本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，具體為一類含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其藥物組合物、合成方法、在制備治療前列腺癌藥物中的應用。

背景技術：

穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的主要有效成分，在1962年由Cava等完成了穿心蓮內(nèi)酯的結構研究。目前，我國已實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。藥物化學工作者利用酯化反應，合成了脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽，并制成穿琥寧注射液，藥理試驗和臨床結果表明其具有顯著的解熱和抗炎作用，在上世紀八十年代在中國上市，并收載于1992年版四川省藥品標準，臨床用于病毒性肺炎和上呼吸道感染等。另外，我國藥物化學家利用Michael反應，合成了14-去氧-12-亞硫酸鈉穿心蓮內(nèi)酯，并制成蓮必治注射液，臨床用于治療菌痢、急性胃腸炎、肺炎和上呼吸道感染等。對于穿心蓮內(nèi)酯的結構修飾一直是全世界藥物化學工作者研究的熱點，其中包括美國、印度、中國、韓國等國家。關于穿心蓮內(nèi)酯衍生物的發(fā)現(xiàn)及藥理活性可詳見綜述論文(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，2013，13，298-309；Expert Opinion Therapy Patents，2012，22(2)，169-180；Frontiers in Research，2012，39，300-310；MedChemComm，2015，6，898；MedChemComm，2015，6，702等)。

近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有較好的抗腫瘤活性，相關的內(nèi)容可參考綜述或近期發(fā)表論文(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，2013，13，298-309；Expert Opinion Therapy Patents，2012，22(2)，169-180；Frontiers in Research，2012，39，300-310；MedChemComm，2015，6，898；MedChemComm，2015，6，702等)。因此，以穿心蓮內(nèi)酯作為先導化合物，合成和尋找新型的抗腫瘤制劑正在成為藥物化學研究中的一大熱點。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明正是針對以上技術問題，公開一類含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其藥物組合物、合成方法、在制備治療前列腺癌藥物中的應用。我們在研究時發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯在12位引入含硫基團，形成12位衍生的芳硫醚或雜芳硫醚，可以提高化合物抗腫瘤細胞的活性，其中部分化合物活性接近或更強于目前臨床正在使用的抗癌藥物紫杉醇。

本發(fā)明的具體技術方案如下：

具體通式(I)或通式(II)的穿心蓮內(nèi)酯類化合物或其異構體，

其具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性。其中，R可為苯環(huán)，也可以為雜環(huán)，如吡啶環(huán)、噻吩環(huán)等。苯環(huán)或雜環(huán)上可以用供電子或吸電子取代基(如烷基、鹵原子、硝基、甲氧基、羧基等)進行取代，取代的位置可以是鄰位、間位、對位；硫醚與酯鍵之間的連接鏈的長度可長可短(n＝0，或1，或2，或3，或更大的數(shù)目)。

具有該通式的代表性化合物如下：

本發(fā)明提供了通式(I)或(II)的制備方法，如下，

目標化合物(I)和(II)的合成路線

中間體b的合成路線

中間體b的合成根據(jù)不同的鏈長(n值的不同)分別采用2-羥基乙酸乙酯、4-羥基丁酸乙酯、6-羥基己酸乙酯等為原料，與對甲苯磺酰氯在有機溶劑中反應1-12h，有機溶劑可以是乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿、丙酮等，得到對甲苯磺酸酯保護的羥基酸酯，該中間體再與芳香硫酚(RSH)在堿性條件下發(fā)生親核取代反應，得到硫取代的中間體c。中間體c再在堿性或酸性條件下水解得到相應的酸，再與二氯亞砜(或草酰氯，乙酰氯)在20-80℃反應1-10h得到目標中間體b。

a的合成是將穿心蓮內(nèi)酯溶于有機溶劑中(有機溶劑可以是乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿、丙酮等)，再向溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸吡啶，室溫反應2-12小時后，蒸出有機溶劑。殘留物用有機溶劑稀釋，再用弱堿洗，水洗，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，柱層析或重結晶，得丙叉基穿心蓮內(nèi)酯c。

