技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸(carboxylicacid)的新晶型(crystallineform)和鹽：以及它們?cè)陬A(yù)防和治療諸如阿爾茨海默氏病和其它形式的癡呆等醫(yī)學(xué)病癥中的用途。
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默氏病是一種在全世界影響超過(guò)3700萬(wàn)人的破壞性神經(jīng)障礙。迄今，尚未批準(zhǔn)能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)該疾病的藥物。研究和開(kāi)發(fā)工作的一個(gè)具體的焦點(diǎn)是，預(yù)防突觸毒性的β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽在腦中的形成和它聚集成斑塊。在專利申請(qǐng)WO2004/074232中，首次將γ分泌酶調(diào)節(jié)劑化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸描述為諸如阿爾茨海默氏病等神經(jīng)變性疾病的大量候選治療劑之一。該申請(qǐng)沒(méi)有公開(kāi)所述化合物的任何晶型或具體的鹽。多形態(tài)現(xiàn)象被定義為，物質(zhì)以超過(guò)一種晶格排列進(jìn)行結(jié)晶的能力。多形態(tài)現(xiàn)象可以影響藥物的固態(tài)性質(zhì)的許多方面。物質(zhì)的不同的晶體修飾可以在許多方面彼此顯著不同，諸如它們的溶解度、溶出率和生物利用度?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸可以以多種結(jié)晶性的多晶型(polymorphicform)存在。此外，已經(jīng)可能制備所述化合物的新鹽的選擇。這些新的多晶型物(polymorphs)和鹽形式在阿爾茨海默氏病的有效治療的制劑和進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中是特別有用的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的第一種新的多晶型，稱作形式I。本發(fā)明另外提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的第二種多晶型，稱作形式II。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的第三種多晶型，稱作形式III。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了選自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸鹽：Na鹽、K鹽、Ca鹽、L-精氨酸鹽、D-精氨酸鹽和L-賴氨酸鹽。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的任意新的多晶型或鹽形式和藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療患者的神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括：施用有效量的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的多晶型或選自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸鹽：Na鹽、K鹽、Ca鹽、L-精氨酸鹽、D-精氨酸鹽和L-賴氨酸鹽。附圖說(shuō)明圖1顯示了1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的多晶型I的X-射線衍射圖譜(XRDP)。圖2顯示了1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的多晶型II的XRDP。圖3顯示了1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的多晶型III的XRDP。圖4顯示了1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的L-賴氨酸鹽的XRDP。具體實(shí)施方式現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸可以以多種結(jié)晶性的多晶型存在，其中的3種是穩(wěn)定的，且已經(jīng)被鑒別出，并在實(shí)施例中進(jìn)行了表征。術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶性的多晶型物”表示，通過(guò)諸如X-射線粉末衍射(XRPD)和紅外(IR)-光譜法等分析方法或通過(guò)它的熔點(diǎn)(例如，通過(guò)示差掃描量熱法DSC測(cè)得)可以表征的晶體變型。在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I化合物的結(jié)晶性的多晶型I：即，特征在于具有在下述大約2θ角處表達(dá)的特征峰的XRPD圖譜的形式：當(dāng)關(guān)于XRPD峰使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“大約”是指，在2θ±0.2度(以2θ度來(lái)表示)的測(cè)量中存在不確定性。