技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供是5-HT3受體拮抗劑，并且因此適用于治療可通過抑制5-HT3受體治療的疾病的化合物，所述疾病如嘔吐、疼痛、藥物成癮、神經(jīng)變性病癥和精神病癥以及GI病癥。也提供含有所述化合物的藥物組合物和用于制備所述化合物的方法。
背景技術(shù)：
血清素3型(5-HT3)受體是血清素能系統(tǒng)的一部分。不同于這個(gè)系統(tǒng)的其它受體(其都是G蛋白偶聯(lián)受體)，5-HT3受體是配體門控型離子通道，并且屬于Cys環(huán)受體的超家族，所述Cys環(huán)受體包括煙堿型乙酰膽堿受體、γ-氨基丁酸(GABA)A受體和甘氨酸受體以及Zn+2活化的陽離子通道(參見Davies等,2003,J.Biol.Chem.,278,712-717；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。5-HT3受體由排列在鈉、鉀和鈣離子可滲透性中心離子傳導(dǎo)孔周圍的5個(gè)亞單位構(gòu)成(參見Boess等,1995,J.Neurochem.64,1401-1405；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。血清素與5-HT3受體結(jié)合會(huì)打開通道，此進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元中的興奮性反應(yīng)。針對(duì)5-HT3受體報(bào)道的功能性數(shù)據(jù)涉及5-HT3A或5-HT3AB受體，因?yàn)檫@些受體亞型的性質(zhì)迄今為止已被最廣泛研究。
已知5-HT3受體是在樞神經(jīng)系統(tǒng)中在涉及嘔吐反射、疼痛處理、認(rèn)知和焦慮控制的區(qū)域中表達(dá)，并且在如以下疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用：嘔吐、偏頭痛、藥物成癮以及神經(jīng)變性病癥和精神病癥，如焦慮和抑郁(參見Hewlett等,2003J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等,2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等,2000Scand J Rheumatol Suppl 113,55-58；以及Faris等2006J affect Disorder 92,79-90)、飲食病癥(Hammer等,1990Am J Physiol 259,R627-R636，以及Jiang和Gietzen 1994Pharmacol Biochem Behav 47,59-63)、精神分裂癥(參見Hermann等1996Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等，2000Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等,2005Am J Psychiatry 162,386-388；Koike等，Levkovitz等，2005Schizophr Res 76,67-72)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(參見Zhang等,2006Schizophr Res88,102-110；Akhondzadeh等，2009Schizophr Res 107,206-212)、與帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington’s Chorea)、早老性癡呆和阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(參見Costall和Naylor 2004CNS Neurol Disord 3,27-37)、物質(zhì)濫用和成癮(參見Johnson等,2002Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等,2005Addict Behav 30,1630-1637，Johnson 2006Drug Alcohol Depend 84,256-263)、自閉癥(autish)譜系病癥(參見Anderson等Neurogenetics 10,209-216)以及疼痛(參見Kayser等,2007Pain 130,235；Glaum等,1998Neurosci Lett 95,313-317；Schworer和Ramadori 1993Clin Investig 71,659；Thompson和Lummis 2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受體在胃腸(GI)道中表達(dá)，并且因此可在GI病癥，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性腸綜合征中起作用(參見Graeff 1997Psychiatr Clin North Am 20,723；Thompson和Lummis 2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540；Barnes等2009Neuropharmacology 56,273)。也已發(fā)現(xiàn)5-HT3A亞單位在神經(jīng)元外在免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、T細(xì)胞)、滑膜組織和血小板中表達(dá)(Fiebich等,2004Scan J Rheumatol Suppl,9-11；Stratz等,2008Thromb Haemost 99,784)，并且發(fā)現(xiàn)5-HT3A、C-E在腸粘膜上皮中的固有層(lamina propia)內(nèi)表達(dá)(Kapeller等,J Comp Neuro.,2008；509:356–371)，由此表明它們可能涉及于免疫和炎癥性疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛中。
目前市場(chǎng)上的5-HT3拮抗劑僅被核準(zhǔn)用于治療嘔吐或激燥性腸綜合征。合乎需要的是發(fā)現(xiàn)可用于治療適合由5-HT3受體減輕的其它疾病的5-HT3拮抗劑，所述其它疾病如精神分裂癥和與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知病癥。本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)這個(gè)需求和相關(guān)需求。合乎需要的是發(fā)現(xiàn)具有合乎需要的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)(如選擇性超過對(duì)煙堿α7受體的選擇性)的5-HT3拮抗劑。
5-HT3受體的某些拮抗劑描述于US 4,789,763；US 4,803,199；US 4,886,808；US 4,910,193；US 5,334,831；EP 0 469 449；和EP 0 491 664中。TGF-β的某些抑制劑描述于EP 1 156 045中，并且腎炎的某些治療劑描述于EP1 243 268中。5-HT4的某些拮抗劑描述于EP 0 708 105中。煙堿α7受體的某些配體描述于WO 2007/038367中。某些P2X7拮抗劑公開于WO 2009/023623中。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
在第一方面，本發(fā)明是關(guān)于一種式(I)化合物：
其中：
Z是O或NRa，其中Ra是氫或C1-6烷基；
R1是具有下式(a)-(h)的環(huán)：
R2是氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
各R3獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或鹵代基，并且可存在于環(huán)中的任何碳原子上；
R4是吡啶基或吡唑基，各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵代基的取代基取代；
X1-X4都是CR5或X1-X4中的一個(gè)是N，并且其它是CR5；
各R5獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、鹵代基、羥基或氰基，前提是至少一個(gè)R5是氫；
X5是N或CR6，其中R6是氫、C1-6烷基或鹵代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物。
在第二方面，本發(fā)明是關(guān)于一種包含式(I)化合物(或本文公開的其任何實(shí)施方案)或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
在第三方面，本發(fā)明是關(guān)于一種治療可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病的方法，所述方法包括向患者施用包含式(I)化合物(或本文公開的其任何實(shí)施方案)和/或藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。也就是說，本發(fā)明提供一種治療可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病的方法，其包括：向有需要的患者施用治療有效量的式(I)化合物(或本文公開的其任何實(shí)施方案)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第三方面的一個(gè)實(shí)施方案中，可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病是嘔吐、偏頭痛、物質(zhì)濫用和成癮、神經(jīng)變性病癥和精神病癥(如焦慮和抑郁)、飲食病癥、精神分裂癥、與精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆和阿茲海默氏病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙以及疼痛；GI病癥，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性腸綜合征；以及免疫病癥和炎癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛。在第三方面的另一實(shí)施方案中，可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病是精神分裂癥或與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。
在第四方面，式(I)化合物(或本文公開的其任何實(shí)施方案)或其藥學(xué)上可接受的鹽是與抗精神病藥物組合施用。在第四方面的一個(gè)實(shí)施方案中，抗精神病藥物是AMG 747、bitopertin(RG1678)、RG1578、AMG579、GSK1018921、阿立哌唑、利哌利酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮或氯氮平。
在第五方面，本發(fā)明是關(guān)于式(I)化合物(或本文公開的其任何實(shí)施方案)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥劑的用途。
在第六方面，本發(fā)明是關(guān)于一種式(I)化合物(或本文公開的其任何實(shí)施方案)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療可通過施用如本文公開的5-HT3受體拮抗劑治療的疾病。
