本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年11月15日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180055168.7、發(fā)明名稱為“作為蛋白質(zhì)去乙酰化酶抑制劑的嘧啶羥基酰胺化合物和其使用方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
相關(guān)申請(qǐng)案
本申請(qǐng)案主張2010年11月16日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)案61/414,158和2011年6月30日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)案61/503,286的權(quán)益。上文提到的申請(qǐng)案的完整內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
本申請(qǐng)涉及作為蛋白質(zhì)去乙?；敢种苿┑泥奏ちu基酰胺化合物和其使用方法。具體而言，本發(fā)明涉及新穎的嘧啶羥基酰胺化合物，以及所述化合物用于抑制hdac6和治療與hdac6有關(guān)的各種疾病、病癥或病況的用途。
背景技術(shù)：
影響特定生物功能的有機(jī)小分子的鑒別是一項(xiàng)影響生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的嘗試。這些分子可用作治療劑以及生物功能探針。這些小分子通過充當(dāng)化學(xué)蛋白質(zhì)剔除物，由此引起蛋白質(zhì)功能的喪失而用于解釋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。(施雷伯(schreiber)等人,美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(j.am.chem.soc),1990,112,5583；米奇森(mitchison),化學(xué)與生物學(xué)(chem.andbiol.),1994,i53)此外，由于這些小分子與特定生物目標(biāo)相互作用并且其能夠影響特定生物功能(例如，基因轉(zhuǎn)錄)，故其也可充當(dāng)開發(fā)新型治療劑的候選物。
近期引起關(guān)注的一個(gè)生物目標(biāo)是組蛋白去乙?；?hdac)(參看例如，組蛋白去乙?；敢种苿┯糜谥委煱┌Y的用途的討論：馬科斯(marks)等人,自然評(píng)論：癌癥(naturereviewscancer)2001,7,194；約翰斯通(johnstone)等人,自然評(píng)論：藥物發(fā)現(xiàn)(naturereviewsdrugdiscovery)2002,287)。通過賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；瘉韺?duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行翻譯后修飾在調(diào)控其細(xì)胞功能方面起到重要作用。hdac是鋅水解酶，其通過使組蛋白和其它轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白的n-乙酰基-賴氨酸殘基去乙?；瘉碚{(diào)節(jié)基因表達(dá)(哈西格(hassig)等人,化學(xué)生物學(xué)新視點(diǎn)(curr.opin.chem.biol.)1997,1,300-308)。hdac參與控制細(xì)胞形狀和分化的細(xì)胞路徑，并且已顯示，hdac抑制劑可有效治療其它難治愈的癌癥(瓦列爾(warrell)等人,美國國家癌癥研究所雜志(j.natl.cancerinst.)1998,90,1621-1625)。同時(shí)，已經(jīng)鑒別出使用zn作為輔助因子的11種人類hdac(陶頓(taunton)等人,科學(xué)(science)1996,272,408-411；楊(yang)等人,生物化學(xué)雜志(j.biol.chem.)1997,272,28001-28007；葛羅辛格(grozinger)等人,美國國家科學(xué)院院刊(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)1999,96,4868-4873；考(kao)等人,基因與發(fā)育(genesdev.)2000,14,55-66；胡(hu)等人,生物化學(xué)雜志,2000,275,15254-15264；周(zhou)等人,美國國家科學(xué)院院刊,2001,98,10572-10577；文特爾(venter)等人,科學(xué),2001,291,1304-1351)，這些成員分屬三個(gè)類別(第i、ii和iv類)。已經(jīng)鑒別出使用nad作為輔助因子的另外7種hdac。截至目前，已知并無選擇性靶向此家族任何特定類別或個(gè)別成員的小分子(舉例來說，已報(bào)導(dǎo)直系同源選擇性(ortholog-selective)hdac抑制劑：(a)莫因克(meinke)等人,醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(j.med.chem.)2000,14,4919-4922；(b)莫因克等人,當(dāng)今醫(yī)藥化學(xué)(curr.med.chem.)2001,8,211-235)。仍然需要制備結(jié)構(gòu)不同的hdac和微管蛋白去乙酰化酶(tdac)抑制劑，特別是作為特定hdac或tdac類別以及個(gè)別hdac和tdac的有效和/或選擇性抑制劑的那些。