優(yōu)選地，形式I結(jié)晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD圖譜：所述特征峰具有表1所示的大約2θ值，且具有與在表1中給出的值偏離不超過(guò)±30％、優(yōu)選地不超過(guò)±10％的相對(duì)強(qiáng)度：表12θ度相對(duì)強(qiáng)度(％)17.02100.019.2968.820.4452.323.6757.025.5860.630.0346.5形式I多晶型物也可以定義為具有這樣的XRPD圖譜：所述XRPD圖譜具有基本上如圖1所示的特征峰和相對(duì)強(qiáng)度。此外，形式I結(jié)晶性的多晶型物可以通過(guò)它的熔點(diǎn)來(lái)表征。因此，本發(fā)明也包括這樣的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的形式I結(jié)晶性的多晶型物：其具有在約200℃開(kāi)始、并在約202℃達(dá)到峰值的熔化溫度(例如，通過(guò)DSC測(cè)得)。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I化合物的結(jié)晶性的多晶型II，即特征在于具有在下述大約2θ角處表達(dá)的特征峰的XRPD圖譜的形式：衍射角(°2θ)16.4117.0917.2217.7819.1419.2320.3421.9824.1724.7625.0225.8826.1128.0028.5228.9529.2129.9930.82優(yōu)選地，形式II結(jié)晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD圖譜：所述特征峰具有表2所示的大約2θ值，且具有與在表2中給出的值偏離不超過(guò)±30％、優(yōu)選地不超過(guò)±10％的相對(duì)強(qiáng)度：表2形式II多晶型物也可以定義為具有這樣的XRPD圖譜：所述XRPD圖譜具有基本上如圖2所示的特征峰和相對(duì)強(qiáng)度。此外，形式II結(jié)晶性的多晶型物可以通過(guò)它的熔點(diǎn)來(lái)表征。因此，本發(fā)明也包括這樣的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的結(jié)晶性的多晶型物：其具有在約200℃開(kāi)始、并在約202℃達(dá)到峰值的熔化溫度。在第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I化合物的形式III，即特征在于具有在下述大約2θ角處表達(dá)的特征峰的XRPD圖譜的形式：衍射角(°2θ)19.3719.4620.4520.6423.9724.1629.5029.97優(yōu)選地，形式III結(jié)晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD圖譜：所述特征峰具有表3所示的大約2θ值，且具有與在表3中給出的值偏離不超過(guò)±30％、優(yōu)選地不超過(guò)±10％的相對(duì)強(qiáng)度：表3形式III多晶型物也可以定義為具有這樣的XRPD圖譜：所述XRPD圖譜具有基本上如圖3所示的特征峰和相對(duì)強(qiáng)度。此外，形式III結(jié)晶性的多晶型物可以通過(guò)它的熔點(diǎn)來(lái)表征。因此，本發(fā)明也包括這樣的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的結(jié)晶性的多晶型物：其具有在約198℃開(kāi)始、并在約200℃達(dá)到峰值的熔化溫度。本發(fā)明包括分離成基本上純的形式或與其它物質(zhì)(諸如藥用賦形劑和/或治療劑)相混合的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的多晶型物?！盎旧霞兊摹狈蛛x的多晶型物表示這樣的樣品：其中存在的所述多晶型物的量大幅超過(guò)相同化合物的其它多晶型物，即相對(duì)于樣品中式I化合物的總重量，其量超過(guò)75％、更優(yōu)選地超過(guò)90％、甚至更優(yōu)選地超過(guò)95％和最優(yōu)選地超過(guò)99重量％。本發(fā)明也提供了用于制備本發(fā)明的多晶型物的方法。形式I可以在多種條件下制備，如在實(shí)施例中所示。一般而言，將式I化合物溶解于合適的溶劑中，過(guò)濾，然后蒸發(fā)。優(yōu)選的溶劑(取決于重結(jié)晶條件)包括：1,2-二甲氧基乙烷、1-丁醇、2-甲氧基乙醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二噁烷、DMF、DMSO、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、硝基甲烷、1-丙醇和對(duì)二甲苯。重結(jié)晶優(yōu)選地在室溫進(jìn)行。根據(jù)一種制備式I化合物的多晶型II的方法，首先將所述化合物溶解于二噁烷中，過(guò)濾，然后在室溫蒸發(fā)。