II的合成是將丙叉基穿心蓮內(nèi)酯與前述中間體a和b在有機溶劑中，在有機堿(三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶等)的催化下反應得目標化合物II。II再進一步在酸水溶液中(酸可以是鹽酸、硫酸、醋酸、硝酸等)反應，得到產(chǎn)物I。

本發(fā)明在另一個方面，提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種上述通式(I)或(II)表示的穿心蓮內(nèi)酯類化合物，或其異構體作為活性成分，以及藥學上可以接受的輔料。所述藥物組合物的口服劑型包括片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩控釋制劑、溶液和懸浮液等，胃腸道外給藥劑型包括無菌溶液、懸浮液或乳液，外用劑型包括軟膏、油劑、乳液、凝膠、懸浮液、溶液、洗劑或乳膏，直腸給藥劑型包括栓劑、滴劑。藥用輔料的選擇因使用途徑和作用特點而異，通常為填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑或助懸劑等。極佳的，本發(fā)明提供的藥物組合物為口服劑型和無菌注射劑型。

又一個方面，本發(fā)明提供上述通式(I)或(II)所示化合物(或其異構體)在治療癌癥疾病過程中具有很好的療效，可用于治療前列腺癌等癌癥疾病。

本發(fā)明的積極效果體現(xiàn)在：

(一)、該類化合物結構新穎，一類如通式(I)或(II)所示結構的含硫穿心蓮內(nèi)酯衍生物、或其異構體、或其異構體的混合物、或其溶劑合物、或藥學上可接受的鹽在制備治療前列腺癌藥物中的用途。

(二)、對前列腺腫瘤細胞具有非常強的抑制活性，提示該類化合物具有抗前列腺癌的活性，可用于制備抗前列腺癌疾病的藥物。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，下面結合具體實施方式對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施例。

在下述實施例中更具體地解釋本發(fā)明。然而，應當理解，這些實施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所有實施例中¹H-NMR或¹³C-NMR核磁共振儀(Brucker公司)記錄、化學位移以ppm表示，分離用硅膠均為200-300目(青島海洋化工有限公司)，洗脫液的配比均為體積比。％如無特殊說明，均表示其質(zhì)量百分含量。

化合物2-對甲苯磺酰氧基乙酸乙酯的制備：將2-羥基乙酸乙酯(5g，48.0mmol)和對甲苯磺酰氯(9.15g，48.0mmol)加入無水乙醚(40mL)，于0℃滴加三乙胺(13.4mL，96.0mmol)，加畢，0℃攪拌反應2h。反應完畢，向體系加入水(40mL×2)洗滌，飽和食鹽水(40mL)洗滌，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘余物柱層析(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝5∶1)，得到白色固體9.33g。

化合物2-對氟苯硫基乙酸乙酯的制備：向50mL反應瓶中依次加入對氟苯硫酚(0.71g，56mmol)、0.30g甲醇鈉、15mL甲醇，攪拌20min，然后將體系冷卻降溫至0℃。另將所得的白色固體(1.45g，5.6mmol)、溶于10mL丙酮中，緩慢滴入反應體系中，加畢，室溫靜止1h，再回流反應15min。反應完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮殘留物用60mL二氯甲烷溶解，60mL水洗，60mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得粗品1.3g。

化合物2-對氟苯硫基乙酸的制備：將粗品加入乙醇(10mL)和5％的氫氧化鈉(8mL)，加畢，40℃攪拌反應1h。反應完畢，將體系減壓蒸餾，至無乙醇，殘留物加冰水(100mL)并用5wt％稀鹽酸(25mL)調(diào)酸，過濾水洗得到的固體，柱層析得到白色固體化合物0.78g，收率75％。