近來，鑒別出了細(xì)胞質(zhì)組蛋白去乙?；傅鞍議dac6，其為在泛素化錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)應(yīng)激下聚集小體形成以及細(xì)胞存活所必需的。聚集小體是一種癌細(xì)胞存活的必要組分。hdac6介導(dǎo)聚集小體形成的機(jī)制是靶向非特征性非組蛋白目標(biāo)的羧基末端去乙?；附Y(jié)構(gòu)域的催化活性作用的結(jié)果。本發(fā)明還提供hdac6的小分子抑制劑。在某些實(shí)施例中，這些新型化合物是hdac6的有效選擇性抑制劑。
聚集小體是在1998年首次得到描述，當(dāng)時(shí)，報(bào)導(dǎo)在過表達(dá)囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)受體(cftr)的病理性δf508等位基因的細(xì)胞中出現(xiàn)微管結(jié)合性核周包涵體。隨后的報(bào)導(dǎo)鑒別出了呈現(xiàn)病理性的含有過表達(dá)的早老素-1(約翰斯通(johnstonja)等人,細(xì)胞生物學(xué)雜志(jcellbiol.)1998；143:1883-1898)、帕金森病相關(guān)蛋白(parkin)(喬恩e(junne)等人,生物化學(xué)雜志,2002；277:47870-47877)、外周髓鞘蛋白pmp22(諾特帕克l(notterpekl)等人,疾病神經(jīng)生物學(xué)(neurobioldis.)1999；6:450-460)、流感病毒核蛋白(安頓lc(antonlc)等人,細(xì)胞生物學(xué)雜志,1999；146:113-124)、gfp和膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白pi15的嵌合體(加西亞-瑪塔r(garcia-matar)等人,細(xì)胞生物學(xué)雜志,1999；146:1239-1254)以及值得注意的淀粉樣變蛋白輕鏈(德維jl(duijl)等人,細(xì)胞生物學(xué)雜志,2001；152:705-716)的聚集小體。已經(jīng)建立模型系統(tǒng)來研究泛素化(δf508cftr)(約翰斯通ja等人,細(xì)胞生物學(xué)雜志,1998；143:1883-1898)和未泛素化的(gfp-250)(加西亞-瑪塔r等人,細(xì)胞生物學(xué)雜志1999；146:1239-1254)蛋白聚集體向聚集小體的轉(zhuǎn)運(yùn)。分泌型、突變型和野生型蛋白可假定為不穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)中間物，導(dǎo)致穩(wěn)定聚集體不能通過26s蛋白酶體的狹窄通道降解。這些復(fù)合物經(jīng)動(dòng)力蛋白主動(dòng)、逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到核周聚集小體，這一過程部分地受到細(xì)胞質(zhì)組蛋白去乙?；竓dac6的介導(dǎo)(川口y(kawaguchiy)等人,細(xì)胞(cell.)2003；l15:727-738)。
組蛋白去乙?；甘且粋€(gè)具有至少11種鋅結(jié)合型水解酶的家族，其催化組蛋白上的賴氨酸殘基去乙?；Ｒ种苃dac引起癌癥細(xì)胞系中染色質(zhì)的高度乙?；⑥D(zhuǎn)錄改變、生長停滯以及細(xì)胞凋亡。以可用的非選擇性hdac抑制劑進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)證實(shí)了其在包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的血液系統(tǒng)惡性疾病中的反應(yīng)，不過伴隨有顯著毒性。值得注意的是，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了常規(guī)化學(xué)治療劑(例如美法蘭(melphalan))與硼替佐米(bortezomib)在骨髓瘤細(xì)胞系中的體外協(xié)同作用，不過并未提出蛋白酶體-聚集小體的雙重抑制。直到近來，也未獲得選擇性hdac抑制劑。
hdac6是在泛素化蛋白質(zhì)應(yīng)激下聚集小體形成所必需的，并且對(duì)于在此情形下的細(xì)胞活力至關(guān)重要。相信hdac6是通過鋅指結(jié)構(gòu)域結(jié)合泛素化蛋白質(zhì)，并且通過另一不連續(xù)的結(jié)合基序與動(dòng)力蛋白馬達(dá)復(fù)合物(dyneinmotorcomplex)相互作用。hdac6具有兩個(gè)催化性去乙?；附Y(jié)構(gòu)域。目前尚不清楚是氨基末端組蛋白去乙?；高€是羧基末端微管蛋白去乙酰化酶(tdac)結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了聚集小體的形成。