根據(jù)一種制備式I化合物的多晶型III的方法，首先將所述化合物溶解于丙酮中，過(guò)濾，然后在室溫蒸發(fā)。如在實(shí)施例中所述，嘗試使用各種不同的堿來(lái)制備式I化合物的鹽。成功地制備了含有Na、K、Ca和含有堿性氨基酸L-精氨酸、D-精氨酸和L-賴氨酸的鹽，但是使用哌嗪、嗎啉、甜菜堿、膽堿、咪唑、氫氧化鎂和氨等堿來(lái)生產(chǎn)鹽的嘗試沒(méi)有成功。測(cè)試了本發(fā)明的Na、K、L-Arg和L-Lys鹽，并表現(xiàn)出在水中的優(yōu)良溶解度。此外，當(dāng)在高濕度條件下儲(chǔ)存時(shí)，這些鹽是穩(wěn)定的。本發(fā)明的優(yōu)選鹽是精氨酸和賴氨酸鹽，因?yàn)榻o具有與阿爾茨海默氏病有關(guān)的高血壓的患者施用高劑量的其它鹽會(huì)產(chǎn)生潛在地有害的作用。本發(fā)明包括分離成基本上純的形式或與其它物質(zhì)(諸如藥用賦形劑和/或治療劑)相混合的1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的鹽?！盎旧霞兊摹狈蛛x的鹽表示這樣的樣品：其中存在的所述鹽的量大幅超過(guò)相同化合物的其它鹽或游離堿，即相對(duì)于樣品中式I化合物的鹽和游離堿的總重量，其量超過(guò)75％、更優(yōu)選地超過(guò)90％、甚至更優(yōu)選地超過(guò)95％和最優(yōu)選地超過(guò)99重量％。已經(jīng)重結(jié)晶出式I化合物的L-賴氨酸鹽，且發(fā)現(xiàn)采取形式I結(jié)構(gòu)(圖4)。因而，本發(fā)明也涉及L-賴氨酸鹽的多晶型I，和用于生產(chǎn)L-賴氨酸形式I多晶型物的方法，所述方法包括：將所述鹽溶解于乙醇、甲醇或水中，過(guò)濾得到的溶液，并使所述溶液在室溫蒸發(fā)。本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的多晶型物或鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，諸如載體、稀釋劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、粘合劑、包衣劑、填充劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、pH緩沖劑、矯味劑等等。關(guān)于藥用賦形劑的綜合指南，參見(jiàn)：Remington’sPharmaceuticalSciencesHandbook,第XVII版.MackPub.,N.Y.,U.S.A。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含與一種或多種其它治療活性物質(zhì)(尤其是用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的任何藥用物質(zhì))相組合的式I化合物的結(jié)晶性的多晶型物或鹽。本發(fā)明的藥物組合物可以配制成通過(guò)任意方便的途徑來(lái)給藥，例如通過(guò)口服的、腸胃外的、局部的、吸入、經(jīng)頰的、鼻的、直腸的、陰道的、透皮的給藥。合適的劑型可以包括：片劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、溶液、乳劑、混懸液、糖漿劑、軟膏劑、乳膏劑、油和散劑。優(yōu)選地，使用適當(dāng)?shù)膭┬?，諸如膠囊劑或片劑，口服地施用本發(fā)明的藥物組合物。式I化合物和它們的鹽的劑量可以根據(jù)要治療的疾病的性質(zhì)、患者的類型和給藥模式而在寬限度內(nèi)變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定每位患者的治療有效量，并由此確定適當(dāng)?shù)膭┝俊５湫偷拿咳談┝靠赡苁窃?00mg至800mg范圍內(nèi)，以單個(gè)或多個(gè)每日劑量單位施用。因而，本發(fā)明的藥物制劑的單次劑量方便地包含約100-800mg式I化合物的多晶型物或鹽。本發(fā)明的多晶型物和鹽可以用于治療或預(yù)防這樣的任意疾病或病癥：其中調(diào)節(jié)γ分泌酶活性是有利的。具體地，這些物質(zhì)可用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括：-具有下述大約相對(duì)強(qiáng)度的特征性XRPD峰的多晶型I：2θ度相對(duì)強(qiáng)度(％)17.02100.019.2968.820.4452.323.6757.025.5860.630.0346.5-特征在于在約200℃開(kāi)始、且在約202℃達(dá)到峰值的熔化溫度的多晶型I。-具有下述大約相對(duì)強(qiáng)度的特征性XRPD峰的多晶型II：2θ度相對(duì)強(qiáng)度(％)17.2292.819.1484.519.23100.020.3472.724.1769.725.0285.4-特征在于在約200℃開(kāi)始、且在約202℃達(dá)到峰值的熔化溫度的多晶型II。-具有下述大約相對(duì)強(qiáng)度的特征性XRPD峰的多晶型III：2θ度相對(duì)強(qiáng)度(％)19.3715.019.4621.820.4519.620.64100.023.9739.224.1643.8-特征在于在約198℃開(kāi)始、且在約200℃達(dá)到峰值的熔化溫度的多晶型III。