在第五和第六方面的一個(gè)實(shí)施方案中，用途是治療嘔吐、偏頭痛、物質(zhì)濫用和成癮、神經(jīng)變性病癥和精神病癥(如焦慮和抑郁)、飲食病癥、精神分裂癥、與精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆和阿茲海默氏病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙以及疼痛；GI病癥，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性腸綜合征；以及免疫病癥和炎癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛。在第五和第六方面的另一實(shí)施方案中，用途是治療精神分裂癥或與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，也稱為與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損。在第五和第六方面的另一實(shí)施方案和其中所含的實(shí)施方案中，式(I)化合物是與抗精神病藥物組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗精神病藥物是AMG747、bitopertin(RG1678)、RG1578、AMG579、GSK1018921、阿立哌唑、利哌利酮、奧氮平、奧氮平喹硫平或齊拉西酮、氯氮平。
具體實(shí)施方式
定義：
除非另外指明，否則在說明書和權(quán)利要求中使用的以下術(shù)語是出于本申請(qǐng)的目的加以定義，并且具有以下含義：
“C1-6烷基”是指具有一至六個(gè)碳原子的直鏈飽和單價(jià)烴基或具有三至六個(gè)碳原子的分支飽和單價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構(gòu)形式)、戊基(包括所有異構(gòu)形式)等。
“C1-6烷氧基”是指-OR基團(tuán)，其中R是如上定義的C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基等。
“C1-6鹵烷基”是指如上定義的C1-6烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、優(yōu)選一個(gè)至五個(gè)鹵素原子、優(yōu)選氟或氯取代，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。當(dāng)C1-6烷基僅被氟代基取代時(shí)，它在本申請(qǐng)中可稱為C1-6氟烷基。
“C1-6鹵烷氧基”是指-OR基團(tuán)，其中R是如上定義的C1-6鹵烷基，例如-OCF3、-OCHF2等。當(dāng)R是鹵烷基，其中C1-6烷基僅被氟代基取代時(shí)，它在本申請(qǐng)中可稱為C1-6氟烷氧基。
“鹵代基”是指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，優(yōu)選是氟代基或氯代基。
本發(fā)明也包括式(I)化合物的前藥。術(shù)語前藥旨在表示共價(jià)鍵結(jié)的載體，當(dāng)前藥被施用至哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，載體能夠相應(yīng)地釋放式(I)活性成分。活性成分的釋放在體內(nèi)發(fā)生。前藥可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來制備。這些技術(shù)通常對(duì)給定化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)進(jìn)行改性。然而，這些改性的官能基在體內(nèi)或通過常規(guī)操作再產(chǎn)生原始官能團(tuán)。式(I)化合物的前藥包括其中羥基、氨基、羧基或類似基團(tuán)被改性的化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于式(I))化合物中的羥基或氨基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如三氟乙酰基氨基、乙?；被?等。式(I)化合物的前藥也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包括式(I)化合物的受保護(hù)的衍生物。舉例來說，當(dāng)式(I)化合物含有如羥基、羧基、硫醇或含有氮原子的任何基團(tuán)的基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可用適合保護(hù)基保護(hù)。適合保護(hù)基的全面清單可見于T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.(1999)中，所述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容以引用的方式整體并入本文。式(I)化合物的受保護(hù)衍生物可通過本領(lǐng)域中熟知的方法來制備。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受，并且具有母體化合物的所需藥理活性的鹽。所述鹽包括：與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)置換或與有機(jī)堿(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位時(shí)形成的鹽。應(yīng)了解藥學(xué)上可接受的鹽是無毒的。關(guān)于適合藥學(xué)上可接受的鹽的其它信息可見于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985中，所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。
本發(fā)明的化合物可具有不對(duì)稱中心。含有不對(duì)稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性形式或外消旋形式分離。本領(lǐng)域中熟知如何制備光學(xué)活性形式，如通過將物質(zhì)拆分。除非明確指示具體立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則所有手性、非對(duì)映異構(gòu)、內(nèi)消旋、外消旋形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，如本文所用，術(shù)語C1-6烷基和自其派生的術(shù)語包括所述C1-6烷基的所有可能的異構(gòu)形式。此外，雜芳基包括所有位置異構(gòu)體。此外，式(I)化合物的所有多態(tài)形式和水合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語“化合物”和“本發(fā)明化合物”以及“本發(fā)明的化合物”等和它們的復(fù)數(shù)形式包括式(I)的實(shí)施方案和本文描述的由式(I)涵蓋的其它更特定實(shí)施方案以及本文描述的示例化合物或這些實(shí)施方案各自的藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)化合物的所有提及都包括其中含有的原子的所有同位素，包括同位素標(biāo)記的化合物。
本發(fā)明的化合物以互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能但無需發(fā)生，并且本描述包括其中事件或情況發(fā)生的情形以及其中事件或情況不發(fā)生的情形。
“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”是指總體上安全、無毒，并且在生物學(xué)上以及其它方面并非不合需要的適用于制備藥物組合物的載體或賦形劑，并且包括可為獸醫(yī)使用以及人藥物使用接受的載體或賦形劑。如本說明書和權(quán)利要求中所用的“藥學(xué)上可接受的載體/賦形劑”包括一種和多于一種所述賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑是本領(lǐng)域中熟知的，如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985中的那些。
術(shù)語“病狀”、“病癥”和“疾病”涉及任何不健康或異常狀態(tài)。
疾病的“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括：
(1)預(yù)防所述疾病，也就是，使所述疾病的臨床癥狀不在可能暴露于或易患所述疾病但尚未經(jīng)歷或顯示所述疾病的癥狀的哺乳動(dòng)物中顯現(xiàn)；
(2)抑制所述疾病，也就是，遏制、控制、減慢、阻止或減少所述疾病或它的臨床癥狀的發(fā)展；或
(3)減輕所述疾病，也就是，使所述疾病或它的臨床癥狀消退或使所述疾病或它的臨床癥狀改善
術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”未必指示完全消除任何或所有癥狀或治愈疾病。
如本文所用，術(shù)語“患者”和“受試者”包括人和非人動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊和豬。所述術(shù)語也包括鳥、魚、爬行動(dòng)物、兩棲動(dòng)物等。應(yīng)了解更特定患者是人。更特定患者和受試者也是非人哺乳動(dòng)物，如小鼠、大鼠和狗。
“治療有效量”是指式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在以單次劑量或多次劑量施用至哺乳動(dòng)物以用于治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)所述疾病的所述治療的的量?！爸委熡行Я俊睂⒁曇韵露兓夯衔?、疾病和它的嚴(yán)重性以及待治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等、病狀、病癥或疾病的程度或牽涉度或嚴(yán)重性、個(gè)別患者的反應(yīng)；施用的特定化合物；施用模式；施用的制劑的生物可用度特征；選擇的劑量方案；伴隨藥物的使用；以及其它相關(guān)情況。
術(shù)語“可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病”包括嘔吐、偏頭痛、物質(zhì)濫用和成癮、神經(jīng)變性病癥和精神病癥(如焦慮和抑郁)、飲食病癥、精神分裂癥、與精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆和阿茲海默氏病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙以及疼痛；GI病癥，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性腸綜合征；以及免疫病癥和炎癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛。在一特定實(shí)施方案中，疾病是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，也稱為與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損。
實(shí)施方案：
實(shí)施方案(A)
在一個(gè)實(shí)施方案中，如在概述中定義的式(I)化合物或其藥物鹽是其中Z是O。
實(shí)施方案(B)
在一個(gè)實(shí)施方案中，如在概述中定義的式(I)化合物或其藥物鹽是其中Z是NRa。在這個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，在另一組化合物中，Ra是氫。在這個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，在另一組化合物中，Ra是甲基。
實(shí)施方案(C)
在另一實(shí)施方案中，如在概述和以上實(shí)施方案(A)和(B)以及其中所含的組中定義的式(I)化合物或其藥物鹽，在一組化合物中，R1是具有下式的環(huán)