異常的蛋白質(zhì)分解代謝是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，并且牽涉到致癌蛋白的穩(wěn)定化和腫瘤抑制子的降解(亞當(dāng)j.(adamsj.),自然評(píng)論：癌癥,2004；4:349-360)。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的核因子κb(nfkb)活化是一個(gè)相關(guān)的實(shí)例，這是由nfkb抑制劑β(ikb)在惡性漿細(xì)胞中發(fā)生蛋白水解降解所介導(dǎo)的。蛋白酶體抑制劑對(duì)ikb分解代謝的抑制作用部分地解釋了經(jīng)過處理的骨髓瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡性生長停滯(秀島t(hideshimat)等人,癌癥研究(cancerres.)2001；61:3071-3076)。多發(fā)性骨髓瘤是用于研究癌癥中蛋白質(zhì)的降解機(jī)制的一個(gè)理想系統(tǒng)。從1890年威廉·拉塞爾(williamrussell)開始，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含體就已經(jīng)被視為惡性漿細(xì)胞的一個(gè)確定性組織學(xué)特征。盡管拉塞爾小體的精確組成尚未得知，但認(rèn)為其是含有單型免疫球蛋白聚集體的er源性囊泡(科皮托rr(kopitorr),錫蒂亞r.(sitiar.),歐洲分子生物學(xué)會(huì)報(bào)告(emborep.)2000；1:225-231)并且對(duì)泛素染色呈陽性(馬內(nèi)托v(manettov)等人,美國病理學(xué)雜志(amjpathol.)1989；134:505-513)。拉塞爾小體已經(jīng)用酵母中cftr的過表達(dá)來描述(索利萬ml(sullivanml)等人,組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志(j.histochem.cytochem.)2003；51:545-548)，由此產(chǎn)生了一個(gè)猜測，即，這些結(jié)構(gòu)可能與壓倒性的蛋白質(zhì)分解代謝相關(guān)聯(lián)，并且潛在地與聚集小體相關(guān)聯(lián)。聚集小體在癌癥中所起作用仍未確定。
也已經(jīng)將異常的組蛋白去乙酰化酶活性與包括中風(fēng)、亨廷頓氏病(huntington'sdisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和阿爾茨海默氏病(alzheimer'sdisease)在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)病癥和神經(jīng)退行性病癥相關(guān)聯(lián)。hdac抑制可誘導(dǎo)抗有絲分裂基因和抗細(xì)胞凋亡基因(例如p21和hsp-70)的表達(dá)，這有助于存活。hdac抑制劑可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其它神經(jīng)細(xì)胞類型，例如反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，以在神經(jīng)元損傷或患病期間減少炎癥和二次損傷。hdac抑制是治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的一種頗具前景的治療方法(拉格雷b(langleyb)等人,2005,藥靶研究最新進(jìn)展：中樞神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)病癥(currentdrugtargets--cns&neurologicaldisorders),4:41-50)。
已知組蛋白去乙?；冈谟糜谡{(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄機(jī)器中起到關(guān)鍵作用，誘導(dǎo)組蛋白高度乙酰化并且影響基因表達(dá)。因此，其可用作由異常基因表達(dá)所引起的疾病的治療劑或預(yù)防劑，所述疾病例如為炎性病癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、純合子性地中海貧血、纖維化、硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)、器官移植物排斥、自體免疫性疾病、原蟲感染、腫瘤等。
因此，仍然需要開發(fā)組蛋白去乙?；负臀⒐艿鞍捉M蛋白去乙酰化酶的新穎抑制劑。具體地說，需要比已知的hdac和tdac抑制劑更有效和/或?qū)ζ涮囟繕?biāo)的特異性更強(qiáng)的抑制劑。對(duì)hdac家族某一類別或某一成員具有特異性的hdac抑制劑將特別適用于增生性疾病和蛋白質(zhì)沉積病癥的治療中以及hdac、特別是hdac6的研究中。相對(duì)于tdac來說對(duì)hdac具有特異性以及相對(duì)于hdac而言對(duì)tdac具有特異性的抑制劑也可用于治療疾病和探測生物路徑。本發(fā)明提供新穎化合物、其醫(yī)藥組合物，以及使用這些化合物治療包括癌癥、炎性病癥、自體免疫性病癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和神經(jīng)退行性病癥在內(nèi)的與hdac6有關(guān)的病癥的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種式i化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
x1、x2、x3或x4各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2、x3或x4中的兩者為n；
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；且
