本發(fā)明涉及制備一種高表面親水性生物醫(yī)用高分子材料的方法。

背景技術(shù)：

生物醫(yī)用高分子材料具有良好的生物相容性，在生物醫(yī)療領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用潛力。但是，一些生物醫(yī)用高分子材料的表面缺少極性含氧基團(tuán)，疏水性強(qiáng)，影響了細(xì)胞的黏附和增長，降低了其生物相容性，在生物體內(nèi)長期存在容易引發(fā)炎癥，制約了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。人們對生物醫(yī)用高分子材料表面進(jìn)行大量的改性研究工作，包括：化學(xué)方法、等離子體處理和激光處理等，以降低表面疏水性，提高表面親水性，從而，改善生物相容性。其中，化學(xué)方法和等離子體處理等方法復(fù)雜且效果有限。而等離子和激光處理對材料和設(shè)備的要求極高。因此急需開發(fā)一種操作簡單簡便、工業(yè)生產(chǎn)便捷的制備高親水性表面生物醫(yī)用高分子材料的制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備高表面親水性生物醫(yī)用高分子材料的方法。

酶促聚合又稱為酶催化聚合，是在酶的作用下使單體聚合稱為高分子的一種綠色合成方法。酶是由生物細(xì)胞產(chǎn)生的生物體內(nèi)新陳代謝不可或缺的具有催化功能的生物催化劑，大部分為蛋白質(zhì)，少數(shù)為RNA或其復(fù)合體。酶可以在常溫、常壓、中性pH等相對溫和的條件下，高度專一有效地催化底物發(fā)生反應(yīng)，極為可貴的是酶促反應(yīng)幾乎沒有副反應(yīng)產(chǎn)生。酶催化生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)極為復(fù)雜，但與普通的化學(xué)催化劑相比，具有高度的選擇性，反應(yīng)條件溫和以及高催化效率等優(yōu)點，此外酶促反應(yīng)大多發(fā)生在水環(huán)境中，大大減少了有機(jī)溶劑的使用。酶促反應(yīng)已然成為當(dāng)代技術(shù)革命中的一個重要的課題。而其中，酶促反應(yīng)制備的聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚羥基乳酸等由于其優(yōu)異的生物相容性在醫(yī)用材料領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。

本發(fā)明使用雙羥基聚乙二醇作為聚合的初始劑，在水溶液中的生物酶的作用下，對分散在水溶液中的己內(nèi)酯、乳酸等單體進(jìn)行酶促聚合，一步法得到包含有親水性聚乙二醇的交聯(lián)的包含有水的水凝膠。然后對交聯(lián)的該材料進(jìn)行擠壓，使其中的水?dāng)D壓出其中的大部分。擠壓通常是在常溫下進(jìn)行。如果在低于0℃進(jìn)行，水會結(jié)冰。高于材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度就會變成橡膠一樣的材料。擠壓出水的過程，理論上也會有包藏在水凝膠內(nèi)部的聚乙二醇鏈段從中流動到材料表面來。隨后，對除去絕大部分水的該材料進(jìn)行冷凍干燥處理，除去其中痕量的水，得到高表面親水性的生物醫(yī)用高分子材料。

一種制備緩釋多肽生長因子水凝膠的方法，包括以下制備步驟：

（1）將多端基或雙端基為羥基的聚乙二醇、酶促聚合反應(yīng)酶均勻分散到水中，形成均一溶液。

雙端羥基聚乙二醇的分子量為分子量為300-3000；所述多端基或雙端基聚乙二醇與水的質(zhì)量份數(shù)比為1-40/100；所使用的酶要與所要聚合的單體相統(tǒng)一。固定化脂肪酶Novozyme-435、蛋白酶K等生物酶都可用于己內(nèi)酯、乳酸等單體的聚合物。

（2）將單體慢慢滴加到上述溶液中，并進(jìn)行一定強(qiáng)度的機(jī)械攪拌，使得體系變得均一。

可選的，所述單位為加入的酶能夠酶促聚合的單體，包括乳酸、羥基乳酸、己內(nèi)酯等；同時所述單體和引發(fā)劑的質(zhì)量份數(shù)比為100/0.1-10；雙端基或多端基羥基乙二醇與單體的質(zhì)量比為100/50-800。