(a)在實(shí)施方案(C)中的組內(nèi)，在一組化合物中，R1是具有式(a)或(d)的環(huán)。在(a)內(nèi)，在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是具有下式的環(huán)
(b)在實(shí)施方案(C)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，R1是具有式(e)、(f)或(g)的環(huán)。在(b)內(nèi)，在一組化合物中，R1是具有式(e)的環(huán)。在(b)內(nèi)，在一組化合物中，R1是具有式(f)或(g)的環(huán)。在(b)內(nèi)，在一組化合物中，R1是具有下式的環(huán)
(i)在實(shí)施方案(C)和其中所含的實(shí)施方案中的組(也就是(a)和(b)以及其中所含的組)內(nèi)，在一組化合物中，各R3獨(dú)立地是氫或甲基。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，各R3是氫。
(ii)在實(shí)施方案(C)和其中所含的實(shí)施方案中的組(也就是(a)和(b)以及其中所含的組)內(nèi)，在一組化合物中，各R3獨(dú)立地是氫或甲基，并且R2是氫。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，R2是氫，并且各R3是氫。
(iii)在實(shí)施方案(C)和其中所含的實(shí)施方案中的組(也就是(a)和(b)以及其中所含的組)內(nèi)，在一組化合物中，各R3獨(dú)立地是氫或甲基，并且R2是C1-6烷基。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，R2是甲基、乙基或丙基，并且各R3是氫。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，R2是甲基，并且各R3是氫。
(iv)在實(shí)施方案(C)和其中所含的實(shí)施方案中的組(也就是(a)和(b)以及其中所含的組)內(nèi)，在一組化合物中，各R3獨(dú)立地是氫或甲基，并且R2是C1-6鹵烷基。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，各R2是三氟甲基、2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基，并且各R3是氫。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，R2是三氟甲基，并且各R3是氫。
(v)在實(shí)施方案(C)和其中所含的實(shí)施方案中的組(也就是(a)和(b)以及其中所含的組)內(nèi)，在一組化合物中，各R3獨(dú)立地是氫或甲基。
實(shí)施方案(D)
在另一實(shí)施方案中，在一組化合物中，如在概述和以上實(shí)施方案(A)和(B)以及其中所含的組中定義的式(I)化合物或其藥物鹽是其中R1是具有下式的環(huán)
(a1)在實(shí)施方案(D)中的組內(nèi)，在一組化合物中，R1是具有式(c)或(h)的環(huán)。在這個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，在一組化合物中，手性碳處的立體化學(xué)是(R)或(S)。
(b1)在實(shí)施方案(D)中的組內(nèi)，在一組化合物中，R1是具有式(b)的環(huán)。
(vi)在實(shí)施方案(D)和其中所含的實(shí)施方案中的組(也就是(a1)和(b1)以及其中所含的組)內(nèi)，在一組化合物中，各R3獨(dú)立地是氫或甲基。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，各R3是氫。
實(shí)施方案(E)
在一個(gè)實(shí)施方案中，如在概述和以上實(shí)施方案(A)、(B)、(C)和(D)以及其中所含的組中定義的式(I)化合物或其藥物鹽是其中R4是任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵代基的取代基取代的吡啶基。
在實(shí)施方案(E)中的組內(nèi)，應(yīng)了解吡啶基是由下式表示：
其中X6-X8中的一個(gè)是N，并且一個(gè)或兩個(gè)任選取代基R7獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵代基，并且可在任何碳原子上。
在實(shí)施方案(E)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，X6是N。在實(shí)施方案(E)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，X7是N。在實(shí)施方案(E)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，X8是N。
實(shí)施方案(F)
在一個(gè)實(shí)施方案中，如在概述和以上實(shí)施方案(A)、(B)、(C)和(D)以及其中所含的組中定義的式(I)化合物或其藥物鹽是其中R4是任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵代基的取代基取代的吡唑基。
在實(shí)施方案(F)中的組內(nèi)，應(yīng)了解吡唑基是由下式表示：
其中R4吡唑基可通過任何環(huán)碳連接，并且一個(gè)或兩個(gè)任選取代基是R7和R8，其中R7獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵代基，并且可在任何碳原子上，并且R8是氫或C1-6烷基。
實(shí)施方案(G)
在另一實(shí)施方案中，如在概述和以上實(shí)施方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)以及其中所含的組中定義的式(I)化合物或其藥物鹽，在一組化合物中，X1、X2、X3和X4各自是CR5。在這個(gè)實(shí)施方案(G)內(nèi)，在另一組化合物中，各R5是氫。
(c1)在實(shí)施方案(G)中的組內(nèi)，在一組化合物中，X5是N。
(d1)在實(shí)施方案(G)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，X5是CR6。在這組化合物內(nèi)，在一組中，R6是氫。
在這個(gè)實(shí)施方案(G)內(nèi)，在另一組化合物中，各R5是氫。在實(shí)施方案(G)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，一個(gè)R5是氟代基或氰基。在這組化合物內(nèi)，在另一組中，R5氰基位于C-5位置處，被R4取代的氮原子在位置1。在這組化合物內(nèi)，在另一組化合物中，在另一組中，R5氟代基位于C-5位置處，被R4取代的氮原子在位置1。
實(shí)施方案(H)
在另一實(shí)施方案中，如在概述和以上實(shí)施方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)以及組中定義的式(I)化合物或其藥物鹽是其中X1、X2、X3和X4中的一個(gè)是N。在這些組化合物內(nèi)，在一組化合物中，X1是N。
(e1)在實(shí)施方案(H)中的組內(nèi)，在一組化合物中，X5是N。
(f1)在實(shí)施方案(H)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，X5是CR6，并且R6是氫。
在實(shí)施方案(H)中的組內(nèi)，在一組化合物中，各R5是氫。
在實(shí)施方案(H)、(e1)和(f1)中的組內(nèi)，在另一組化合物中，一個(gè)R5是氟代基或氰基。在這組化合物內(nèi)，在另一組中，R5氰基位于C-5位置處，被R4取代的氮原子在位置1。在這組化合物內(nèi)，在另一組化合物中，在另一組中，R5氟代基位于C-5位置處，被R4取代的氮原子在位置1。
一般合成流程
可通過以下顯示的反應(yīng)流程中描繪的方法和本領(lǐng)域中已知的其它方法來制備本發(fā)明的化合物。
用于制備這些化合物的起始物質(zhì)和試劑可自商業(yè)供應(yīng)商，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)獲得，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照以下參考文獻(xiàn)中闡述的程序制備，如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)以及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。這些流程僅說明可合成本發(fā)明的化合物的一些方法，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員在參閱本公開下可對(duì)這些流程進(jìn)行各種修改，并且將向本領(lǐng)域技術(shù)人員建議所述修改。如果需要，可使用常規(guī)技術(shù)分離和純化起始物質(zhì)和中間體以及最終反應(yīng)產(chǎn)物，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等?？墒褂冒ㄎ锢沓?shù)和光譜數(shù)據(jù)的常規(guī)手段表征所述物質(zhì)。
除非相反指定，否則本文所述的反應(yīng)是于大氣壓力下，在約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約12℃的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并且最優(yōu)選在約室溫(或周圍溫度)，例如約20℃下發(fā)生。
可如以下流程A中所說明和所述來制備式(I)化合物。
流程A
步驟1涉及在R4與式1化合物的N-1氮之間形成C-N鍵，其中R是酸保護(hù)基，如C1-6烷基。式1化合物、R4LG(其中LG是離去基團(tuán)，如磺酸酯基或鹵代基)和R4B(OH)2或其酯可商購獲得，或它們可通過本領(lǐng)域中熟知的方法來制備。舉例來說，5-氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、4,5-二氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯、4,5-二氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯、5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯、5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯可商購獲得。
酯基在堿性水性條件下水解提供相應(yīng)式2化合物。接著通過形成化合物2的活化的酸衍生物，隨后與R1RaNH或R1OH(其中R1是如概述中所定義)或其氮保護(hù)衍生物反應(yīng)來將化合物2轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中Z是NRa或O或其氮保護(hù)衍生物。舉例來說，活化的酸衍生物可為如與TFAA和TFA在甲苯或CDI或Boc2O中的混合物的混合酸酐；或如與草酰氯、亞硫酰氯的酸鹵化物；或在標(biāo)準(zhǔn)下，在堿(如N,N-二異丙基乙胺)和溶劑(如DMF等)存在下使用如HATU的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)試劑。當(dāng)使用R1RaNH或R1OH的氮保護(hù)衍生物時(shí)，移除保護(hù)基提供式(I)化合物。具有式R1RaNH或R1OH的胺和醇或其氮保護(hù)衍生物可商購獲得，或它們可通過本領(lǐng)域中已知的方法來制備，例如可如Journal of Medicinal Chemistry,1993,36,683-689中所述來制備(1S,5R,6S)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-醇。
