本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種有機(jī)小分子催化劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

不對稱合成是對映選擇性地制備光學(xué)活性物質(zhì)的有效手段，開發(fā)高效率、高選擇性的手性催化劑是實(shí)現(xiàn)不對稱合成的關(guān)鍵。已成熟開發(fā)的多為手性過渡金屬催化劑，而在藥物合成及農(nóng)業(yè)化學(xué)中，最終的產(chǎn)品中即使存在痕量的有害金屬元素也是不允許的，因此人們逐漸將注意力轉(zhuǎn)向了不含金屬的手性有機(jī)小分子催化的不對稱合成反應(yīng)。一般有機(jī)小分子作為不對稱反應(yīng)催化劑具有催化效率高和選擇性好，適用范圍廣，結(jié)構(gòu)簡單，無毒廉價(jià)，易于負(fù)載和易回收等優(yōu)點(diǎn)。

樟腦是一種廉價(jià)易得具有手性的天然產(chǎn)物，其自身骨架穩(wěn)定，易于衍生化，手性環(huán)境不易破壞，從而被廣泛地應(yīng)用于不對稱合成中。我國是合成樟腦的出口大國，但樟腦為初級產(chǎn)品，其價(jià)格較低。由樟腦衍生物合成的手性配體，在有機(jī)不對稱合成和有機(jī)光學(xué)材料領(lǐng)域，正發(fā)揮著重大的作用，市場應(yīng)用前景也在逐漸增大。

不對稱催化合成的關(guān)鍵是如何設(shè)計(jì)和合成高選擇性和催化活性的手性催化劑。眾多的手性配體中，含氮、氧、磷等雜原子的配體在一些反應(yīng)中越來越顯示出其重要性。惡唑啉是比較優(yōu)秀的一類手性配體，而且惡唑啉曾作為底物用來合成各種手性化合物，并取得了一定的成功，這使得它作為配體在不對稱催化方面具有廣闊的前景。自20世紀(jì)80年代以來，化學(xué)家們合成了各種惡唑啉配體，并將這些配體應(yīng)用于各種不對稱的催化反應(yīng)中。如：不對稱烯丙基取代反應(yīng)、丙烯位氧化反應(yīng)、烯烴及亞胺的環(huán)丙烷化反應(yīng)、D-A反應(yīng)、自由基加成反應(yīng)、亞胺及醛的親核加成反應(yīng)以及硅氫還原反應(yīng)等。

由于磷原子體積比較大，可極化性大，因此烷基膦親核性強(qiáng)，堿性卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于相應(yīng)的胺，已廣泛用于不對稱有機(jī)反應(yīng)中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種有機(jī)小分子催化劑及其制備方法。本發(fā)明的這種新型有機(jī)小分子催化劑豐富了酮基蒎酸衍生物和惡唑啉配體的種類，結(jié)合了酮基蒎酸骨架、惡唑啉環(huán)的優(yōu)勢，同時(shí)利用了含磷配體的高效選擇性，在不對稱催化中表現(xiàn)出良好的催化活性。

本發(fā)明提供一種有機(jī)小分子催化劑，其化學(xué)名稱為2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4-異丙基-4,5-二氫惡唑，結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明中以酮基蒎酸為原料，L-纈氨醇為惡唑啉前體，經(jīng)過氯化、縮合、環(huán)化、還原，接二苯基氯化磷，最終合成了2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4-異丙基-4,5-二氫惡唑，即有機(jī)小分子催化劑。具體化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

具體步驟如下：

(1)將酮基蒎酸和二氯亞砜回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后蒸除多余的二氯亞砜，得到酮基蒎酰氯；再將酮基蒎酰氯和L-纈氨醇在堿作用下反應(yīng)得到(1R,4R)-N-纈氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺；

(2)將(1R,4R)-N-苯丙氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺和甲磺酰氯在縛酸劑作用下，0～5℃的溫度下反應(yīng)，得到(1S,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮；

(3)將(1S,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮和四氫鋰鋁在-40～-20℃的溫度下反應(yīng)，得到(1R,2R,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇；

(4)將(1R,2R,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇和二苯基氯化膦在堿作用下反應(yīng)得到有機(jī)小分子催化劑2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4-異丙基-4,5-二氫惡唑。

本發(fā)明中，步驟(1)、步驟(4)中的堿是三乙胺。

本發(fā)明中，步驟(2)中的縛酸劑選自三乙胺或二異丙基乙二胺中任意一種。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明以樟腦酮酸為原料，利用其手性環(huán)境穩(wěn)定及易衍生化的特點(diǎn)，將惡唑啉環(huán)的催化優(yōu)勢和含磷配體的高效選擇性結(jié)合起來，不僅拓展了樟腦衍生物及惡唑啉配體的種類，而且，其在催化不對稱Aldol反應(yīng)過程中表現(xiàn)出良好的催化活性和高效的對映選擇性，在有機(jī)催化領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1提供的產(chǎn)物(1R,4R)-N-纈氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺的¹H核磁共振譜圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1提供的產(chǎn)物(1S,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮的¹H核磁共振譜圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例1提供的產(chǎn)物(1R,2R,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇的¹H核磁共振譜圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例1提供的產(chǎn)物2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4-異丙基-4,5-二氫惡唑的¹H核磁共振譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明。

