本發(fā)明屬于藥物合成的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種非甾體抗炎藥的合成，具體涉及一種二氟尼柳的制備方法，采用Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，一步合成，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品產(chǎn)率好，純度高，具有工業(yè)應(yīng)用前景。

背景技術(shù)：

二氟尼柳(diflunisal)，化學(xué)名稱(chēng)為5-(2,4-二氟苯基)水楊酸，結(jié)構(gòu)如下：

二氟尼柳是一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥,為阿司匹林最具前途的替代品。臨床上用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、扭傷、勞損和鎮(zhèn)痛。研究表明二氟尼柳與布洛芬治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與退行性關(guān)節(jié)炎都有相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

二氟尼柳美國(guó)默沙東公司以氟尼柳(flunisal)為先導(dǎo)化合物，從500多個(gè)水楊酸衍生物中篩選出來(lái)的，于1975年上市。目前是其公司年銷(xiāo)售額超1億美元的品種之一，并且已在英、美、日、意、法等70多個(gè)國(guó)家上市。

目前二氟尼柳主要的合成方法有如下幾種：

路線1是2,4-二氟苯胺經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)后與苯偶聯(lián)，經(jīng)過(guò)傅克?；脱趸玫铰?lián)苯酚、再經(jīng)過(guò)羧基化得到產(chǎn)物，此方法步驟長(zhǎng)，總產(chǎn)率低，三廢排放量巨大，反應(yīng)示意如下：

其中第一步反應(yīng)收率為71.8％，第二步反應(yīng)收率為87.5％，第三步反應(yīng)收率為88％，第四步反應(yīng)收率為76％，總收率為42％。

路線2，對(duì)線路1進(jìn)行優(yōu)化，然而優(yōu)化也沒(méi)有本質(zhì)的改變上述這些缺點(diǎn)，反應(yīng)示意如下：

其中第一步反應(yīng)收率為80％，第二步反應(yīng)收率為73％，第三步反應(yīng)收率為76％，總收率為44％。

后來(lái)雖然有利用Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)生產(chǎn)二氟尼柳的，但是所用原料不易得，原料價(jià)格高，而且眾所周知，在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中苯硼酸和鈀催化劑的價(jià)格非常高，用量大，造成成本非常高，而且工藝控制不好所得的二氟尼柳產(chǎn)率非常低，總體來(lái)說(shuō)用Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)生產(chǎn)二氟尼柳成本高，工藝不好控制，易造成產(chǎn)率低，本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍認(rèn)為用其實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)不太合適，且也沒(méi)有任何人給出解決的意見(jiàn)和方案，綜上所述，研究一種高效的、經(jīng)濟(jì)的、污染小的方法來(lái)合成二氟尼柳是目前的迫切需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中合成二氟尼柳的原料不易得，成本高，反應(yīng)繁瑣，時(shí)間長(zhǎng)，收率低，三廢排量大的缺點(diǎn)，提供了一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)二氟尼柳的合成方法。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)其目的采用的技術(shù)方案是：

一種二氟尼柳的制備方法，采用鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，以2,4-二氟苯硼酸與5-鹵代水楊酸為原料，在堿存在條件下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，向反應(yīng)體系中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，控制2,4-二氟苯硼酸與5-鹵代水楊酸的摩爾比為1：(0.8-1.5)。

2,4-二氟苯硼酸與堿的摩爾比為1：(2-5)。

鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中采用鈀催化劑，2,4-二氟苯硼酸與鈀催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1：(0.0005-0.05)：(0.05-1.0)。

將2,4-二氟苯硼酸與5-鹵代水楊酸置于有機(jī)溶劑中，然后向反應(yīng)體系中加入堿，再于氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)體系中加入鈀催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，加熱至回流，回流反應(yīng)4-10h，降溫后，調(diào)pH值＜3，然后去除有機(jī)溶劑，經(jīng)抽濾、水洗、烘干、重結(jié)晶，得到二氟尼柳。

所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、聚乙二醇PEG(200～20000)、18-冠-6、二苯并-18-冠-6中一種或幾種的組合。