其它類似的化合物按照同樣的方法制得。

化合物丙叉基穿心蓮內(nèi)酯的制備：將4g穿心蓮內(nèi)酯加入100mL丙酮，攪拌至固體溶解，再向體系加入13mL 2，2-二甲氧基丙烷，加畢，，攪拌5min，再向體系加入對甲苯磺酸吡啶0.14g，加畢，室溫攪拌反應2h。反應完畢，將體系減壓蒸餾，至無丙酮，殘留物用80mL二氯甲烷溶解，再依次用50mL飽和碳酸氫鈉溶液洗，50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘余物柱層析(乙酸乙酯/環(huán)己烷＝3∶7)，得白色固體4.3g，收率94％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ6.98(t，J＝8Hz，1H)，5.04(d，J＝4Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.62(s，1H)，4.45-4.44(q，d，J＝4Hz，1H)，4.28(d，J＝10Hz，1H)，3.95(d，J＝10Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝10Hz，1H)，2.57-2.55(m，3H)，2.43(d，J＝12Hz，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.81-1.77(m，6H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(s，3H)，0.97(s，3H)。

化合物4-對甲苯磺酰氧基丁酸乙酯的制備：4-羥基丁酸乙酯(7g，53mmol)和對甲苯磺酰氯(7.4g，40.0mmol)加入無水乙醚(80mL)，于0℃滴加三乙胺(10.9mL，78.0mmol)，加畢，0℃攪拌反應2h。反應完畢，向體系加入水(40mL×2)洗滌，飽和食鹽水(40mL)洗滌，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘余物柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得到無色液體8.07g，收率72％。

化合物4-對氟苯硫基丁酸乙酯的制備：向50mL反應瓶中依次加入對氟苯硫酚(0.71g，56mmol)、0.30g甲醇鈉、15mL甲醇，攪拌20min，然后將體系冷卻降溫至0℃。另將所得的無色液體(1.6g，5.6mmol)、溶于10mL丙酮中，緩慢滴入反應體系中，加畢，室溫靜止1h，再回流反應15min。反應完畢，減壓蒸餾除去甲醇和丙酮殘留物用60mL，二氯甲烷溶解，60mL水洗，60mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得粗品1.3g。

化合物4-對氟苯硫基丁酸的制備：將粗品加入乙醇(10mL)和5％的氫氧化鈉(8mL)，加畢，40℃攪拌反應1h。反應完畢，將體系減壓蒸餾，至無乙醇，殘留物加冰水(100mL)并用5wt％稀鹽酸(25mL)調(diào)酸，過濾水洗得到的固體，柱層析得到白色固體化合物0.8g，收率68％。

其它類似結構的化合物按照同樣的方法制得。

化合物f的制備：將化合物e(0.72g，1.0mmol)、草酰氯(0.8mL)和12mL二氯甲烷加入50mL反應瓶，室溫攪拌反應0.5h后再加入10μL DMF繼續(xù)攪拌反應6h，減壓蒸餾除過量的草酰氯，再將20mL重蒸二氯甲烷加入殘留物中，攪拌使其溶解，即得f的二氯甲烷溶液。

其它類似結構的化合物按照同樣的方法制得。

化合物1的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將按前述方法制備的2-對硝基苯硫基乙酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得固體0.86g，收率57％。分子量ESI-MS(m/z)：515.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ8.17(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，5.99(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.23(d，J＝12Hz，1H)，3.91(d，J＝8Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.47(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.17(d，J＝12Hz，1H)，2.39(d，J＝8Hz，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.80-1.72(m，5H)，1.40(s，3H)，1.36(s，3H)，1.26(m，3H)，1.17(s，3H)，0.85(s，3H)。

化合物2的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將上述制備的2-對甲苯硫基乙酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得固體1.06g，收率71％。分子量ESI-MS(m/z)：556.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，5.92(d，J＝4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.50(m，2H)，4.11(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝8Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.48(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.40(d，J＝8Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.96(m，2H)，1.87-1.70(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(m，3H)，1.19(s，3H)，0.89(s，3H)。

化合物3的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將前述制備的2-對氟苯硫基乙酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得固體1.12g，收率74％。分子量ESI-MS(m/z)：559.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.43(t，J＝4Hz，2H)，7.04(t，J＝4Hz，3H)，5.92(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.53(q，J＝4Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.48(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.39(d，J＝8Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.80-1.72(m，5H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(m，3H)，1.20(s，3H)，0.89(s，3H)。