（3）將所得混合溶液進(jìn)行鼓惰性氣體，停止攪拌，加熱，進(jìn)行聚合過程。

進(jìn)一步地，加熱的溫度為0-100℃，可選地，加熱的溫度為0℃、10℃、20℃、40℃、60℃、80℃、90℃或100℃，其中優(yōu)選65℃。

（4）聚合過程結(jié)束后降溫通空氣，使酶促反應(yīng)停止，即得到包含親水性鏈段聚乙二醇且含水的水凝膠。

（5）對得到的水凝膠進(jìn)行擠壓處理，除去其中包含的水。隨后對產(chǎn)品進(jìn)行0 — -80℃的冷凍干燥處理，既得到高表面親水的生物醫(yī)用高分子材料。

酶促反應(yīng)之后的酶變形成為多肽，能夠被生物體直接吸收，不會有任何副反應(yīng)。此外，該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率很高，痕量的未反應(yīng)單體如乳酸、己內(nèi)酯等不會對生物體產(chǎn)生毒性。對得到的材料進(jìn)行接觸角測定，其接觸角遠(yuǎn)小于聚乳酸材料的接觸角，在8-36度之間，表明該材料表面具有優(yōu)良的親水性。

本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，通過條件極為溫和和水環(huán)境中能夠有效進(jìn)行的酶促反應(yīng)，一步法得到了包含有親水性鏈段交聯(lián)的含水的生物醫(yī)用水凝膠，隨后對水凝膠進(jìn)行擠壓除水后進(jìn)行冷凍干燥處理，就得到了高表面親水性的生物醫(yī)用材料。該材料的制備為一次性制備方法，不進(jìn)行任何后續(xù)處理。且該方法無任何副反應(yīng)，操作簡單，無有毒有害物質(zhì)。該材料為生物相容性優(yōu)異的材料，且隨著時間的推進(jìn)幾乎沒有任何分解，不會產(chǎn)生任何不良影響。該材料具有優(yōu)異的表面親水性，其接觸角在8-36度之間，比其他后處理材料表面得到的材料具有明顯優(yōu)勢。該方法操作簡便，適宜大規(guī)模放大生產(chǎn)。

具體實施方式：

下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下面實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

（1）將多端基或雙端基為羥基的聚乙二醇、酶促聚合反應(yīng)酶均勻分散到水中，形成均一溶液。

雙端羥基聚乙二醇的分子量為分子量為300-3000；所述多端基或雙端基聚乙二醇與水的質(zhì)量份數(shù)比為1-40/100；所使用的酶要與所要聚合的單體相統(tǒng)一。固定化脂肪酶Novozyme-435、蛋白酶K等生物酶都可用于己內(nèi)酯、乳酸等單體的聚合物。

（2）將單體慢慢滴加到上述溶液中，并進(jìn)行一定強(qiáng)度的機(jī)械攪拌，使得體系變得均一。

可選的，所述單位為加入的酶能夠酶促聚合的單體，包括乳酸、羥基乳酸、己內(nèi)酯等；同時所述單體和引發(fā)劑的質(zhì)量份數(shù)比為100/0.1-10；雙端基或多端基羥基乙二醇與單體的質(zhì)量比為100/50-800。

（3）將所得混合溶液進(jìn)行鼓惰性氣體，停止攪拌，加熱，進(jìn)行聚合過程。

進(jìn)一步地，加熱的溫度為0-100℃，可選地，加熱的溫度為0℃、10℃、20℃、40℃、60℃、80℃、90℃或100℃，其中優(yōu)選65℃。

（4）聚合過程結(jié)束后降溫通空氣，使酶促反應(yīng)停止，即得到包含親水性鏈段聚乙二醇且含水的水凝膠。

（5）對得到的水凝膠進(jìn)行擠壓處理，除去其中包含的水。隨后對產(chǎn)品進(jìn)行0 — -80℃的冷凍干燥處理，既得到高表面親水的生物醫(yī)用高分子材料。

其中No. 1、2、4、5使用的單體為乳酸；No. 3、6、7、9使用的單體為己內(nèi)酯；其他實施例為乳酸和羥基乳酸的混合單體。

盡管已用具體實施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。