所述的鈀催化劑為PdCl₂(dtbpf)、PdCl₂(Amphos)₂、Pd(Pt-Bu₃)₂中一種或幾種的組合。

所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、氟化鉀中一種或幾種的組合。

所述的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈中一種或幾種的組合。

所述的5-鹵代水楊酸為5-氯水楊酸。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過(guò)向反應(yīng)體系中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，并同時(shí)嚴(yán)格控制反應(yīng)原料的用量比，優(yōu)化了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，使得成本降低，解決了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)不適合工業(yè)化生產(chǎn)二氟尼柳的技術(shù)問(wèn)題，合成的二氟尼柳產(chǎn)率可達(dá)85％以上，HPLC純度可達(dá)99.5％以上，品質(zhì)好。

本發(fā)明還具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、5-氯水楊酸是藥物氯硝柳胺的中間體，可以直接大量獲得，價(jià)格低廉；

2、本發(fā)明采用一步合成法，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，原子利用率高，溶劑用量小，三廢少，產(chǎn)能大；

3、Suzuki偶聯(lián)經(jīng)過(guò)本方案的優(yōu)化以后，催化劑用量很低，鈀催化劑用量大大降低，以主料用量100mmol計(jì)，鈀催化劑用量為0.2mmol即可達(dá)到滿意效果，將催化劑成本降低至比溶劑費(fèi)用還低的水平，可以充分控制生產(chǎn)成本，而且實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化率高，轉(zhuǎn)化率令人滿意。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明使用了價(jià)格低廉的5-氯水楊酸(可作為另一個(gè)藥物氯硝柳胺的中間體)。且經(jīng)過(guò)改良的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，使得活性不高的氯代底物在此可以進(jìn)行高產(chǎn)率的反應(yīng)。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。

本發(fā)明合成路線示意如下，其中X代表鹵素：

實(shí)施例1：2,4-二氟苯硼酸與5-氯水楊酸摩爾比為1:1，四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，鈀催化劑為PdCl₂(Amphos)₂

500ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q空氣后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水楊酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，緩緩加入碳酸鉀69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮?dú)夥諊屑尤胨亩』寤@13g(0.04mol)、PdCl₂(Amphos)₂催化劑280mg(0.2mol％)。攪拌均勻后加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)8h反應(yīng)完畢。

反應(yīng)完畢后，降溫至30℃以下，在不超過(guò)40℃的溫度下用濃鹽酸小心的調(diào)節(jié)pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降溫至室溫，抽濾得到類(lèi)白色固體。水洗烘干后用30％的乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的二氟尼柳產(chǎn)物，產(chǎn)量45g，以2,4-二氟苯硼酸計(jì)算產(chǎn)率為90％，mp：210～212℃，HPLC純度99.6％。

實(shí)施例2：2,4-二氟苯硼酸與5-氯水楊酸摩爾比為1:1，聚乙二醇做相轉(zhuǎn)移催化劑，鈀催化劑為PdCl₂(Amphos)₂

500ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q空氣后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水楊酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，緩緩加入碳酸鉀69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮?dú)夥諊屑尤隤EG 400(聚乙二醇)15g、PdCl₂(Amphos)₂催化劑280mg(0.2mol％)。攪拌均勻后加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)8h反應(yīng)完畢。

反應(yīng)完畢后，降溫至30℃以下，在不超過(guò)40℃的溫度下用濃鹽酸小心的調(diào)節(jié)pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降溫至室溫，抽濾得到類(lèi)白色固體。水洗烘干后用30％的乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的二氟尼柳產(chǎn)物，產(chǎn)量44.6g，以2,4-二氟苯硼酸計(jì)算產(chǎn)率為89.2％，mp：210～212℃，HPLC純度99.5％。

實(shí)施例3：2,4-二氟苯硼酸與5-氯水楊酸摩爾比為1:1，聚乙二醇做相轉(zhuǎn)移催化劑，鈀催化劑為Pd(Pt-Bu₃)₂

500ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q空氣后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水楊酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，緩緩加入碳酸鉀69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮?dú)夥諊屑尤隤EG 400(聚乙二醇)10g、Pd(Pt-Bu₃)₂催化劑205mg(0.2mol％)。攪拌均勻后加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)7h反應(yīng)完畢。

