本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種(S)-奧拉西坦的制備方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam)，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙，該化合物1974年由意大利史克比切姆公司合成，該藥是吡拉西坦的β-羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)的環(huán)狀衍生物。試驗(yàn)證明，它能改善受試者思維、記憶力和學(xué)習(xí)能力。奧拉西坦能通過刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的轉(zhuǎn)化來提高大腦中ATP的水平，加快大腦磷脂的新陳代謝，刺激大腦核糖核酸和蛋白質(zhì)的合成，增強(qiáng)大腦皮質(zhì)對(duì)缺氧的耐受能力，降低腦血管阻力，增加腦血流量，阻止繼發(fā)病變發(fā)生，對(duì)強(qiáng)化記憶、恢復(fù)腦細(xì)胞功能有一定作用。
目前，奧拉西坦的使用都是(R)-奧拉西坦與(S)-奧拉西坦組成的外消旋體。奧拉西坦臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。研究表明，實(shí)際上，(S)-奧拉西坦的藥效優(yōu)于(R)-奧拉西坦。對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與外消旋體奧拉西坦相比，(S)-奧拉西坦可以顯著改善由于東莨菪堿造成的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷。因此(S)-奧拉西坦具有巨大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值和良好的市場(chǎng)前景。
目前，(S)-奧拉西坦的制備均采用使用手性原料來制備或者采用非手性原料后續(xù)進(jìn)行手性拆分來實(shí)現(xiàn)。WO93/06826公開了制備(S)-奧拉西坦的方法，該文獻(xiàn)中公開的方法包括從手性β-羥基丁內(nèi)酯獲得手性3，4-環(huán)氧丁酸酯，使所得產(chǎn)物與N-保護(hù)的甘氨酰胺反應(yīng)，并使所得產(chǎn)物進(jìn)行N脫保護(hù)，然后經(jīng)環(huán)化得到旋光純奧拉西坦，該方法的步驟相對(duì)較少，但是由于手性3，4-環(huán)氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。
CN104230777A公開了一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法以S-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到中間體，然后在經(jīng)過與鹵代乙酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、氨解等步驟得到(S)-奧拉西坦，總收率為20％左右。CN103724249B和CN103724250B公開了(S)-奧拉西坦的制備方法，方法均以甘氨酸乙酯鹽酸鹽與S-4-鹵代-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶液和堿性條件下反應(yīng)得粗品然后在氨水中氨解得到(S)-奧拉西坦，總收率達(dá)到36％左右。
CN101367757B也公開了一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法包括使用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，并公開了堿性條件控制pH≤8.5時(shí)，能夠減少對(duì)(S)-奧拉西坦環(huán)的破壞，從而提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率以及降低生產(chǎn)成本。
上述方法中均使用手性原料，生產(chǎn)成本較高，并且還存在收率較低的缺陷，嚴(yán)重制約(S)-奧拉西坦的應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法以避免使用手性原料，大大降低了成本，通過立體化學(xué)選擇構(gòu)筑手性中心，操作簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，(S)-奧拉西坦的收率高、選擇性好。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該制備方法包括如下步驟：
1)2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺在催化劑和堿存在下分子內(nèi)環(huán)合得到式II所示的化合物(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺；
2)將步驟1)得到的(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)得到叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物；
3)將式III所示的化合物在堿性條件下與溴乙腈發(fā)生親核反應(yīng)得到式IV所示的N-氰甲基化合物；
4)式IV所示的N-氰甲基化合物在酸性條件下水解得到(S)-奧拉西坦；
在發(fā)明中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在堿和催化劑存在下能夠改善2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺的氮親核能力，使得其發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)直接構(gòu)筑手性3-羥基-丁內(nèi)酰胺，優(yōu)選情況下，所述催化劑為CuI或CuBr，所述堿為碳酸銫，步驟1)的反應(yīng)過程可以包括：將2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺、催化劑和堿加入反應(yīng)容器中，升溫至40～70℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)6～10h，冷卻至室溫，加水，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺。