化合物4的制備：在另一100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將上述制備的2-噻吩-2-巰基乙酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得固體0.82g，收率58％。分子量ESI-MS(m/z)：547.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.52(m，2H)，4.18(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.52-3.51(m，3H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.45-2.43(m，3H)，1.99-1.92(m，2H)，1.82-1.71(m，5H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.93(s，3H)。

化合物5的制備：將0.80g化合物1和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.62g，產(chǎn)率84％。分子量ESI-MS(m/z)：546.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ8.17(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，5.98(d，J＝12Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.17(d，J＝8Hz，1H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(t，J＝8Hz，1H)，3.28(d，J＝8Hz，2H)，2.42(d，J＝8Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.84(m，2H)，1.82-1.68(m，4H)，1.24(m，3H)，1.22(s，3H)，0.68(s，3H)。

化合物6的制備：將0.80g化合物2和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.43g，產(chǎn)率58％。分子量ESI-MS(m/z)：515.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.30(d，J＝12Hz，2H)，7.12(d，J＝12Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，5.90(d，J＝12Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.51(q，J＝4Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.17(d，J＝8Hz，1H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(t，J＝8Hz，1H)，3.32(d，J＝8Hz，2H)，2.39(d，J＝8Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.96(m，2H)，1.87-1.70(m，4H)，1.26(m，3H)，1.24(s，3H)，0.62(s，3H)。

化合物7的制備：將0.80g化合物3和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.45g，收率60％。分子量ESI-MS(m/z)：519.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.43(t，J＝4Hz，2H)，7.04-7.01(m，3H)，5.91(d，J＝8Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.50(m，2H)，4.45(q，J＝4Hz，1H)，4.17(d，J＝8Hz，1H)，4.14(d，J＝8Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(t，J＝8Hz，1H)，3.32(d，J＝8Hz，1H)，2.40(d，J＝8Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.80-1.72(m，5H)，1.28(s，3H)，1.23(m，3H)，0.63(s，3H)。

化合物8的制備：將0.40g化合物4和10mL 70％醋酸溶液加入25mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入15mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.21g，收率57％。分子量ESI-MS(m/z)：507.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.08-7.02(m，3H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.56(m，2H)，4.48(q，J＝4Hz，1H)，4.14(d，J＝8Hz，1H)，4.12(d，J＝8Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.44(t，J＝8Hz，1H)，3.30(d，J＝8Hz，1H)，2.42(d，J＝8Hz，2H)，1.94(m，1H)，1.82-1.70(m，5H)，1.24(s，3H)，1.26(m，3H)，0.68(s，3H)。

化合物9的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將4-對甲氧基苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀固體1.18g，收率77％。分子量ESI-MS(m/z)：599.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝4Hz，2H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.22(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.85(t，J＝4Hz，2H)，2.50(t，J＝4Hz，2H)，2.43(d，J＝8Hz，2H)，2.03-1.71(m，7H)，1.90(t，J＝4Hz，2H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.18(s，3H)，0.91(s，3H)。

化合物10的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將4-對硝基苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50ml飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀固體1.07g，收率68％。分子量ESI-MS(m/z)：614.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ8.15(d，J＝12Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，5.96(d，J＝8Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.55(q，J＝4Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，3.93(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，3.10(t，J＝4Hz，2H)，2.57(t，J＝4Hz，2H)，2.41(t，J＝6Hz，3H)，2.07(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.86-1.71(m，4H)，1.39(s，3H)，1.36(s，3H)，1.26(m，3H)，1.19(s，1H)，0.91(s，3H)。

化合物11的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將4-對甲苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀固體0.73g，收率75％。分子量ESI-MS(m/z)：582.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝4Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.52(q，J＝4Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.21(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝8Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.92(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.42(t，J＝6Hz，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.71(m，6H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.19(s，3H)，0.91(s，3H)。