反應(yīng)完畢后，降溫至30℃以下，在不超過(guò)40℃的溫度下用濃鹽酸小心的調(diào)節(jié)pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降溫至室溫，抽濾得到類(lèi)白色固體。水洗烘干后用30％的乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的二氟尼柳產(chǎn)物，產(chǎn)量44.2g，以2,4-二氟苯硼酸計(jì)算產(chǎn)率為88.4％，mp：210～212℃，HPLC純度99.6％。

實(shí)施例4：2,4-二氟苯硼酸與5-氯水楊酸摩爾比為1:0.8，四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，鈀催化劑為PdCl₂(Amphos)₂

500ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q空氣后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水楊酸27.6g(0.16mol)、乙醇200ml，緩緩加入碳酸鉀69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮?dú)夥諊屑尤胨亩』寤@13g(0.04mol)、PdCl₂(Amphos)₂催化劑280mg(0.2mol％)。攪拌均勻后加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)8h反應(yīng)完畢。

反應(yīng)完畢后，降溫至30℃以下，在不超過(guò)40℃的溫度下用濃鹽酸小心的調(diào)節(jié)pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降溫至室溫，抽濾得到類(lèi)白色固體。水洗烘干后用25％的乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的二氟尼柳產(chǎn)物，產(chǎn)量38g，以5-氯水楊酸計(jì)算產(chǎn)率為95％，mp：210～212℃，HPLC純度99.5％。

實(shí)施例5：2,4-二氟苯硼酸與5-氯水楊酸摩爾比為1:0.9，四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，鈀催化劑為PdCl₂(Amphos)₂

500ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q空氣后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水楊酸31.1g(0.18mol)、乙醇200ml，緩緩加入碳酸鉀69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮?dú)夥諊屑尤胨亩』寤@13g(0.04mol)、PdCl₂(Amphos)₂催化劑280mg(0.2mol％)。攪拌均勻后加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)8h反應(yīng)完畢。

反應(yīng)完畢后，降溫至30℃以下，在不超過(guò)40℃的溫度下用濃鹽酸小心的調(diào)節(jié)pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降溫至室溫，抽濾得到類(lèi)白色固體。水洗烘干后用25％的乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的二氟尼柳產(chǎn)物，產(chǎn)量42.3g，以5-氯水楊酸計(jì)算產(chǎn)率為94％，mp：210～212℃，HPLC純度99.6％。

實(shí)施例6：2,4-二氟苯硼酸與5-氯水楊酸摩爾比為1:1.1，四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，鈀催化劑為PdCl₂(Amphos)₂

500ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q空氣后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水楊酸37.9g(0.22mol)、乙醇200ml，緩緩加入碳酸鉀69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮?dú)夥諊屑尤胨亩』寤@13g(0.04mol)、PdCl₂(Amphos)₂催化劑280mg(0.2mol％)。攪拌均勻后加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)8h反應(yīng)完畢。

反應(yīng)完畢后，降溫至30℃以下，在不超過(guò)40℃的溫度下用濃鹽酸小心的調(diào)節(jié)pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降溫至室溫，抽濾得到類(lèi)白色固體。水洗烘干后用45％的乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的二氟尼柳產(chǎn)物，產(chǎn)量43.7g，以2,4-二氟苯硼酸計(jì)算產(chǎn)率為87.4％，mp：210～212℃，HPLC純度99.5％。

實(shí)施例7：2,4-二氟苯硼酸與5-氯水楊酸摩爾比為1:1.2，四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，鈀催化劑為PdCl₂(Amphos)₂

500ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q空氣后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水楊酸41.4g(0.24mol)、乙醇200ml，緩緩加入碳酸鉀69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮?dú)夥諊屑尤胨亩』寤@13g(0.04mol)、PdCl₂(Amphos)₂催化劑280mg(0.2mol％)。攪拌均勻后加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)8h反應(yīng)完畢。

反應(yīng)完畢后，降溫至30℃以下，在不超過(guò)40℃的溫度下用濃鹽酸小心的調(diào)節(jié)pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降溫至室溫，抽濾得到類(lèi)白色固體。水洗烘干后用50％的乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的二氟尼柳產(chǎn)物，產(chǎn)量43.5g，以2,4-二氟苯硼酸計(jì)算產(chǎn)率為87％，mp：210～212℃，HPLC純度99.5％。