本發(fā)明涉及藥物中間體制備領(lǐng)域，具體地說，是關(guān)于一種制備2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法。

背景技術(shù)：

新型殺蟲劑的研發(fā)對(duì)于預(yù)防和治理畜牧業(yè)害蟲抗藥性及控制其危害具有非常重要的作用?；衔飂luralaner 是一種新型的、對(duì)哺乳動(dòng)物安全、殺蟲活性高且廣譜性的異唑啉類殺蟲劑，如對(duì)蜱目、蚤目、虱目、半翅目和雙翅目等害蟲均具有良好的殺蟲活性。目前fluralaner 作為獸藥已在歐洲和美國(guó)等國(guó)家開始銷售和推廣，但在中國(guó)還處于初步研究階段，還沒有形成商業(yè)化生產(chǎn)。2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯是合成異唑啉類化合物fluralaner的重要中間體，目前國(guó)外主要是參照以下工藝路線（WO2008122375A2）進(jìn)行合成：

該路線是以2-甲基-4-溴苯甲酸為原料，經(jīng)過Vilsmeier-Haack反應(yīng)、酯化反應(yīng)、親核加成消除等多步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯。在該路線第一步的Vilsmeier-Haack反應(yīng)中要使用正丁基鋰于-78 ^oC下反應(yīng)，這在工業(yè)上反應(yīng)條件較為苛刻，而且大量使用正丁基鋰存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)，并且在第二步酯化反應(yīng)過程中使用的原料試劑種類較多，反應(yīng)后處理復(fù)雜，從而導(dǎo)致了生產(chǎn)原料成本較高、產(chǎn)物雜質(zhì)較多和收率較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法。

本發(fā)明的目的是通過以下方式來實(shí)現(xiàn)的：

一種制備2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法，包括以下步驟：

（1）將2-甲基-4-溴苯甲酸溶于甲醇，然后向其中加入酰氯化試劑，于20-80 ^oC反應(yīng)1-10小時(shí)，冷卻，將其加入到飽和碳酸鈉的水溶液中洗滌后，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，得到棕紅色的2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯；

（2）將上步產(chǎn)物在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中溶解后，向其中加入氰基化試劑，在40-180 ^oC反應(yīng)5-72小時(shí)后，冷卻至室溫，將其加入到飽和碳酸鈉溶液中，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，濃縮，結(jié)晶，過濾，得到白色固體2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯；

（3）將2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯用醇類溶劑溶解，加入鹽酸羥胺、堿和水，20-130 ^oC反應(yīng)2-12小時(shí)，減壓濃縮，過濾，得到白色固體粗產(chǎn)物，再用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到2-甲基-4-甲醛基苯甲酸甲酯白色固體。

所述的酰氯化試劑為二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯。

所述的氰基化試劑為氰化亞銅、氰化鋅、亞鐵氰化鉀、氰化鈉、氰化鉀或三甲基氰基硅烷。

所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，各溶劑分別對(duì)應(yīng)的反應(yīng)溫度依次為20-80 ^oC、20-100 ^oC、20-110 ^oC、20-130 ^oC，各溶劑分別對(duì)應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-12 h、2-10h、2-8h、2-6h。

和鹽酸羥胺一起加入的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、吡啶或哌啶中的任意一種。

6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于：所述的酰氯化試劑加入量與2-甲基-4-溴苯甲酸的摩爾比為1.0-2.0:1；氰基化試劑加入量與2-甲基-4-溴苯甲酸的摩爾比為2.0-10.0:1；鹽酸羥胺和堿的加入量分別與2-甲基-4-溴苯甲酸的摩爾比為1.0-1.8:1 和2.0-3.6:1。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明解決了原工藝中工藝路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)較大，收率低，三廢量大且不易處理等缺點(diǎn)。本發(fā)明合成路線較短，工藝操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件更溫和，所使用的原材料便宜易得，使用的溶劑及副產(chǎn)物均可回收利用，生產(chǎn)成本更低，更符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。

本發(fā)明以2-甲基-4-溴苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化、酯化、氰基取代，最后與鹽酸羥胺一步法肟化得到目標(biāo)產(chǎn)物。其優(yōu)點(diǎn)是工藝路線短，方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，總收率到61%，產(chǎn)品質(zhì)量好，純度達(dá)99.2%且外觀為白色。

本發(fā)明合成路線如下：

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)例。

本發(fā)明合成路線如下：

實(shí)施例1

（1）2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯的制備：將2-甲基-4-溴苯甲酸1，5 g溶于30 ml甲醇，向其中加入2 ml二氯亞砜，于70 ^oC回流反應(yīng)6小時(shí)，溶液冷卻至室溫，加入30 ml飽和碳酸鈉溶液，充分?jǐn)嚢瑁靡宜嵋阴ポ腿?5 ml 兩次，有機(jī)層依次用水洗10 ml兩次，和飽和食鹽水10 ml洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到棕紅色的2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯2，5.17 g，收率97%。

（2）2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯的制備：將步驟（1）所得2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯2，5.17g中加入20 ml DMF溶解后，再加入10.2 g氰化亞銅，攪拌，固體物質(zhì)很快溶解，溶液呈澄清色，加熱至160 ^oC反應(yīng)12小時(shí)，冷卻至室溫，將反應(yīng)溶液傾入到100 ml飽和碳酸鈉溶液中，有黃色固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取25 ml 三次，有機(jī)層依次用水洗15 ml 兩次，和飽和食鹽水15 ml洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，冷卻結(jié)晶，過濾，得到白色固體2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯（3，2.86 g），收率72%。

（3）2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的制備：將步驟（2）所得2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯3，2.86 g中加入20 ml甲醇溶解，再加入1.15 g羥胺鹽酸和1.73g無(wú)水碳酸鈉，最后加入20 ml蒸餾水，于70 ^oC回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻到室溫，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到純的目標(biāo)產(chǎn)物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯4，2.53 g，收率87%。產(chǎn)品外觀為白色結(jié)晶，含量99.2%HPLC。[流動(dòng)相：水:甲醇5:2；檢測(cè)波長(zhǎng)：240 nm；流速：1 ml/min；溶液配制：取樣品0.01g用流動(dòng)相稀釋至25 ml；進(jìn)樣量5。