r2為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5，其各自可任選經(jīng)取代；
p為0、1或2；
r5各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
其中r1和r2不同時(shí)為h。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含本文任一式(例如式i)的化合物。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種相對(duì)于其它hdac而選擇性抑制個(gè)體中的hdac6的方法，其包含投與所述個(gè)體本文任一式(例如式i)的化合物。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療個(gè)體的由hdac6介導(dǎo)的疾病的方法，其包含投與所述個(gè)體本文任一式(例如式i)的化合物。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療罹患或易患多發(fā)性骨髓瘤的個(gè)體的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的本文任一式(例如式i)的化合物，以借此治療所述罹患或易患多發(fā)性骨髓瘤的個(gè)體。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含能夠抑制hdac活性的化合物，所述化合物選自一種或一種以上本文任一式(例如式i)的化合物；以及有關(guān)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的說明。
附圖說明
具體實(shí)施方式
定義
下文列出了用于描述本發(fā)明的各個(gè)術(shù)語的定義。當(dāng)術(shù)語在本說明書全篇和權(quán)利要求書中單獨(dú)或作為較大基團(tuán)的一部分使用時(shí)，除非在特定情況中另作限制，否則這些定義適用于所述術(shù)語。
烴基取代基中碳原子的數(shù)目可由前綴“cx-cy”指示，其中x是取代基中的最小碳原子數(shù)目并且y是取代基中的最大碳原子數(shù)目。同樣，cx鏈意謂含有x個(gè)碳原子的烴基鏈。
如果所描繪的結(jié)構(gòu)中的連接元件“不存在”或是一個(gè)“鍵”，那么所描繪的結(jié)構(gòu)中的左側(cè)元素連接到所描繪的結(jié)構(gòu)中的右側(cè)元素。舉例來說，如果一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)被描繪為x-(l)n-y，其中l(wèi)不存在或n為0，那么所述化學(xué)結(jié)構(gòu)是x-y。
如本文中所用，術(shù)語“烷基”是分別含有(在某些實(shí)施例中)介于1與6個(gè)或1與8個(gè)之間的碳原子的飽和直鏈或分支鏈烴部分。c1-c6烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基部分；c1-c8烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基部分。
如本文中所用，術(shù)語“烯基”表示含有(在某些實(shí)施例中)2到6個(gè)或2到8個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的衍生自烴部分的單價(jià)基團(tuán)。雙鍵可作為或可不作為與另一基團(tuán)的連接點(diǎn)。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文中所用，術(shù)語“炔基”表示含有(在某些實(shí)施例中)2到6個(gè)或2到8個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的衍生自烴部分的單價(jià)基團(tuán)。炔基可作為或可不作為與另一基團(tuán)的連接點(diǎn)。代表性炔基包括(但不限于)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術(shù)語“烷氧基”是指-o-烷基部分。
如本文中所用，術(shù)語“芳基”是指具有稠合或非稠合的一個(gè)或一個(gè)以上芳香族環(huán)的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。
如本文中所用，術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接到芳基環(huán)的烷基殘基。實(shí)例包括(但不限于)苯甲基、苯乙基等。
如本文中所用，術(shù)語“碳環(huán)基”表示衍生自單環(huán)或多環(huán)飽和、部分不飽和或完全不飽和的碳環(huán)化合物的單價(jià)基團(tuán)。碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括在環(huán)烷基定義和芳基定義中所見的基團(tuán)。