在步驟1)中，反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子性極性溶劑時(shí)更利于反應(yīng)的進(jìn)行，所述反應(yīng)溶劑優(yōu)選為DMF。由于分子內(nèi)反應(yīng)的同時(shí)還存在分子間的反應(yīng)，兩者互相競(jìng)爭(zhēng)，為了減少分子間反應(yīng)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)相對(duì)于每g 2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺，DMF的用量為12～15ml以及一定的反應(yīng)條件下，可以最小化分子間反應(yīng)。優(yōu)選地，在步驟1)中，2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺與催化劑、堿的用量摩爾比為1：0.02～0.08：2～3；反應(yīng)的溫度優(yōu)選為50～60℃。
在本發(fā)明中，為了防止后續(xù)反應(yīng)對(duì)(S)位OH影響發(fā)生消旋等情況，優(yōu)選在進(jìn)行其他反應(yīng)時(shí)，現(xiàn)將OH進(jìn)行保護(hù)，優(yōu)選情況下，在步驟2)中，還包括加入咪唑作為縛酸劑，步驟2)的反應(yīng)過程包括：將步驟1)得到的(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑加入到反應(yīng)容器中，室溫反應(yīng)5～8小時(shí)，將反應(yīng)液傾入冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物。采用叔丁基二甲基氯硅烷進(jìn)行保護(hù)能夠滿足后續(xù)親核反應(yīng)中堿性條件不脫落，并且能夠在之后的氨解過程中脫落，直接得到目標(biāo)產(chǎn)物。優(yōu)選地，在步驟2)中，(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺與叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的用量的摩爾比為1：1.1～1.2：2～3。
在本發(fā)明中，叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物然后與溴乙腈進(jìn)行親核反應(yīng)得到式IV所示的化合物，由于酰胺親核性弱，直接親核反應(yīng)收率較低，而本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，親核反應(yīng)中還包括加入碘，催化量即可，能夠有效促進(jìn)親核反應(yīng)的進(jìn)行。在本發(fā)明中，所述堿性條件是指在反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉，因此，步驟3)的反應(yīng)過程可以包括：將叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物、氫氧化鈉、碘以及溴乙腈加入到DMF中，60～80℃反應(yīng)3～4h，反應(yīng)液過濾，濾液加入水，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得到式IV所示的N-氰甲基化合物。叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物、氫氧化鈉、碘以及溴乙腈的用量摩爾比為1：1.5～2.5：0.01～0.05：1.2～1.5；反應(yīng)的溫度優(yōu)選為65～70℃。
本發(fā)明還提供一種式I所示的化合物的制備方法，該方法以環(huán)氧溴丙烷為原料經(jīng)氰基化、酸性水解得到。具體地，將環(huán)氧溴丙烷、鐵氰化鉀、三乙胺、碘粒在DMF中，60～80℃攪拌反應(yīng)，然后將得到的產(chǎn)物在鹽酸水溶液中水解反應(yīng)杰克得到式I所示的化合物2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺。
在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，在步驟4)中，所述水解反應(yīng)的溫度為40～50℃，所述酸性條件是指水解反應(yīng)在酸性水溶液中進(jìn)行，例如10～35％鹽酸水溶液中進(jìn)行。
在本發(fā)明中，反應(yīng)過程中可以使用常規(guī)技術(shù)手段對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，例如TLC、LCMS、GCMS等。術(shù)語“常溫”是室溫條件，例如25±5℃。
本發(fā)明取得了以下的有益效果，通過化學(xué)方法引入手性原子，原料易得，成本較低，并且(S)-奧拉西坦收率高、ee值高，為(S)-奧拉西坦的制備提供了新的途徑，方法巧妙，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
為了更好地理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容和本質(zhì)，通過具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的操作過程。應(yīng)該指出的是具體實(shí)施例并不是限定本發(fā)明范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的改動(dòng)或修改而不違背本發(fā)明的本質(zhì)，仍在本發(fā)明范圍內(nèi)。
制備例
將環(huán)氧溴丙烷137g、鐵氰化鉀132g、三乙胺150g、碘粒2.6g加入1200mlDMF中，75℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)液過濾，濾液加水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，得氰基環(huán)氧丙烷75.6g。將得到氰基環(huán)氧丙烷加入至80ml 25％鹽酸水溶液中，室溫下攪拌3小時(shí)，過濾，濾餅水洗三次，真空干燥得82.9g 2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺，HPLC純度98.78％(面積歸一法)。
實(shí)施例1
(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺的制備