-化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸，其中的至少70％作為結(jié)晶性的多晶型I存在。-化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸，其中的至少70％作為結(jié)晶性的多晶型II存在。-化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸，其中的至少70％作為結(jié)晶性的多晶型III存在。-用作藥物的本發(fā)明的任意多晶型物。-用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶性的多晶型物。-一種預(yù)防或治療淀粉樣蛋白形成疾病(諸如阿爾茨海默氏病)的方法，所述方法包括：給需要這種治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶性的多晶型物。-一種制備1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的晶型I的方法，所述方法包括：將所述化合物溶解于過(guò)量的溶劑中，過(guò)濾得到的溶液，并使所述溶液在室溫結(jié)晶，其中所述溶劑選自：乙腈、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙醇、乙酸乙酯、甲醇和硝基甲烷。-一種制備1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的晶型II的方法，所述方法包括：將所述化合物溶解于過(guò)量的二噁烷中，過(guò)濾得到的溶液，并使所述溶液在室溫結(jié)晶。-一種制備1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的晶型III的方法，所述方法包括：將所述化合物溶解于過(guò)量的丙酮中，過(guò)濾得到的溶液，并使所述溶液在室溫結(jié)晶。-1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的L-賴氨酸鹽、L-精氨酸鹽或D-精氨酸鹽。-一種制備1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的L-賴氨酸鹽的晶型I的方法，所述方法包括：將所述鹽溶解于乙醇、甲醇或水中；過(guò)濾得到的溶液；并使所述溶液在室溫蒸發(fā)。-1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的晶型IL-賴氨酸鹽，其特征在于，它會(huì)提供基本上符合圖4的X-射線衍射(XRPD)圖譜。-用作藥物的根據(jù)本發(fā)明的鹽。-用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的根據(jù)本發(fā)明的鹽。-一種預(yù)防或治療淀粉樣蛋白形成疾病(諸如阿爾茨海默氏病)的方法，所述方法包括：給需要這種治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明的鹽。實(shí)施例實(shí)施例1：新的多晶型物的鑒別：重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)1.1室溫重結(jié)晶在攪拌下，將0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷-羧酸溶解于4mL溶劑中。攪拌約1小時(shí)以后，通過(guò)Whatman過(guò)濾器(0.45μm)過(guò)濾得到的溶液，并在室溫蒸發(fā)3天或1周。實(shí)施例表1顯示了使用不同溶劑的重結(jié)晶的結(jié)果。通過(guò)XRPD和DSC鑒別和表征了多晶型I、II和III。使用X’PertPro儀器以連續(xù)掃描模式在25℃進(jìn)行XRPD分析，所述儀器具有Cu陽(yáng)極，且配有X’Celerator(PANalytical,Netherlands)，掃描步長(zhǎng)(°2θ)為0.017，掃描步時(shí)間(scansteptime)為12.9秒。分別在圖1-3中顯示了形式I、II和III的特征性XRPD波譜。使用DCSDiamond儀器(PerkinElmer)，進(jìn)行DSC分析。掃描設(shè)置是5℃/min(PAN:開(kāi)放)。發(fā)現(xiàn)形式I和形式II具有在約200℃的T開(kāi)始，熔化溫度在約202℃達(dá)到峰值。形式III具有約198℃的T開(kāi)始，熔化溫度在約200℃達(dá)到峰值。實(shí)施例表11.2低溫重結(jié)晶在攪拌下，將0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷-羧酸溶解于4mL溶劑中。攪拌約1小時(shí)以后，通過(guò)Whatman過(guò)濾器(0.45μm)過(guò)濾得到的溶液，并在5℃蒸發(fā)1-2周。實(shí)施例表2顯示了使用不同溶劑的重結(jié)晶的結(jié)果。如上所述，通過(guò)XRPD和DSC鑒別和表征多晶型I和II。實(shí)施例表21.3高溫重結(jié)晶在攪拌下，將0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸溶解于4mL溶劑中。