如本文中所用，術(shù)語“環(huán)烷基”表示衍生自單環(huán)或多環(huán)飽和或部分不飽和的碳環(huán)化合物的單價(jià)基團(tuán)。c3-c8環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)辛基；并且c3-c12環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。還涵蓋通過去除單個(gè)氫原子而具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的衍生自單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)化合物的單價(jià)基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。
如本文中所用，術(shù)語“雜芳基”是指具有至少一個(gè)芳香族環(huán)的單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán)，或更高級(jí)環(huán))稠合或非稠合的部分或環(huán)系統(tǒng)，其具有5到10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)環(huán)原子選自s、o和n；零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自s、o和n的另外的雜原子；并且其余環(huán)原子是碳。雜芳基包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉等。
如本文中所用，術(shù)語“雜芳烷基”是指連接到雜芳基環(huán)的烷基殘基。實(shí)例包括(但不限于)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
如本文中所用，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指非芳香族3元、4元、5元、6元或7元環(huán)，或者雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的稠合或非稠合系統(tǒng)，其中(i)每個(gè)環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；(ii)每個(gè)5元環(huán)具有0到1個(gè)雙鍵，并且每個(gè)6元環(huán)具有0到2個(gè)雙鍵；(iii)氮和硫雜原子可任選地經(jīng)氧化；(iv)氮雜原子可任選地經(jīng)季銨化；并且(iv)上述環(huán)中任一者可與苯環(huán)稠合。代表性雜環(huán)烷基包括(但不限于)[1,3]二氧戊環(huán)、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
術(shù)語“烷基氨基”是指具有結(jié)構(gòu)-nh(c1-c12烷基)的基團(tuán)，其中c1-c12烷基如先前所定義。
術(shù)語“?；卑ㄑ苌运岬臍埢?，所述酸包括(但不限于)羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亞磷酸。實(shí)例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亞磺酰基、脂肪族亞磺酰基、芳香族磷酸酯基和脂肪族磷酸酯基。脂肪族羰基的實(shí)例包括(但不限于)乙?；?、丙酰基、2-氟乙?；⒍□；?-羥基乙?；取?/p>
根據(jù)本發(fā)明，本文所述的芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基中任一者可以是任何芳香族基團(tuán)。芳香族基團(tuán)可以是取代或未取代的。
如本文所使用，術(shù)語“鹵-(hal)”、“鹵基”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文中所用，術(shù)語“氧代基”是指連接到碳，優(yōu)選通過雙鍵連接到碳(例如羰基)的氧。
如本文中所描述，本發(fā)明化合物可任選地經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上取代基取代，所述取代基例如為上文大體上說明的，或如本發(fā)明的特定類別、子類和種類所例示。應(yīng)理解，短語“任選取代的”與短語“取代或未取代的”可互換使用。一般來說，無論前面是否加有術(shù)語“任選地”，術(shù)語“取代的”都是指用指定的取代基置換給定結(jié)構(gòu)中的氫基。除非另作指示，否則任選取代的基團(tuán)可在所述基團(tuán)的每個(gè)可取代位置具有取代基，并且當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中的超過一個(gè)位置可經(jīng)超過一個(gè)選自特定群組的取代基取代時(shí)，每個(gè)位置的取代基可相同或不同。術(shù)語“任選取代的”、“任選取代的烷基”、“任選取代的“任選取代的烯基”、“任選取代的炔基”、“任選取代的環(huán)烷基”、“任選取代的環(huán)烯基”、“任選取代的芳基”、“任選取代的雜芳基”、“任選取代的芳烷基”、“任選取代的雜芳烷基”、“任選取代的雜環(huán)烷基”和如本文中所用的任何其它任選取代的基團(tuán)是指未取代的或通過基團(tuán)上的一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)或三個(gè)以上氫原子被取代基獨(dú)立地置換而取代的基團(tuán)，所述取代基包括(但不限于)：
烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基(例如-cf3)、鹵烷氧基(例如-ocf3)，
-f、-cl、-br、-i，
-oh、經(jīng)保護(hù)的羥基、氧、氧代基，