化合物12的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將4-對氟苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀固體1.1g，收率73％。分子量ESI-MS(m/z)：589.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.36(d，J＝4Hz，2H)，7.03-7.01(d，J＝8Hz，2H)，7.01(t，J＝12Hz，1H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.87(s，1H)，5.54(q，J＝4Hz，1H)，4.50s，1H)，4.22(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)，3.49(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.90(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.43(d，J＝8Hz，2H)，2.05-1.93(m，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.86-1.65(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.91(s，3H)。

化合物13的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將4-噻吩-2-巰基丁酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀固體1.07g，收率73％。分子量ESI-MS(m/z)：575.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.21(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.52(t，J＝4Hz，2H)，2.41(d，J＝8Hz，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.72(m，6H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.18(s，3H)，0.91(s，3H)。

化合物14的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將4-吡啶-2-巰基丁酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀固體1.0g，收率69％。分子量ESI-MS(m/z)：570.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ8.41(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.95(d，J＝4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.25(d，J＝8Hz，1H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)，3.49(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.24(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，2H)，3.18(d，J＝10Hz，1H)，2.54(t，J＝4Hz，2H)，2.43(m，2H)，2.05(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.86-1.71(m，5H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.65(s，3H)。

化合物21的制備：將0.85g化合物9和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.46g，收率58％。分子量ESI-MS(m/z)：558.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，5.93(d，J＝4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.51(q，J＝4Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.18(t，J＝12Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.47(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝10Hz，1H)，2.85(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.43(m，2H)，1.94-1.71(m，7H)，1.89(t，J＝4Hz，2H)，1.25(s，3H)，1.20(m，3H)，0.64(s，3H)。

化合物22的制備：將0.8g化合物10和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.42g，收率56％。分子量ESI-MS(m/z)：574.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ8.15(d，J＝12Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，5.96(d，J＝4Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，4.16(d，J＝12Hz，1H)，3.48(t，J＝8Hz，1H)，3.33(d，J＝8Hz，1H)，3.09(t，J＝8Hz，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，2.41(d，J＝6Hz，3H)，2.07(t，J＝4Hz，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.85-1.71(m，6H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.63(s，3H)。

化合物23的制備：將0.85g化合物11和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.67g，收率60％。分子量ESI-MS(m/z)：543.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，5.92(d，J＝8Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.18(t，J＝8Hz，2H)，3.48(t，J＝6Hz，1H)，3.32(d，J＝12Hz，1H)，2.92(t，J＝4Hz，2H)，2.50(t，J＝4Hz，2H)，2.42(d，J＝8Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.93(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.71(m，7H)，1.25(s，3H)，1.23(m，3H)，0.63(s，3H)。

化合物24的制備：將0.8g化合物12和20mL 70wt％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.46g，收率62％。分子量ESI-MS(m/z)：547.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.35(t，J＝4Hz，2H)，7.01(t，J＝8Hz，3H)，5.93(d，J＝4Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.53(q，J＝4Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.23(d，J＝4Hz，1H)，4.15(d，J＝4Hz，1H)，3.48(t，J＝6Hz，1H)，3.33(d，J＝12Hz，1H)，2.91(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.36(d，J＝8Hz，2H)，1.96-1.73(m，7H)，1.92(t，J＝4Hz，2H)，1.25(s，3H)，1.24(m，3H)，0.64(s，3H)。

化合物25的制備：將0.85g化合物13和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.64g，收率53％。分子量ESI-MS(m/z)：534.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.12(d，J＝4Hz，1H)，6.99-6.98(m，2H)，5.93(d，J＝8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.19(t，J＝12Hz，2H)，3.49(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.33(d，J＝12Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝12Hz，2H)，2.43-2.39(m，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.70(m，6H)，1.25(s，3H)，1.18(m，3H)，0.65(s，3H)。

