiàn)象，并且NIP在前3h內(nèi)累積釋放量可達(dá)到61.9％，這與同等條件下的MIP相比高出33.9％，NIP1中的載藥量在最初的12h內(nèi)釋放速度非?？?，并且在28h內(nèi)幾乎可以達(dá)到完全釋放；此外，NIP對ATP釋放性能與pH變化并不敏感。對于MIPs，ATP在模擬胃液中的釋放(11h達(dá)到50％)比在腸液中的釋放(21h接近或少于50％)更快，MIP在一定的時(shí)間間隔內(nèi)的ATP釋放率要低于NIP，這表明ATP和MIP的結(jié)合位點(diǎn)之間有特異性相互作用。因此，本發(fā)明制備的MIP具有很好的酸堿度可控釋放性能?；谝陨辖Y(jié)論，新型的MIP對于ATP的持續(xù)釋放在醫(yī)學(xué)給藥方面，是一種很有潛力的候選材料，可以依靠ATP在人體內(nèi)不同給藥環(huán)境的釋放率來控制藥物的釋放時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)藥物緩釋作用。

最后應(yīng)說明的是：以上各實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；為敘述方便，本發(fā)明僅在實(shí)驗(yàn)例中給出了最佳實(shí)施例3的效果，但實(shí)際上在本申請權(quán)利要求的記載范圍內(nèi)該效果均可實(shí)現(xiàn)，其中實(shí)施例1～2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(藥物的釋放時(shí)間)與實(shí)施例3的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比浮動不超過8％。

盡管已用具體實(shí)施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。