實(shí)施例1

(1)在燒瓶中加入酮基蒎酸(1.0g，5.5mmol)和SOCl₂(4.5mL)，回流2h，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸，除去過量的SOCl₂，將旋蒸后的產(chǎn)品溶于CH₂Cl₂(3.8mL)中，標(biāo)記為a。在另一燒瓶中加入L-纈氨醇(0.57g,5.5mmol)、Et₃N(0.75mL,5.5mmol)和CH₂Cl₂(3mL)，控制溫度為0℃N₂保護(hù)下逐滴滴加a，反應(yīng)1h。將得到的混合物用EtOAc(150mL)稀釋，用2mol/L HCl(2*30mL)，飽和的NaHCO₃(2*30mL)，鹽水(30mL)洗滌，MgSO₄干燥，減壓濃縮后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用己烷/CH₂Cl₂重結(jié)晶得到白色晶體產(chǎn)物(1R,4R)-N-纈氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺1.3g，產(chǎn)率為85.4％。產(chǎn)物的¹H核磁共振譜圖如圖1所示，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移(ppm)。

(2)在燒瓶中加入(1R,4R)-N-纈氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺(0.909g,3.4mmol)，Et₃N(5.8mL)，二異丙基乙胺(1.2mL)，CH₂Cl₂(17mL)，控制溫度為0℃，N₂保護(hù)下逐滴滴加MsCl(6.75mmol)，反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物用EtOAc(200mL)稀釋，H₂O(2*25mL)，鹽水(25mL)洗滌，MgSO₄干燥，減壓濃縮后用石油醚/乙酸乙酯洗脫液進(jìn)行洗脫，得到白色晶體產(chǎn)物(1S,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮0.68g，產(chǎn)率為79.9％。產(chǎn)物的¹H核磁共振譜圖如圖2所示，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移(ppm)。

(3)在燒瓶中加入(1S,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮(0.42g,1.67mmol)，除水的THF(17mL)，控制溫度為-40℃，N₂保護(hù)下逐滴滴加[LiAlH₄·2THF]溶液(1mol/L,1.5mL,1.5mmol)，TCL追蹤至原料反應(yīng)完為止。反應(yīng)結(jié)束后，用Na₂SO₄·10H₂O淬滅LiAlH₄，過濾后，濾液用EtOAc(150mL)稀釋，鹽水(3*10mL)洗滌，MgSO₄干燥，減壓濃縮后用石油醚/乙酸乙酯洗脫液進(jìn)行洗脫，得到白色晶體產(chǎn)物(1R,2R,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇0.37g產(chǎn)率為88.1％。產(chǎn)物的¹H核磁共振譜圖如圖3所示，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移(ppm)。

(4)N₂保護(hù)下，將(1R,2R,4R)-1-(4-異丙基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇(1.0g,2.3mmol)溶解于除水的有機(jī)溶劑THF(4ml)中，控制溫度為0℃，加入除水的三乙胺(0.58ml,4.2mmol)，攪拌下緩慢滴加二苯基氯化磷(1.229g/mL,0.74mL)，滴加完成后，升溫至室溫，反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液產(chǎn)物經(jīng)柱層析，得到最終產(chǎn)物2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4-異丙基-4,5-二氫惡唑0.5g，產(chǎn)率為50.6％。產(chǎn)物的¹H核磁共振譜圖如圖4所示，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移(ppm)。

催化活性測試

1、以丙酮和4-硝基苯甲醛為底物，對實(shí)施例1合成的催化劑在催化不對稱Aldol反應(yīng)中的活性進(jìn)行了測試。

在溶解了添加劑和所制催化劑的有機(jī)溶劑DMF(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍當(dāng)量)，在0℃下，加入乙醛(0.5mmol,1倍當(dāng)量)，TLC追蹤原料反應(yīng)完全后，用NH₄Cl淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，無水Na₂SO₄干燥，粗產(chǎn)物用柱層析純化，己烷/乙酸乙酯做洗脫液，得到純化的Aldol反應(yīng)產(chǎn)物(R)-4-羥基-4-(4-硝基苯基)-2-丁酮，表1表示了催化劑和添加劑對不對稱Aldol反應(yīng)活性的影響。

表1

2、以丙酮和4-硝基苯甲醛為底物，考察了所制的催化劑在不同溶劑和不同溫度條件下對Aldol反應(yīng)活性的影響。

在溶解了苯甲酸(2mol％)和所制催化劑(5mol％)的有機(jī)溶劑(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍當(dāng)量)，在一定溫度下，加入乙醛(0.5mmol,1倍當(dāng)量)，TLC追蹤原料反應(yīng)完全后，用NH₄Cl淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，無水Na₂SO₄干燥，粗產(chǎn)物用柱層析純化，己烷/乙酸乙酯做洗脫液，得到純化的Aldol反應(yīng)產(chǎn)物(R)-4-羥基-4-(4-硝基苯基)-2-丁酮，表2表示了所制的催化劑在不同溶劑和溫度下對Aldol反應(yīng)活性的影響。

表2

3、以丙酮和芳香醛為底物，通過改變底物的R基團(tuán)來考察所制的催化劑對Aldol反應(yīng)的穩(wěn)定性。

在溶解了苯甲酸(2mol％)和所制催化劑(5mol％)的有機(jī)溶劑DMF(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍當(dāng)量)，在一定溫度下，加入芳香醛(0.5mmol,1倍當(dāng)量)，TLC追蹤原料反應(yīng)完全后，用NH₄Cl淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，無水Na₂SO₄干燥，粗產(chǎn)物用柱層析純化，己烷/乙酸乙酯做洗脫液，得到純化的Aldol反應(yīng)產(chǎn)物，表3表示了該反應(yīng)條件下不同反應(yīng)底物的穩(wěn)定性。

表3

上述方案僅為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的等效方案，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。