或者，可通過首先使化合物1的酸衍生物(R是H)與如上所述的R1RaNH或R1OH偶聯(lián)、隨后如以上流程A的步驟1中所述形成N-C鍵來合成式I化合物。
通過以上程序合成式(I)化合物的詳細(xì)描述提供于以下操作實(shí)施例中。
效用
已知5-HT3受體是在樞神經(jīng)系統(tǒng)中在涉及嘔吐反射、疼痛處理、認(rèn)知和焦慮控制的區(qū)域中表達(dá)，并且在如以下疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用：嘔吐、偏頭痛、藥物成癮以及神經(jīng)變性病癥和精神病癥，如焦慮和抑郁(參見Hewlett等,2003J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等,2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等,2000Scand J Rheumatol Suppl 113,55-58；以及Faris等2006J affect Disorder 92,79-90)、飲食病癥(Hammer等,1990Am J Physiol 259,R627-R636，以及Jiang&Gietzen 1994Pharmacol Biochem Behav 47,59-63)、精神分裂癥(參見Hermann等1996Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等，2000Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等,2005Am J Psychiatry 162,386-388；Koike等，Levkovitz等，2005Schizophr Res 76,67-72)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(參見Zhang等,2006Schizophr Res88,102-110；Akhondzadeh等2009Schizophr Res 107,206-212)、與帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆和阿茲海默氏病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(參見Costall和Naylor 2004CNS Neurol Disord 3,27-37)、物質(zhì)濫用和成癮(參見Johnson等,2002Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等,2005Addict Behav 30,1630-1637，Johnson2006Drug Alcohol Depend 84,256-263)以及疼痛(參見Kayser等,2007Pain130,235；Glaum等,1998Neurosci Lett 95,313-317；Schworer&Ramadori1993Clin Investig 71,659；Thompson和Lummis 2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受體在胃腸(GI)道中表達(dá)，并且因此可在GI病癥，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性腸綜合征中起作用(參見Graeff1997Psychiatr Clin North Am 20,723；Thompson和Lummis 2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540；Barnes等2009Neuropharmacology 56,273)。也已發(fā)現(xiàn)5-HT3A亞單位在神經(jīng)元外在免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、T細(xì)胞)、滑膜組織和血小板中表達(dá)(Fiebich等,2004Scan J Rheumatol Suppl,9-11；Stratz等,2008Thromb Haemost 99,784)，并且發(fā)現(xiàn)5-HT3A、C-E在腸粘膜上皮中的固有層內(nèi)表達(dá)(Kapeller等,J Comp Neuro.,2008；509:356–371)，由此表明它們可能涉及于免疫和炎癥性疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛中。
測(cè)試
可使用以下生物學(xué)實(shí)施例1、2和3中描述的體外測(cè)定和體內(nèi)測(cè)定來測(cè)試本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT3的抑制活性。
施藥和藥物組合物
一般來說，將通過起類似效用的藥劑的任何接受的施藥模式以治療有效量來施用本發(fā)明的化合物。式(I)化合物的治療有效量可在每天每千克患者體重約0.01mg至約75mg的范圍內(nèi)，所述量可以單次劑量或多次劑量施用。優(yōu)選地，劑量水平將為每天約0.01mg/kg至約10mg/kg；更優(yōu)選每天約0.5mg/kg至約5mg/kg或0.1mg/kg/天-2mg/kg/天。對(duì)于經(jīng)口施用而言，優(yōu)選以含有約0.5毫克至約200毫克的活性成分，即約0.5、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150或200毫克的活性成分的片劑形式提供組合物。本發(fā)明的化合物(也就是活性成分)的實(shí)際量將取決于眾多因素，如待治療的疾病的嚴(yán)重性、受試者的年齡和相對(duì)健康狀況、利用的化合物的效力、施藥途徑和形式以及其它因素。雖然這些劑量是基于具有約60kg至約70kg的平均質(zhì)量的人受試者，但醫(yī)師將能夠確定用于質(zhì)量落在這個(gè)重量范圍外的患者(例如嬰兒)的適當(dāng)劑量。
一般來說，本發(fā)明的化合物將以藥物組合物形式通過任一以下途徑來施用：經(jīng)口、全身(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或胃腸外(例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)施藥。優(yōu)選施藥方式是使用適宜每日劑量方案進(jìn)行經(jīng)口施藥，所述劑量方案可根據(jù)痛苦程度進(jìn)行調(diào)整。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放制劑、溶液、混懸液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)組合物形式。
對(duì)制劑的選擇取決于各種因素，如藥物施用模式(例如對(duì)于經(jīng)口施藥，呈片劑、丸劑或膠囊形式的制劑是優(yōu)選的)和藥物物質(zhì)的生物可用度。近來，已基于以下原理來尤其開發(fā)顯示不良生物可用度的藥物的藥物制劑：可通過增加表面積，也就是減小粒子尺寸來增加生物可用度。舉例來說，美國專利號(hào)4,107,288描述粒子尺寸在10nm至1,000nm范圍內(nèi)的藥物制劑，其中活性物質(zhì)被負(fù)載在大分子的交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利號(hào)5,145,684描述藥物制劑的產(chǎn)生，其中在表面改質(zhì)劑存在下將藥物物質(zhì)粉碎成納米粒子(平均粒子尺寸400nm)，接著分散在液體介質(zhì)中以得到展現(xiàn)顯著較高生物可用度的藥物制劑。
組合物一般包含式(I)化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合?？山邮艿馁x形劑是無毒的，有助于施藥，并且不會(huì)不利影響式(I)化合物的治療益處。所述賦形劑可為任何固體、液體、半固體賦形劑，或在氣霧劑組合物的情況下是通?？蔀楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所用的氣態(tài)賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別對(duì)于可注射溶液而言的優(yōu)選液體載體包括水、鹽水、右旋糖水溶液和二醇。
壓縮氣體可用于使本發(fā)明的化合物分散成氣霧劑形式。適于這個(gè)目的的惰性氣體是氮?dú)?、二氧化碳等?/p>
其它適合藥物賦形劑和它們的制劑描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin編(Mack Publishing Company,第18版,1990)中。
化合物在制劑中的含量可在由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的全范圍內(nèi)變化。通常，以總制劑的重量百分?jǐn)?shù)(wt％)計(jì)，制劑將含有約0.01wt％-約99.99wt％的式(I)化合物，其余是一種或多種適合藥物賦形劑。優(yōu)選地，化合物是以約1wt％-約80wt％的含量存在。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物組合用于治療本發(fā)明的化合物或其它藥物可對(duì)其具有效用的疾病或病狀，其中藥物組合在一起比任一單獨(dú)藥物更安全或更有效?？赏ㄟ^某一途徑，并且因此以通常使用的量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或依序施用所述其它藥物。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，可使用呈含有所述其它藥物和本發(fā)明的化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，組合療法也可包括以下療法：其中本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物是根據(jù)不同重疊時(shí)程施用。也預(yù)期當(dāng)與一種或多種其它活性成分組合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物和其它活性成分可以比當(dāng)各自單獨(dú)使用時(shí)低的劑量加以使用。
因此，本發(fā)明的藥物組合物也包括除本發(fā)明的化合物之外，也含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。
