本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種烷基芳基取代噁二唑化合物的三組分合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
已經(jīng)公知，雜環(huán)化合物通常都具有一定的藥學(xué)活性，現(xiàn)有的大量藥物中都含有雜環(huán)基本作為最基本的結(jié)構(gòu)單元。因此雜環(huán)類化合物的合成在有機(jī)化學(xué)合成中具有重要的研究?jī)r(jià)值和意義。
在諸多的雜環(huán)類化合物中，噁二唑類化合物占據(jù)重要的地位，由于其中包含兩個(gè)N原子和一個(gè)氧原子，從而通常具有顯著的多種活性。
目前，噁二唑類化合物的合成方法主要涉及單一反應(yīng)物的環(huán)合，例如下式化合物的環(huán)合反應(yīng)，從而得到噁二唑類化合物。
另外還涉及雙組分反應(yīng)，例如下式：
由此可知，現(xiàn)有技術(shù)中存在多種合成該類化合物的方法，但這些方法最大的缺陷是產(chǎn)物產(chǎn)率較低，且不同產(chǎn)物之間，即便是結(jié)構(gòu)非常類似，但產(chǎn)率仍波動(dòng)較大，無(wú)法以穩(wěn)定的類似的產(chǎn)率得到同系列化合物。因此，如何能夠以高產(chǎn)率和穩(wěn)定的產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，仍是目前該領(lǐng)域中的重要研究方向。
正是為了解決該缺陷，本發(fā)明提供了一種烷基芳基取代噁二唑化合物的合成方法，該方法通過(guò)獨(dú)特的三組分反應(yīng)物體系和催化體系，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有良好的應(yīng)用前景和科研價(jià)值。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了尋求烷基芳基取代噁二唑化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
需要注意的是，本發(fā)明是在同日申請(qǐng)的另篇申請(qǐng)的改進(jìn)發(fā)明，所述另篇申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^(guò)引用而并入進(jìn)來(lái)。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(III)所示烷基芳基取代噁二唑化合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物，在催化劑、堿、添加劑和氧化助劑存在下，于80-100℃下反應(yīng)6-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，
其中，R1為C1-C6烷基；
R2為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含義是指上述C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)；所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述胺源化合物為硝酸鈰銨、過(guò)硫酸銨、硝酸銨、硫酸銨、氯化銨中的任意一種，最優(yōu)選為硝酸鈰銨。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、三聯(lián)吡啶氯化釕或三(乙酰丙酮酸)釕中的任意一種，最優(yōu)選為三聯(lián)吡啶氯化釕。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、二乙醇胺、三乙胺或四甲基乙二胺中的任意一種，最優(yōu)選為四甲基乙二胺。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述添加劑為三苯基膦、三(2-甲氧基苯)膦或三(2,6-二甲基苯)膦中的任意一種，最優(yōu)選為三(2,6-二甲基苯)膦。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化助劑為過(guò)氧化甲乙酮或過(guò)氧化環(huán)己酮，最優(yōu)選為過(guò)氧化環(huán)己酮。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、甲苯、苯、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷(DCE)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇400(PEG-400)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比1:2的苯與1,4-二氧六環(huán)的混合物。
該有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物或胺源化合物的摩爾比均為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1.4-2，例如可為1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與添加劑的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化助劑的摩爾比為1:0.3-0.4，例如可為1:0.3、1:0.35或1:0.4。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，并用酸(如鹽酸、硫酸、硝酸等)調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種烷基芳基取代噁二唑化合物的合成方法，所述方法通過(guò)特定的三組分反應(yīng)物和綜合催化反應(yīng)體系的協(xié)同使用，從而有效地促進(jìn)了物料轉(zhuǎn)化，達(dá)到了快速、高產(chǎn)制備目標(biāo)產(chǎn)物的目的，表現(xiàn)出了廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
在適量有機(jī)溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環(huán)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、200mmol胺源化合物硝酸鈰銨、20mmol催化劑三聯(lián)吡啶氯化釕、140mmol堿四甲基乙二胺、5mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦和40mmol過(guò)氧化環(huán)己酮，然后升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，并用鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為油狀液體的上述式(III)化合物，產(chǎn)率為93.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.03(m,2H),7.51-7.45(m,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.96-1.85(m,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
實(shí)施例2
反應(yīng)式同實(shí)施例1，具體操作過(guò)程如下：
在適量有機(jī)溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環(huán)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、100mmol胺源化合物硝酸鈰銨、10mmol催化劑三聯(lián)吡啶氯化釕、200mmol堿四甲基乙二胺、10mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦和30mmol過(guò)氧化環(huán)己酮，然后升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，并用硫酸調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為油狀液體的上述式(III)化合物，產(chǎn)率為93.5％。
核磁數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例3
反應(yīng)式同實(shí)施例1，具體操作過(guò)程如下：
