本發(fā)明涉及有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是關(guān)于一種由4-氰基苯甲酸酯類衍生物一步法制備4-甲醛肟基苯甲酸酯類衍生物的方法。

背景技術(shù)：

肟類化合物是具有碳氮雙鍵(-C=N-)的一類化合物，該類化合物不僅可以利用氮、氧原子與客體分子進(jìn)行配位成為氧化還原探針分子，而且目前該類化合物的設(shè)計(jì)合成及其生物活性研究是藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。肟類化合物易于制備且相對(duì)穩(wěn)定，可用于醛酮的保護(hù)、α位活化、醛酮的純化、羰基化合物的鑒定及胺和酰胺的制備，還可用作合成酰胺、胺、腈、異惡唑啉、異喹啉和硝基化合物的重要中間體。肟的經(jīng)典制備方法一般包括羰基化合物與鹽酸羥胺在化學(xué)計(jì)算量堿的作用下反應(yīng)制備，亞硝酸鹽如亞硝酸乙酯與活性亞甲基化合物反應(yīng)制備以及還原硝基化合物制備等。此外，肟也是形成單核和多核金屬有機(jī)化合物的重要有機(jī)配體。肟類化合物作為含氮雜環(huán)體系中的重要一員, 因其具有優(yōu)異的殺菌、殺蟲、殺螨、植物生長調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒生物活性而頗受農(nóng)藥與藥物化學(xué)工作者的關(guān)注。目前肟類化合物的分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究仍然是農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)之一。

目前國內(nèi)外用氰基化合物合成相應(yīng)的肟類化合物主要是按照以下工藝路線進(jìn)行合成：

該路線首先將氰基化合物在二異丁基氫化鋁等含負(fù)氫還原劑下發(fā)生還原反應(yīng)，接著在酸的作用下水解得到相應(yīng)的醛基化合物，之后將該醛直接與鹽酸羥胺發(fā)生縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物肟類化合物。由于該反應(yīng)在第一步中引入了活潑氫的還原劑，一般需要在低溫環(huán)境下使用，反應(yīng)條件苛刻，增加了工業(yè)成本，同時(shí)大量活潑氫還原劑和對(duì)其后處理都存在著一定的安全隱患，導(dǎo)致了反應(yīng)后處理復(fù)雜，因而存在著生產(chǎn)原料成本較高、產(chǎn)物雜質(zhì)較多和收率較低等缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種操作簡單、收率高、成本低，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)4-甲醛肟基苯甲酸酯類衍生物的方法。

制備4-甲醛肟基苯甲酸酯類衍生物的方法包括以下步驟：

將4-氰基苯甲酸酯類衍生物（式II）用醇類溶劑溶解，分別加入鹽酸羥胺、堿和水，20-130 ^oC反應(yīng)2-12小時(shí)，減壓濃縮，過濾，得到白色固體粗產(chǎn)物，重結(jié)晶后得到4-甲醛肟基苯甲酸酯類衍生物（式I）；

式I、式II中R₁為C1-C12烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芳基、芐基、烯丙基等，式I、式II中R₂為氫原子、C1-C12烷基、鹵素，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芳基、芐基、氟、氯、溴， R₂取代的位置是苯環(huán)上剩余4個(gè)氫原子上的任意位置。

所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，各溶劑分別對(duì)應(yīng)的反應(yīng)溫度依次為20-80^oC、20-100^oC、20-110^oC、20-130^oC，各溶劑分別對(duì)應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-12h、2-10h、2-8h、2-6h。

所述的和鹽酸羥胺一起加入的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、吡啶或哌啶中的任意一種。

所述的鹽酸羥胺加入量與4-氰基苯甲酸酯類衍生物的摩爾比為1.0-1.8:1 ；堿的加入量與4-氰基苯甲酸酯類衍生物的摩爾比為2.0-3.6:1。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明解決了原工藝中工藝路線長，操作復(fù)雜，成本高，生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)較大，收率低，三廢量大且不易處理等缺點(diǎn)。本發(fā)明合成路線短，工藝操作簡單，反應(yīng)條件更溫和，所使用的原材料便宜易得，使用的溶劑及副產(chǎn)物均可回收利用，生產(chǎn)成本更低，更符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。

本發(fā)明將4-氰基苯甲酸酯類衍生物和鹽酸羥胺溶于醇類溶劑中，然后向其中加入適量的堿，發(fā)生親核加成消除得到目標(biāo)產(chǎn)物4-甲醛肟基苯甲酸酯類衍生物。該方法采用一步反應(yīng)即可從氰基類化合物制得肟類化合物，具有反應(yīng)條件溫和，操作簡單、方便，產(chǎn)品收率高和純度高等特點(diǎn)，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)例。

實(shí)施例1

4-甲醛肟基苯甲酸酯類衍生物之一（2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯）的合成路線：

2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的制備：將2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯（2.86 g）中加入20 ml甲醇溶解，再加入1.15 g羥胺鹽酸和1.73 g無水碳酸鈉，最后加入20 ml蒸餾水，于70 ^oC回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻到室溫，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到純的目標(biāo)產(chǎn)物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯（2.53 g），收率87%。產(chǎn)品外觀為白色結(jié)晶，含量99.2%（HPLC）。 [流動(dòng)相：水:甲醇（5:2）；檢測波長：240 nm；流速：1 ml/min；溶液配制：取樣品0.01g用流動(dòng)相稀釋至25 ml；進(jìn)樣量5 。