以上組合包括本發(fā)明的化合物不僅與一種其它活性化合物，而且與兩種或更多種其它活性化合物的組合。同樣，本發(fā)明的化合物可與用于預(yù)防、治療、控制、改善本發(fā)明的化合物所適用的疾病或病狀或降低所述疾病或病狀的風(fēng)險(xiǎn)的其它藥物組合使用?？赏ㄟ^某一途徑，并且因此以通常使用的量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或依序施用所述其它藥物。因此，本發(fā)明的藥物組合物也包括除本發(fā)明的化合物之外，也含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的化合物與第二活性成分的重量比可變化，并且將取決于各成分的有效劑量。一般來說，將使用各自的有效劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與以下組合施用：抗阿茲海默氏病藥劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID(包括伊布洛芬(ibuprofen))、維生素E和抗淀粉樣蛋白抗體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與以下組合施用：鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、消懼劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、環(huán)吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱寧神劑、退黑激素激動(dòng)劑和拮抗劑、退黑激素劑、苯二氮平、巴比妥酸鹽、mGlu2/3激動(dòng)劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑、GlyT1抑制劑和類似物，如：阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、氨磺必利、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非他酮、丁螺環(huán)酮(busprione)、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜堿、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、氯地庚波、氯乙雙酯、氯丙嗪、氯氮平、環(huán)丙西泮、地昔帕明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多慮平(doxepin)、艾司唑侖(estazolam)、乙氯維諾、依托咪酯、非諾班(fenobam)、氟硝西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格魯米特、哈拉西泮、氟派啶醇、羥嗪、丙米嗪、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯喹酮、退黑激素、甲苯比妥、美普巴、甲喹酮、咪達(dá)氟、咪達(dá)唑侖、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奧氮平、奧沙西泮、三聚乙醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、普魯米近、丙泊酚、普羅替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利哌利酮、洛利米特(roletamide)、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、曲卡唑酯、kanylcypromaine、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺(tricetamide)、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、烏達(dá)西泮、文拉法辛、扎來普隆、齊拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲磺?；?2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲酮(RG1678)、美國專利7538114表1第14欄中公開的glyt1抑制劑及其鹽以及其組合。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與以下組合施用：左旋多巴(有或無選擇性腦外脫羧酶抑制劑，如卡比多巴或芐絲肼)、抗膽堿能藥(如比哌立登(任選呈它的鹽酸鹽或乳酸鹽形式)和三己芬迪(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol))鹽酸鹽)、COMT抑制劑(如恩他卡朋)、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽堿能激動(dòng)劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑以及多巴胺受體激動(dòng)劑，如阿侖替莫、溴隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。應(yīng)了解多巴胺激動(dòng)劑可呈藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如阿侖替莫?dú)滗逅猁}、溴隱亭甲磺酸鹽、非諾多泮甲磺酸鹽、那高利特鹽酸鹽和培高利特甲磺酸鹽。麥角乙脲和普拉克索通常是以非鹽形式使用。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與來自以下的化合物組合施用：酚噻嗪、噻噸、雜環(huán)二苯并氮卓、丁酰苯、二苯丁基哌啶和吲哚酮類精神抑制劑。酚噻嗪的適合實(shí)例包括氯丙嗪、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。噻噸的適合實(shí)例包括氯普噻噸和替沃噻噸。二苯并氮卓的一實(shí)例是氯氮平。丁酰苯的一實(shí)例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一實(shí)例是匹莫齊特。吲哚酮的一實(shí)例是嗎茚酮。其它精神抑制劑包括洛沙平、舒必利和利哌利酮。應(yīng)了解當(dāng)與主題化合物組合使用時(shí)，精神抑制劑可呈藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如氯丙嗪鹽酸鹽、美索達(dá)嗪苯磺酸鹽、硫利達(dá)嗪鹽酸鹽、醋奮乃靜順丁烯二酸鹽、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟奮乃靜庚酸鹽、氟奮乃靜癸酸鹽、三氟拉嗪鹽酸鹽、替沃噻噸鹽酸鹽、氟哌啶醇癸酸鹽、洛沙平丁二酸鹽和嗎茚酮鹽酸鹽。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟派啶醇、匹莫齊特和利哌利酮通常是以非鹽形式使用。因此，本發(fā)明的化合物可與以下組合施用：醋奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隱亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜、氟派啶醇、左旋多巴、左旋多巴與芐絲肼、左旋多巴與卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、匹莫齊特、普拉克索、喹硫平、利哌利酮、舒必利、丁苯那嗪、三己芬迪、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與抗抑郁劑或抗焦慮劑組合施用，所述抗抑郁劑或抗焦慮包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括叔胺三環(huán)和仲胺三環(huán))、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMA)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRl)、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑、腎上腺素受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑郁劑、苯并氮平、5-HTA激動(dòng)劑或拮抗劑、尤其5-HTA部分激動(dòng)劑以及促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體藥劑包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林；氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭；嗎氯貝胺、文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維路沙嗪；阿普唑侖、氯地庚波、氯硝西泮、氯氮卓鹽、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮；丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及其藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施例
給出式(I)化合物的以下制備以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚理解并實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅應(yīng)視為說明和代表本發(fā)明。
合成程序
參考1
合成(1R,5S,7S)-7-羥基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在0℃下將硼氫化鈉(259mg，6.84mmol)逐份添加至(1R,5S)-7-氧代-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(550mg，2.279mmol)于MeOH(4559μl)中的溶液中。在5分鐘之后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，接著攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮，溶解于EtOAc中，并且用鹽水洗滌。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，并且減壓濃縮以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
參考2
合成(1R,5S,7S)-9-甲基-d3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-胺
步驟1：(1R,5S)-9-甲基-d3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮
將甲基-d3-胺鹽酸鹽(5g，70.9mmol)和3-氧代戊二酸(11.91g，82mmol)依次添加至磷酸二氫鈉水合物(22.30g，162mmol)和2-羥丙烷-1,2,3-三甲酸(4.90g，25.5mmol)于水(體積：506ml)中的溶液中。用10％NaOH水溶液將pH調(diào)整至4.6。在室溫下添加2,2’-氧基二乙醛(3.62g，35.4mmol)于8mLMeOH中的溶液，并且將所得混合物在室溫(RT)下攪拌3天。10％NaOH水溶液用于堿化反應(yīng)溶液，并且用DCM(100mL)萃取。用柱色譜法(SiO2；DCM/MeOH)純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：(1R,5S)-9-甲基-d3-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮肟
將(1R,5S)-9-甲基-d3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(1.65g，10.43mmol)、羥胺鹽酸鹽(0.761g，10.95mmol)和吡啶(0.843ml，10.43mmol)于EtOH(體積：52.1ml)中的溶液在75℃下加熱3小時(shí)。在將0.2mL三乙胺添加至反應(yīng)溶液中之后，移除溶劑。通過柱色譜法(SiO2；DCM/MeOH)純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。
步驟3：(1R,5S,7S)-9-甲基-d3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-胺
在0℃下將硫酸(1.108ml，20.78mmol)在15分鐘內(nèi)逐滴添加至氫化鋁(III)鋰(1.0M于THF中，41.6ml，41.6mmol)于THF(體積：41.6ml)中的充分?jǐn)嚢枞芤褐?。將混合物?℃下再攪拌一小時(shí)，接著在0℃下逐份添加(1R,5S)-9-甲基-d3-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮肟(1.8g，10.39mmol)。將反應(yīng)混合物在回流(80℃)下加熱1.5小時(shí)。隨后在0℃下將1.58mL水、2.37mL的10M NaOH和3.95mL水添加至充分?jǐn)嚢璧姆磻?yīng)混合物中。將所得混懸液經(jīng)硅藻土墊過濾，并且用THF洗滌。將合并的有機(jī)相減壓濃縮以得到呈淡黃色油狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