-no2、-cn，
-nh2、經(jīng)保護(hù)的氨基、-nh-c1-c12烷基、-nh-芳基、-二烷基氨基，
-o-c1-c12烷基、-o-芳基，
-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-oc(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)o-，
-c(o)-c1-c12烷基、-c(o)-c3-c12環(huán)烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、-c(o)-雜環(huán)烷基，
-c(o)o-c1-c12烷基、-c(o)o-c3-c12環(huán)烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)烷基，
-conh2、-conh-c1-c12烷基、-conh-芳基，
-oco2-c1-c12烷基、-oco2芳基、-oconh2、-oconh-c1-c12烷基、-oconh-芳基，
-nhc(o)-c1-c12烷基、-nhc(o)-芳基、-nhco2-c1-c12烷基、-nhco2-芳基，
-s(o)-c1-c12烷基、-s(o)-芳基、-so2nh-c1-c12烷基、-so2nh-芳基，
-nhso2-c1-c12烷基、-nhso2-芳基，或
-sh、-s-c1-c12烷基或-s-芳基。
在某些實(shí)施例中，任選取代的基團(tuán)包括下述：c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c3-c12環(huán)烷基、c3-c12芳基、c3-c12雜環(huán)烷基、c3-c12雜芳基、c4-c12芳基烷基或c2-c12雜芳基烷基。
應(yīng)了解，芳基、雜芳基、烷基等可經(jīng)進(jìn)一步取代。
如本文所使用，術(shù)語“金屬螯合劑”是指能夠與金屬離子形成絡(luò)合物(即，“螯合物”)的任何分子或部分。在某些示例性實(shí)施例中，金屬螯合劑是指在溶液中“結(jié)合”于金屬離子使得其無法用于化學(xué)/酶促反應(yīng)中的任何分子或部分。在某些實(shí)施例中，所述溶液包含在生理學(xué)條件下的水性環(huán)境。金屬離子的實(shí)例包括(但不限于)ca2+、fe3+、zn2+、na+等。在某些實(shí)施例中，金屬螯合劑結(jié)合zn2+。在某些實(shí)施例中，認(rèn)為具有使金屬離子沉淀的部分的分子不是金屬螯合劑。
如本文中所使用，術(shù)語“小分子”是指在實(shí)驗(yàn)室合成或在自然界中所發(fā)現(xiàn)的非肽、非寡聚物的有機(jī)化合物。如本文中所使用，小分子可指“類天然產(chǎn)物”的化合物，但術(shù)語“小分子”不限于“類天然產(chǎn)物”的化合物。相反，通常小分子的特征在于，其含有數(shù)個(gè)碳-碳鍵，并且分子量小于1500，不過此特征不打算限制本發(fā)明的目的。自然界中存在的“小分子”的實(shí)例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、地尼霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在某些其它優(yōu)選實(shí)施例中，利用類天然產(chǎn)物的小分子。
如本文中所使用，術(shù)語“個(gè)體”是指哺乳動(dòng)物。因此，個(gè)體是指例如狗、貓、馬、奶牛、豬、豚鼠等。優(yōu)選地，所述個(gè)體為人類。當(dāng)個(gè)體是人類時(shí)，所述個(gè)體在本文中可稱為患者。
“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”是指減輕或緩解疾病和/或其伴隨癥狀的方法。
如本文中所使用，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸使用而無不當(dāng)毒性、刺激、過敏反應(yīng)等并且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相符的由本發(fā)明方法形成的化合物的鹽。此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。舉例來說，s.m.伯格(s.m.berge)等人在藥學(xué)雜志(j.pharmaceuticalsciences),66:1-19(1977)中詳細(xì)描述了醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可在本發(fā)明化合物最后的分離和純化過程中原位制備，或通過使游離堿官能團(tuán)與適合的有機(jī)酸反應(yīng)單獨(dú)地制備。醫(yī)藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽的實(shí)例包括(但不限于)氨基與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或與有機(jī)酸(例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的鹽，或使用此項(xiàng)技術(shù)中所用的其它方法(例如離子交換法)形成的鹽。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。適當(dāng)時(shí)，其它的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括使用例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1到6個(gè)碳原子的低碳數(shù)烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡離子形成的無毒銨、季銨以及胺陽離子。