攪拌約1小時(shí)以后，通過(guò)Whatman過(guò)濾器(0.45μm)過(guò)濾得到的溶液，并在60℃蒸發(fā)2-3周。實(shí)施例表3顯示了使用不同溶劑的重結(jié)晶的結(jié)果。如上所述，通過(guò)XRPD和DSC鑒別和表征多晶型I。實(shí)施例表31.4料漿的制備通過(guò)將0.05g1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸固體溶解于2mL溶劑中，制備懸浮液。將所述懸浮液在室溫?cái)嚢?個(gè)月，通過(guò)Whatman0.45μm過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，并在樣品開(kāi)始干燥之前進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果顯示在實(shí)施例表4中。如上所述，通過(guò)XRPD和DSC鑒別和表征多晶型I和II。在化合物沒(méi)有完全溶解于溶劑中的所有情況下，料漿僅產(chǎn)生形式I。實(shí)施例表4重復(fù)該實(shí)驗(yàn)，這次在室溫?cái)嚢枇蠞{7天，而不是30天。結(jié)晶結(jié)果是相同的。實(shí)施例2：1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷羧酸的鹽的制備和表征2.1鹽篩選將1.5x10-4mol1-(3’,4’-二氯-2-氟聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷-羧酸(0.500g)和1.5x10-4mol堿(總結(jié)在實(shí)施例表5中)加入5ml水中，并在500rpm和40℃攪拌1小時(shí)，同時(shí)監(jiān)測(cè)pH值。當(dāng)pH值是約7時(shí)，過(guò)濾所述溶液，并在真空下濃縮。得到每種鹽的粉紅色的粉末。結(jié)果顯示在實(shí)施例表5中。實(shí)施例表5然后，使用在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有產(chǎn)生鹽的那些堿，使用乙醇替代水，重復(fù)所述實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示在實(shí)施例表6中。實(shí)施例表6堿量結(jié)果L-賴氨酸0.219g得到鹽膽堿0.181g(d＝1.09；mL＝0.166)沒(méi)有鹽咪唑0.102g沒(méi)有鹽氫氧化鎂0.087g沒(méi)有鹽氨0.170mL沒(méi)有鹽通過(guò)X-射線粉末衍射法(XRPD)、熱重分析法(TGA)和示差掃描量熱法(DSC)，表征得到的每種鹽。此外，通過(guò)在室溫和80％相對(duì)濕度貯存7天，測(cè)試鈉鹽、鉀鹽、L-精氨酸鹽和L-賴氨酸鹽的穩(wěn)定性。在XRPD圖譜中沒(méi)有看到變化。2.2鹽的熱力學(xué)溶解度在500rpm的攪拌速率，將如上所述制備的每種鈉鹽、鉀鹽、L-Arg鹽和L-Lys鹽溶解于溫度為37℃、pH6.8-7.4的水中24小時(shí)。結(jié)果顯示在實(shí)施例表7中。實(shí)施例表7鹽量水的體積溶解度g/L鈉81.5mg4mL20.4鉀12.6mg2mL6.3L-精氨酸60.6mg4mL15.2L-賴氨酸146.4mg4mL36.6這些溶解度值是良好的體內(nèi)溶解度的指示。2.3L-賴氨酸鹽的重結(jié)晶在攪拌下，將L-賴氨酸鹽溶解于4mL溶劑中。攪拌約1小時(shí)以后，通過(guò)Whatman過(guò)濾器(0.45μm)過(guò)濾得到的溶液，并在室溫蒸發(fā)3天或1周。實(shí)施例表8顯示了重結(jié)晶的結(jié)果。如上所述，通過(guò)XRPD來(lái)分析晶體。在氯仿中重結(jié)晶L-賴氨酸鹽所生成的樣品具有與游離堿相同的衍射圖譜。實(shí)施例表8L-賴氨酸形式I鹽的XRPD圖譜提供在圖4中。形式I鹽的特征在于包含下述特征峰的XRPD圖譜：所述特征峰具有下表所示的大約2θ值，且具有與在下表中給出的值偏離不超過(guò)±30％、優(yōu)選地不超過(guò)±10％的相對(duì)強(qiáng)度：2θ度相對(duì)強(qiáng)度(％)7.0921.717.2528.119.40100.020.9529.621.5829.826.8525.3當(dāng)在5℃的重結(jié)晶溫度重復(fù)該實(shí)驗(yàn)1-2周時(shí)，得到了類似的結(jié)晶結(jié)果。當(dāng)在60℃的重結(jié)晶溫度重復(fù)該實(shí)驗(yàn)2-3天時(shí)，產(chǎn)生晶體的唯一溶劑是水(晶型I)。通過(guò)將0.050gL-賴氨酸鹽溶解于2mL溶劑中，制備料漿。將所述懸浮液在室溫?cái)嚢?天，通過(guò)Whatman過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，并在樣品開(kāi)始干燥之前進(jìn)行測(cè)量。如上所述，通過(guò)XRPD分析晶體。結(jié)果顯示在實(shí)施例表9中(C03＝與游離堿相同)：實(shí)施例表9當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3