參考3
合成(1R,5S,7S)--9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：(1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基氨基甲酸苯甲酯
在室溫下將氯甲酸苯甲酯(330μl，2.319mmol)添加至(1R,5S,7S)-7-氨基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸鹽(751.3mg，2.108mmol)和三乙胺(619μl，4.43mmol)于DCM(10ml)中的溶液中。在14小時(shí)之后，將三氟乙酸(2.4mL，31.6mmol)添加至反應(yīng)混合物中。在15分鐘之后，將混合物濃縮，用DMF溶解，過濾，并且通過HPLC純化，接著中和(K2CO3)以得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：((1R,5S,7S)-9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯
在0℃下用四(二甲氨基)乙烯(50.1μl，0.215mmol)逐滴處理(1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基氨基甲酸苯甲酯(27mg，0.098mmol)和二溴二氟甲烷(18.06μl，0.195mmol)于DMSO(489μl)中的溶液。將混合物緩慢加熱至室溫過夜，接著倒入NaHCO3/Na2S2O3的1:1混合物中，并且用Et2O萃取兩次。將合并的萃取物濃縮，并且通過制備型-TLC純化以得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物。
步驟3：(1R,5S,7S)--9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
在含有于MeOH(體積：145μl)中的((1R,5S,7S)-9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(10mg，0.029mmol)、鈀/碳(10wt％，1.020mg，9.58μmol)和TFA(4.47μl，0.058mmol)的小瓶中用氫氣凈化，并且在1atm H2氛圍下靜置2小時(shí)。經(jīng)硅藻土墊/MgSO4(1:1)過濾，接著濃縮得到呈無色薄膜狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
參考4
合成(1S,5R,6S)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-醇；(1R,5S,6R)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-醇
步驟1：4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)嗎啉-2-甲酸乙酯
將嗎啉-2-甲酸乙酯(3g，18.85mmol)和丙烯酸乙酯(5ml，18.85mmol)的混合物在100℃下加熱14小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，接著用Et2O稀釋，并且用3M HCl水溶液萃取。將合并的水層用固體K2CO3堿化，并且用DCM萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，并且減壓濃縮以得到呈淡黃色油狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
步驟2：(1S,5R)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-酮(1R,5S)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-酮
在120℃下將4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)嗎啉-2-甲酸乙酯(3.07g，11.84mmol)于甲苯(8ml)中的溶液添加至2-甲基丙-2-酸鉀(3.65g，32.6mmol)于甲苯(39.5ml)中的混懸液中。在120℃下攪拌3小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用水(20mL)萃取。將水層用濃HCl(20ml，240mmol)處理，接著在110℃下加熱14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著減壓濃縮。將所得固體溶解于飽和K2CO3水溶液中，并且用DCM萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，并且減壓濃縮以得到呈棕色油狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
步驟3：(1S,5R,6S)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-醇；(1R,5S,6R)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-醇
在0℃下將硼氫化鈉(53.6mg，1.417mmol)添加至(1S,5R)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-酮和(1R,5S)-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-酮(100mg，0.708mmol)于MeOH(3542μl)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著減壓濃縮。將殘余物溶解于EtOAc中，并且用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，并且減壓濃縮以得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
參考5
合成1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1：1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
將DCM(9ml)和三乙胺(0.320ml，2.297mmol)添加至含有1H-吲哚-3-甲酸甲酯(402mg，2.297mmol)、吡啶-4-基硼酸(847mg，6.89mmol)、乙酸銅(II)(542mg，2.99mmol)、4分子篩(4g)和1,10-菲咯啉(828mg，4.59mmol)的小瓶中。將混合物在室溫下攪拌4天，接著經(jīng)硅藻土墊過濾(用MeOH洗滌)。蒸發(fā)以及通過HPLC純化(在用DMF稀釋并過濾之后)得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
將KOH(102mg，1.823mmol)添加至1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(92mg，0.365mmol)于水(365μl)和MeOH(365μl)中的溶液中。將混合物在90℃下加熱1小時(shí)，接著減壓移除MeOH。將殘余水層用1M HCl(pH＝6-7)中和，接著用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮以得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
如上所述繼續(xù)進(jìn)行，制備1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸。
參考6
合成1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1：1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在室溫下將氫化鈉(45.7mg，1.142mmol，于礦物油中的60％分散液)添加至1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.142mmol)于DMF(2283μl)中的溶液中。在30分鐘之后，將2-氟吡啶(99μl，1.142mmol)添加至混合物中，并且將所得混懸液在120℃下加熱14小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DMF稀釋，過濾，并且通過HPLC純化以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸
通過利用與參考5步驟2中所述類似的條件合成標(biāo)題化合物。
參考7
合成(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯
依次將TFAA(219μl，1.551mmol)和TFA(1293μl)添加至1H-吲哚-3-甲酸(250mg，1.551mmol)于PhMe(5171μl)中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘，接著添加可商購獲得的(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇(203mg，1.293mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，接著倒入NaHCO3水溶液中，并且攪拌直至pH＝7，并且鼓泡停止。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，并且經(jīng)MgSO4干燥。通過ISCO(0％-20％MeOH/DCM)純化產(chǎn)生呈粉色固體狀的標(biāo)題化合物。
參考8
合成(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
步驟1：(1R,5S,7S)-9-苯甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇
在0℃下將硼氫化鈉(24.54g，649mmol)在30分鐘內(nèi)逐份添加至(1R,5S)-9-苯甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(50g，216mmol)于MeOH(540ml)和THF(540ml)中的混懸液中。使混合物在1小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至室溫。在室溫下又一小時(shí)之后，將混合物濃縮，并且將白色殘余物在乙酸乙酯與鹽水之間分配。將合并的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過濾，并且減壓濃縮以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
步驟2：(1R,5S,7S)-9-苯甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇
隨后在室溫下將2,2,2-三氟乙酸酐(34.5ml，244mmol)和TFA(123ml)添加至1H-吲哚-3-甲酸(39.4g，244mmol)于甲苯(987ml)中的溶液中。在30分鐘之后，在室溫下將(1R,5S,7S)-9-苯甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇(51.8g，222mmol)一次性添加至混合物中。在2小時(shí)之后，將混合物減壓濃縮成原始體積的一半。接著，添加800mL 10％Na2CO3(水溶液)。將混合物減壓濃縮直至大部分有機(jī)溶劑被移除。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余深紫色固體用Et2O/EtOAc(4:1)濕磨以產(chǎn)生呈白-粉色固體狀的標(biāo)題化合物。