將2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺10.1g(100mmol)、CuI 0.95g(5mmol)、碳酸銫2g(200mmol)加入到150ml氨氣的甲醇飽和溶液中，55℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)液減壓濃縮，100ml加水，二氯甲烷萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，乙酸乙酯相減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺8.71g，收率86.3％，HPLC純度99.42％(面積歸一法)，ee值99.67％，1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23(1H，br，s),5.45(1H,br,s),4.05(1H,m),3.51(1H,m)，3.40(1H,m)，2.34(1H,m)，2.23(1H,m)。
實(shí)施例2
(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺的制備
將2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺1g(10mmol)、CuI 1.5g(8mmol)、碳酸銫2g(200mmol)加入到13ml氨氣的甲醇飽和溶液中，50℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)10h，反應(yīng)液減壓濃縮，10ml加水，二氯甲烷萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，乙酸乙酯相減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺0.9g，收率89.3％，HPLC純度99.54％(面積歸一法)，ee值99.71％。
實(shí)施例3
(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺的制備
將2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺10.1g(100mmol)、CuI 0.4g(2mmol)、碳酸銫2g(250mmol)加入到120ml氨氣的甲醇飽和溶液中，60℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)6h，反應(yīng)液減壓濃縮，加100ml水，二氯甲烷萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，乙酸乙酯相減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺8.77g，收率86.7％，HPLC純度99.47％(面積歸一法)，ee值99.69％。
實(shí)施例4
叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物。
將(S)-4-羥基-2-氧代吡咯烷10.1g(100mmol)、咪唑13.6g(200mmol)溶于100ml DMF，然后滴入叔丁基二甲基氯硅烷的DMF溶液(含叔丁基二甲基氯硅烷18.1g，120mmol)室溫反應(yīng)6.5小時(shí)，將反應(yīng)液傾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，減壓濃縮，乙醚重結(jié)晶，得到叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物20.9g，收率97.1％。
實(shí)施例5
式IV所示的化合物
將叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物2.15g(10mmol)、氫氧化鈉0.6g(15mmol)、碘0.08g(0.3mmol)以及2-溴乙腈1.44g(12mmol)加入到20ml DMF中，65℃反應(yīng)3～4h，反應(yīng)液過濾，濾液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.38g，收率93.6％。
實(shí)施例6
式IV所示的化合物
將叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物2.2g(10mmol)、氫氧化鈉0.8g(20mmol)、碘0.13g(0.5mmol)以及2-溴乙腈1.32g(11mmol)加入到20ml DMF中，70℃反應(yīng)3～4h，反應(yīng)液過濾，濾液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.3g，收率90.4％。。
實(shí)施例7
式IV所示的化合物
將叔丁基二甲基硅保護(hù)的式III所示的化合物2.2g(10mmol)、氫氧化鈉0.6g(15mmol)、碘0.03g(0.1mmol)以及2-溴乙腈1.8g(15mmol)加入到20ml DMF中，65℃反應(yīng)3～4h，反應(yīng)液過濾，濾液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.32g，收率91.1％。。
實(shí)施例8
(S)-奧拉西坦
將式IV所示的化合物2.54g(10mmol)加入到15ml 35％鹽酸水溶液中，升溫至40℃，保持溫度攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液傾入冰水中，攪拌，大量固體形成，過濾，將濾餅用冷水(0℃)洗滌三次，固體用石油醚/二氯甲烷(10:1)重結(jié)晶，真空干燥得(S)-奧拉西坦1.37g，收率86.7％，HPLC純度99.67％，ee值99.75％。
實(shí)施例9
(S)-奧拉西坦
將式IV所示的化合物2.54g(10mmol)加入到15ml 35％鹽酸水溶液中，升溫至50℃，保持溫度攪拌反應(yīng)45min，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液傾入冰水中，攪拌，大量固體形成，過濾，將濾餅用冷水(0℃)洗滌三次，再用石油醚/二氯甲烷(10:1)重結(jié)晶，真空干燥得(S)-奧拉西坦1.38g，收率87.3％，HPLC純度99.81％，ee值99.87％。
實(shí)施例10
如實(shí)施例1中的方法，所不同的是，DMF的用量50ml，最后得到(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺6.31g，收率62.5％，HPLC純度97.33％(面積歸一法)，LCMS檢測(cè)到副產(chǎn)物主要為分子間產(chǎn)物。
實(shí)施例11
如實(shí)施例1中的方法，所不同的是，不加入CuI，最后得到(S)-3-羥基-丁內(nèi)酰胺4.15g，收率41.0％，HPLC純度99.17％，ee值99.25％。