在適量有機(jī)溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環(huán)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、150mmol胺源化合物硝酸鈰銨、15mmol催化劑三聯(lián)吡啶氯化釕、170mmol堿四甲基乙二胺、7mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦和35mmol過(guò)氧化環(huán)己酮，然后升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，并用硝酸調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為油狀液體的上述式(III)化合物，產(chǎn)率為93.6％。
核磁數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例4
在適量有機(jī)溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環(huán)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、170mmol胺源化合物硝酸鈰銨、18mmol催化劑三聯(lián)吡啶氯化釕、150mmol堿四甲基乙二胺、9mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦和32mmol過(guò)氧化環(huán)己酮，然后升溫至85℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)9小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，并用鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為油狀液體的上述式(III)化合物，產(chǎn)率為94.1％。
核磁數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
綜上所述，本發(fā)明通過(guò)采用特定的三組分反應(yīng)體系，尤其是通過(guò)選擇其中的硝酸鈰銨(其既作為N原子提供者，也作為氧化劑，起到了雙重作用)，以及特定的氧化助劑，加之特定催化體系的綜合協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有良好的應(yīng)用前景和價(jià)值。
在下面的實(shí)施例中，對(duì)實(shí)施例1-4中的不同影響因素進(jìn)行了考察。
實(shí)施例5-12
分別將實(shí)施例1-4中的催化劑替換為二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例5-8。
分別將實(shí)施例1-4中的催化劑替換為三(乙酰丙酮酸)釕，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例9-12。
結(jié)果見下表1。
表1
由此可見，當(dāng)使用其它催化劑時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率均有顯著的降低，尤其是三(乙酰丙酮酸)釕降低最為顯著。這證明催化劑的種類選擇非常重要。
實(shí)施例13-32
分別將實(shí)施例1-4中的四甲基乙二胺替換為碳酸鈉，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例13-16。
分別將實(shí)施例1-4中的四甲基乙二胺替換為碳酸鉀，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。
分別將實(shí)施例1-4中的四甲基乙二胺替換為叔丁醇鉀，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例21-24。
分別將實(shí)施例1-4中的四甲基乙二胺替換為二乙醇胺，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例25-28。
分別將實(shí)施例1-4中的四甲基乙二胺替換為三乙胺，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例29-32。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，作為堿而言，四甲基乙二胺具有最好的效果，而其它堿，例如類似的三乙胺等都有著明顯的降低，尤其是叔丁醇鉀。
實(shí)施例33-44
分別將實(shí)施例1-4中的三(2,6-二甲基苯)膦替換為三苯基膦，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例33-36。
分別將實(shí)施例1-4中的三(2,6-二甲基苯)膦替換為三(2-甲氧基苯)膦，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例37-40。
分別將實(shí)施例1-4中的三(2,6-二甲基苯)膦予以省略，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例41-44。
結(jié)果見下表3。
表3
由此可見：1、當(dāng)不存在添加劑時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低；2、即便是與三(2,6-二甲基苯)膦非常類似的三苯基膦或三(2-甲氧基苯)膦，產(chǎn)物產(chǎn)率也降低明顯，這證明添加劑的是否存在以及在結(jié)構(gòu)上的稍微改變，都可以不可預(yù)測(cè)地影響著反應(yīng)結(jié)果。
實(shí)施例45-60
分別將實(shí)施例1-4中的硝酸鈰銨替換為過(guò)硫酸銨，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例45-48。
分別將實(shí)施例1-4中的硝酸鈰銨替換為硝酸銨，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例49-52。
分別將實(shí)施例1-4中的硝酸鈰銨替換為硫酸銨，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例53-56。
分別將實(shí)施例1-4中的硝酸鈰銨替換為氯化銨，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例57-60。
結(jié)果見下表4。
表4
其中，“NR”表示未得到產(chǎn)物，而過(guò)硫酸銨也能得到高于88％的產(chǎn)物產(chǎn)率，當(dāng)仍顯著低于硝酸鈰銨的效果。
實(shí)施例61-68
除將有機(jī)溶劑替換為下表5中的單一溶劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)了實(shí)施例1-4，所使用的有機(jī)溶劑、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
表5
由此可見，當(dāng)使用任何一種單一有機(jī)溶劑時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率均有顯著的降低，尤其是PEG-400、甲苯和1,4-二氧六環(huán)降低最為明顯。而當(dāng)使用積比1:2的苯與1,4-二氧六環(huán)的混合物。能夠取得最為優(yōu)異的效果。
實(shí)施例69-76
分別將實(shí)施例1-4中的過(guò)氧化環(huán)己酮替換為過(guò)氧化甲乙酮，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例69-72。
分別將實(shí)施例1-4中的過(guò)氧化環(huán)己酮予以省略，其它操作完全相同，重復(fù)操作實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例73-76。
結(jié)果見下表6。
表6
由此可見，當(dāng)不存在氧化助劑時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低；而過(guò)氧化環(huán)己酮的促進(jìn)效果要顯著優(yōu)于過(guò)氧化甲乙酮，
綜上所述，本發(fā)明通過(guò)采用特定的三組分反應(yīng)體系，尤其是通過(guò)選擇其中的硝酸鈰銨(其既作為N原子提供者，也作為氧化劑，起到了雙重作用)，以及特定的氧化助劑，加之特定催化體系的綜合協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有良好的應(yīng)用前景和價(jià)值。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。