步驟3：(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯鹽酸鹽
將(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸9-苯甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯(2g，5.31mmol)和鈀/碳(200mg，1.879mmol，10wt％)于EtOH(4.43ml)、THF(4.43ml)和3N HCl(4.43ml)中的混懸液在室溫下在氫氛圍下(氣球)攪拌14小時(shí)。接著，將混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，并且將濾液減壓濃縮以得到呈粉色固體狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
步驟4：(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在室溫下將二碳酸二叔丁酯(1.275g，5.84mmol)一次性添加至(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯鹽酸鹽(1.714g，5.31mmol)和三乙胺(1.628ml，11.68mmol)于THF(26.6ml)中的混懸液中。在1小時(shí)之后，將混合物在飽和NH4Cl(水溶液)與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，并且減壓濃縮以得到呈淡棕色油狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
參考9
合成1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟1：1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下將氫化鈉(22.70mg，0.568mmol，于礦物油中的60％混懸液)添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.568mmol)于DMF(1419μl)中的溶液中。在10分鐘之后，將2-氟吡啶(48.8μl，0.568mmol)添加至混合物中，并且將混合物在100℃下加熱14小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，接著中和(NaHCO3水溶液)以得到呈無色薄膜狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
在室溫下將氫氧化鉀(11.30mg，0.201mmol添加至1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(10.2mg，0.040mmol)于MeOH(67.1μl)和水(67.1μl)中的溶液中。將混合物在90℃下加熱2小時(shí)。在用0.5N檸檬酸酸化混合物之后，將有機(jī)層萃取至乙酸乙酯中。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并且減壓濃縮以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化即使用。
通過類似程序制備以下羧酸：
5-氟-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸和1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸。
實(shí)施例1
合成(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟1：(1R,5S,7S)-7-((1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在室溫下將碘化銅(I)(21.99mg，0.115mmol)添加至(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(163.6mg，0.423mmol)、3-溴吡啶(37.1μl，0.385mmol)、反-N,N’-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(36.9μl，0.231mmol)和磷酸鉀(172mg，0.808mmol)于甲苯(體積：770μl)中的混懸液中。將混合物在110℃下加熱14小時(shí)。接著將混合物濃縮，并且直接通過柱色譜法(SiO2:EA/hex)純化以得到呈黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
在室溫下將TFA(體積：356μl，比率：1.000)添加至(1R,5S,7S)-7-((1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(164.8mg，0.356mmol)于DCM(體積：356μl，比率：1.000)中的溶液中。在15分鐘之后，將混合物用DMF稀釋，過濾，并且通過HPLC純化以得到呈淡黃色油狀的標(biāo)題化合物以得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z：364.2(M+1)。
通過類似程序制備以下化合物，其中用TFA或HCl移除Boc基團(tuán)：(1R,5S,7S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽；(1R,5S,7S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽；和(1R,5S,7S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽。
實(shí)施例2
合成1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將HATU(37.7mg，0.099mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(79μl，0.450mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸鹽酸鹽(25mg，0.090mmol)于DMF(體積：900μl)中的混合物中。在將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘之后，添加(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(29.2mg，0.108mmol)，并且繼續(xù)攪拌2小時(shí)。HPLC純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z：380.25(M+1)
通過類似程序，用可商購獲得的羧酸或根據(jù)參考化合物程序合成的羧酸制備以下化合物：
1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺、1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽；和1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽。
實(shí)施例3
合成(1R,5S,7S)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：4-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑
在室溫下將氫化鈉(24.22mg，0.606mmol，于礦物油中的60％混懸液)添加至4-溴-1H-吡唑(89mg，0.606mmol)于DMF(3028μl)中的溶液中。在15分鐘之后，將1-溴-2-氟乙烷(100mg，0.787mmol)添加至混合物中。在30分鐘之后，將混合物用DMF稀釋，并且通過HPLC純化，接著中和(K2CO3)以得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：(1R,5S,7S)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽
將(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基酯(50mg，0.166mmol)、4-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑(35.3mg，0.183mmol)、碘化銅(I)(9.51mg，0.050mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(8.80mg，0.100mmol)和磷酸鉀(74.2mg，0.350mmol)于甲苯(333μl)中的混合物在120℃下加熱5小時(shí)。HPLC純化得到呈淺棕色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z：413.30(M+1)。
實(shí)施例4
合成N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽(85mg，0.149mmol)和10％Pd-C(120mg)于MeOH(1.0ml)中的混合物在室溫下在H2下攪拌2天。過濾和濃縮得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z：366.20(M+1)。
實(shí)施例5
合成1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯TFA鹽
將碘化銅(I)(65.2mg，0.342mmol)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.142mmol)和磷酸鉀(509mg，2.397mmol)添加至密封管中，接著將反應(yīng)容器抽空，并且用氮?dú)鈨艋?3x)。接著，依次添加4-溴-1-甲基-1H-吡唑(184mg，1.142mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(109μl，0.685mmol)以及甲苯(1142μl)。將反應(yīng)管抽空，并且用氮?dú)鈨艋?，接著密封，并且?10℃下加熱24小時(shí)。HPLC純化提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸鹽酸鹽
將KOH水溶液(33.2μl，0.066mmol,2M)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯TFA鹽(3.5mg，9.48μmol)在MeOH(95μl)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，接著用1N HCl酸化。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將殘余物真空干燥過夜。標(biāo)題化合物不進(jìn)一步純化即使用。
步驟3：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將HATU(4.27mg，0.011mmol)和DIPEA(8.18μl，0.047mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸鹽酸鹽(2.6mg，9.36μmol)于DMF(187μl)中的混合物中。在將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘之后，添加(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-胺TFA鹽(3.04mg，0.011mmol)，并且繼續(xù)攪拌2小時(shí)。HPLC純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z：380.30(M+1)。
實(shí)施例6