化合物26的制備：將0.87g化合物14和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.45g，收率55％。分子量ESI-MS(m/z)：530.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ8.42(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.00(t，J＝4Hz，1H)，5.93(d，J＝4Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.55(q，J＝4Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.26(d，J＝8Hz，1H)，4.16(d，J＝8Hz，1H)，3.47(t，J＝4Hz，1H)，3.30(d，J＝8Hz，1H)，3.25(t，J＝4Hz，2H)，2.54(t，J＝4Hz，2H)，2.42-2.40(m，3H)，2.07(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.81-1.71(m，4H)，1.26(m，3H)，1.22(s，3H)，0.68(s，3H)。

化合物27的制備：在100mL反應瓶中加入1.0g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，攪勻，降溫至0℃，將上述制備的酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系中，滴畢，在室溫反應1h。反應完畢，將體系用50mL水洗，50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀固體1.24g，收率85％。分子量ESI-MS(m/z)：571.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.21(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.38(t，J＝4Hz，2H)，2.36(d，J＝8Hz，3H)，2.28(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.72(m，6H)，1.64-1.68(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，5H)，1.18(s，3H)，0.91(s，3H)。

化合物28的制備：將0.80g化合物27和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反應瓶中，室溫攪拌45min。反應畢，向體系加入30mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.58g，收率78％。分子量ESI-MS(m/z)：531.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.21(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.38(t，J＝4Hz，2H)，2.36(d，J＝8Hz，3H)，2.28(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.72(m，6H)，1.64-1.68(m，4H)，1.25(s，3H)，1.26(m，5H)，0.62(s，3H)。

其它類似的化合物按照相同合成方法進行制備。

藥理學實驗采用前列腺腫瘤細胞PC-3，待細胞生長至對數(shù)生長期時用胰酶消化細胞，10wt％FBS的培養(yǎng)液中和胰酶后，800g，5min離心收集細胞，除去上層液體，用含有10％FBS的RPMI-1640培養(yǎng)液重懸細胞沉淀，并調(diào)節(jié)細胞濃度至4×104/ml，在96孔培養(yǎng)板中加入細胞懸液100μl，使每孔細胞數(shù)為4×103個，設空白組(不含細胞和藥品)和對照組(含有細胞，但無藥品)。37℃，5％CO₂條件下培養(yǎng)24h，使細胞貼壁，重新進入生長周期。設置5組藥品的濃度梯度，每組5個復孔，藥物終濃度設為100，50，25，12.5，6.25ng/mL(脂溶性藥物3mg用1ml EtOH溶解為30mg/ml的母液，再根據(jù)需要用細胞培養(yǎng)液進行稀釋，使EtOH的含量不超過1％)，加入藥物前，更換細胞培養(yǎng)液，將對應濃度的藥物同細胞培養(yǎng)液混合均勻后添加入96孔板對應的細胞中(每孔100μ1)；對照組加入相同體積的培養(yǎng)液。在37℃，5％CO₂條件下培養(yǎng)繼續(xù)培養(yǎng)48h后更換新的細胞培養(yǎng)液并在每孔中加入10μl CCK-8細胞增殖檢測試劑，37℃，5％CO2條件下孵育3h后，在450nm波長下用酶標儀測定對應吸光度值(A值)。陽性對照藥采用臨床上抗腫瘤藥物紫杉醇(泰素)為對照藥品。

生長抑制率＝(對照組的A值-實驗組的A值)/(對照組-空白組)的A值×100％。

部分化合物的實驗結果如下表。

部分優(yōu)選化合物對前列腺癌細胞的抑制作用

實驗結果表明，所制備的大部分化合物具有優(yōu)良的抑制前列腺癌細胞生長的活性，比先導化合物穿心蓮內(nèi)酯對腫瘤細胞的抑制活性有顯著的提高。其中，部分化合物如13、14等與臨床使用的抗腫瘤藥物泰素對前列腺癌細胞的抑制活性接近或相當。以上數(shù)據(jù)說明該類化合物是潛在的抗前列腺癌藥效活性物質(zhì)。

以上實施方式僅用于說明本發(fā)明，而并非對本發(fā)明的限制，有關技術領域的普通技術人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，還可以作出各種變化和變型。因此所有等同的技術方案也屬于本發(fā)明的范疇。