1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：1-(1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
在0℃下將氫化鈉(7.51mg，0.188mmol)和溴化四丁銨(0.202mg，0.626μmol)添加至N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽(30mg，0.063mmol)于DMF(體積：626μl)中的溶液中。在將所得溶液攪拌1小時(shí)之后，添加二溴二氟甲烷(5.78μl，0.063mmol)于0.1mL DMF中的溶液。在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，并且在室溫下攪拌2小時(shí)。HPLC純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽(4mg，6.58μmol)和TBAF(3.44mg，0.013mmol)于環(huán)丁砜(體積：32.9μl)中的溶液緩慢加熱至170-180℃。HPLC純化得到呈白色固體薄膜狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z:416.30(M+1)。
實(shí)施例7
N-((1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：(1R,5S,7S)-7-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰氨基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(62.9μl，0.360mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸鹽酸鹽(25mg，0.090mmol)和HATU(37.7mg，0.099mmol)于DMF(體積：450μl)中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液15分鐘之后，添加(1R,5S,7S)-7-氨基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(24.00mg，0.099mmol)。連續(xù)攪拌1小時(shí)。依次進(jìn)行HPLC純化和ISCO(含0-20％MeOH的DCM)純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。
步驟2：N-((1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將(1R,5S,7S)-7-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰氨基)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(18.1mg，0.039mmol)于TFA(體積：194μl，比率:1)和DCM(體積：194μl，比率：1)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。移除溶劑得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z:366.25(M+1)。
通過類似程序制備以下化合物：
N-((1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
實(shí)施例8
N-((1R,5S,7S)-9-乙基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將N-((1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽(12mg，0.025mmol)、三乙胺(5.13μl，0.038mmol)和乙醛(2.120μl，0.038mmol)于DCE(體積：250μl)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，在室溫下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(10.61mg，0.050mmol)。將混合物攪拌16小時(shí)，并且用幾滴水淬滅。HPLC純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z:394.35(M+1)。
實(shí)施例9
3-(3-(((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)氨基甲?；?-1H-吲哚-1-基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽
將N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(20mg，0.053mmol)和間氯過氧苯甲酸(10.08mg，0.058mmol)于DCM(體積：0.8ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。HPLC純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI,陽離子)m/z:393.30(M+1)。
生物學(xué)實(shí)施例
生物學(xué)實(shí)施例1
在體外測(cè)定中抑制5-HT3的Ca通量活性
通過測(cè)量化合物抑制HEK-293T細(xì)胞中表達(dá)的3HT3a受體的鈣通量活性的能力來測(cè)定本發(fā)明的化合物的5-HT3拮抗劑活性。使用Xtreme Gene 9(Roche)在150mm組織培養(yǎng)物處理的板中，用5-HT3a表達(dá)構(gòu)建體轉(zhuǎn)染HEK-293T細(xì)胞，并且在37℃下孵育24小時(shí)。接著將細(xì)胞分開，并且在60K細(xì)胞/孔的密度下接種在具有透明底部的涂布有聚賴氨酸的黑色96孔板(BDBioSciences)中，并且在37℃下孵育過夜。移除生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并且將細(xì)胞用200uL含鈣指示劑染料的含有20mM HEPES的HBSS(鈣5分析試劑盒，Molecular Devices)裝載，并且在37℃下孵育1小時(shí)。在孵育細(xì)胞時(shí)，制備10X拮抗劑和激動(dòng)劑/拮抗劑添加板。對(duì)于10X拮抗劑板：自在1000X濃度下的含測(cè)試化合物的DMSO進(jìn)行半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋(最終濃度在10-7至10-10的范圍內(nèi)，其中底部孔是陰性無配體對(duì)照)，接著在HBSS/20mM HEPES中稀釋至10X。對(duì)于添加板：將5HT在HBSS/20mM HEPES中稀釋至100X(在測(cè)定中的最終濃度-216nM)，并且將15uL添加至添加板的各孔中，也將15uL 10X化合物添加至添加板中，并且最終添加120uL HBSS/20mM HEPES(針對(duì)總計(jì)150uL)。接著，將細(xì)胞自孵育器移除，并且平衡至室溫，持續(xù)10分鐘，接著將22.5uL 10X測(cè)試化合物一式三份添加至板中，并且在室溫下孵育10分鐘(托烷司瓊在每次測(cè)定中用作陽性對(duì)照)。將測(cè)試板和添加板裝載至FlexStation III(Molecular Devices)中，并且使用射流技術(shù)，添加22.5uL化合物(在t＝約17秒時(shí))，并且持續(xù)90秒測(cè)量熒光，每2.2秒讀取一次。使用Software Max Pro(Molecular Devices)以最大值減去最小值分析數(shù)據(jù)集。在GraphPad Prism中使用非線性回歸產(chǎn)生IC50曲線。
在下表2中提供這個(gè)測(cè)定中許多代表性式(I)化合物的近似IC50值。
表2
此外，在頭對(duì)頭比較研究(head-to-head comparative study)中，表1的化合物15(實(shí)施例5)在這個(gè)測(cè)定中的IC50是3.48nM，而以上實(shí)施例參考7的化合物在這個(gè)測(cè)定中的IC50是89.1nM。
生物學(xué)實(shí)施例2
在苯環(huán)己哌啶誘發(fā)的認(rèn)知缺陷模型性精神分裂癥下
進(jìn)行的嚙齒動(dòng)物新物體識(shí)別(NOR)測(cè)定
這個(gè)研究的目的在于在大鼠中使用NOR任務(wù)(與精神分裂癥中的認(rèn)知相關(guān)的范例)探究本發(fā)明的化合物改善亞慢性PCP誘發(fā)的認(rèn)知記憶缺損的能力。成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250g-350g；Harlan，USA)用于實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)之前使動(dòng)物適應(yīng)設(shè)施7天。七個(gè)組用于實(shí)驗(yàn)，每組14只動(dòng)物。一組動(dòng)物接受媒介物(0.9％鹽水，每日兩次)，而其余六組接受PCP(2.5mg/kg，s.c.每日兩次)，持續(xù)7天，接著5天不用藥物。在測(cè)試當(dāng)天，在實(shí)驗(yàn)開始之前使該動(dòng)物適應(yīng)測(cè)試室30分鐘。實(shí)驗(yàn)在白色有機(jī)玻璃腔室(指定為實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所)中進(jìn)行。將場(chǎng)所放置在用向場(chǎng)所提供昏暗燈光的鹵素?zé)粽彰鞯暮诎祵?shí)驗(yàn)室中。
將動(dòng)物放置在場(chǎng)所中5分鐘時(shí)期以在不存在物體下自由探索測(cè)試室(習(xí)慣化)。接著在完成習(xí)慣化后立刻使動(dòng)物返回至它們的棲息籠中，持續(xù)120分鐘時(shí)期。在T1之前120分鐘施用測(cè)試化合物(0.1、1、10mg/kg s.c.)或媒介物(veh，鹽水)，并且在T1之前30分鐘施用加蘭他敏(5mg/kg，i.p.)。使動(dòng)物返回至含有放置在場(chǎng)所一端處的兩個(gè)相同物體(塑膠球)的場(chǎng)所中(獲取，T1)，并且使其探索5分鐘時(shí)期。記錄探索到兩個(gè)物體所花費(fèi)的時(shí)間。使動(dòng)物再次返回至棲息籠中，持續(xù)120分鐘時(shí)期(ITI)。
ITI之后是保持階段(T2)，其中在第一試驗(yàn)中呈現(xiàn)的一個(gè)物體被新物體替換，并且使動(dòng)物再探索5分鐘時(shí)期。再次，記錄探索到兩個(gè)物體所花費(fèi)的時(shí)間。
對(duì)于保持階段，考察探索到熟悉物體與新物體所花費(fèi)的時(shí)間之間的差異。記錄所有作業(yè)階段，并且針對(duì)探索到物體的時(shí)間進(jìn)行盲化計(jì)分。探索到被定義為觸摸到物體或在小于2cm的距離處引導(dǎo)鼻子朝向物體。使用最小探索準(zhǔn)則以使僅包括每個(gè)物體的探索時(shí)間大于5秒的動(dòng)物。
依次使用單因子ANOVA和用于多重比較的邦弗倫尼(Bonferroni)事后檢定來進(jìn)行所有治療組的比較。
生物學(xué)實(shí)施例3
煙堿α7受體結(jié)合測(cè)定
在Eurofins Pharma Services處對(duì)在煙堿α7受體處的結(jié)合進(jìn)行評(píng)估。表1的化合物15(實(shí)施例5)在這個(gè)測(cè)定中的IC50>10μM，而以上參考7的化合物在這個(gè)測(cè)定中的IC50是1.66μM。
制劑實(shí)施例
以下是含有式(I)化合物的代表性藥物制劑。
片劑制劑
將以下成分緊密混合，并且壓成單一刻痕片劑。
膠囊制劑
將以下成分緊密混合，并且裝載至硬殼明膠膠囊中。
可注射制劑
使本發(fā)明的化合物(例如化合物1)于pH 2.2的含2％HPMC中、1％吐溫80的DI水中，MSA足量至至少20mg/mL。