如本文中所使用，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯”是指在體內(nèi)水解的由本發(fā)明方法形成的化合物的酯，并且其包括易于在人體內(nèi)分解得到母體化合物或其鹽的酯。適合的酯基包括例如衍生自醫(yī)藥學(xué)上可接受的脂肪族羧酸、特別是烷酸、烯酸、環(huán)烷酸和烷二酸的酯基，其中每個(gè)烷基或烯基部分宜具有不超過6個(gè)碳原子。特定酯的實(shí)例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文中所使用，術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的前藥”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)；適于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸使用而無不當(dāng)毒性、刺激、過敏性反應(yīng)等；與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相符；并且有效用于其預(yù)定用途的由本發(fā)明方法形成的化合物的前藥，以及(可能時(shí))本發(fā)明化合物的兩性離子形式。如本文中所使用，“前藥”意謂在體內(nèi)可通過代謝手段(例如，通過水解)而轉(zhuǎn)化得到本發(fā)明各式所描繪的任何化合物的化合物。此項(xiàng)技術(shù)中已知各種形式的前藥，例如，如布嘉德(bundgaard)(編),前藥設(shè)計(jì)(designofprodrugs),愛思唯爾(elsevier)(1985)；韋德爾(widder)等人(編),酶學(xué)方法(methodsinenzymology),第4卷,學(xué)術(shù)出版社(academicpress)(1985)；克洛斯加德-拉森(krogsgaard-larsen)等人(編),"前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用(designandapplicationofprodrugs)",藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)手冊(cè)(textbookofdrugdesignanddevelopment),第5章,113-191(1991)；布嘉德等人,藥物遞送評(píng)述(journalofdrugdeliverreviews),8:1-38(1992)；布嘉德,藥學(xué)雜志,77:285以及下列等等(1988)；以及樋口(higuchi)和斯特拉(stella)(編),作為新穎藥物遞送系統(tǒng)的前藥(prodrugsasnoveldrugdeliverysystems),美國化學(xué)學(xué)會(huì)(americanchemicalsociety)(1975)；以及伯納德特斯塔(bernardtesta)和喬查姆邁爾(joachimmayer),“藥物和前藥代謝中的水解反應(yīng)：化學(xué)、生物化學(xué)與酶學(xué)(hydrolysisindrugandprodrugmetabolism:chemistry,biochemistryandenzymology),”約翰威立父子有限公司(johnwileyandsons,ltd.)(2002)中所論述。
本發(fā)明還涵蓋含有本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥的醫(yī)藥組合物，以及通過投與本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥來治療病癥的方法。舉例來說，可以將具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括氨基酸殘基或者具有兩個(gè)或兩個(gè)以上(例如2、3或4個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈經(jīng)由酰胺或酯鍵與本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)共價(jià)連接的化合物。氨基酸殘基包括(但不限于)常用三個(gè)字母的符號(hào)指代的20種天然存在的氨基酸，并且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。也涵蓋其它類型的前藥。舉例來說，游離羧基可以衍生化成為酰胺或烷基酯。游離羥基可以使用包括(但不限于)半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在內(nèi)的基團(tuán)衍生化，如先進(jìn)藥物遞送評(píng)述(advanceddrugdeliveryreviews),1996,19,115中所略述。也包括羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥，以及羥基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前藥。也涵蓋羥基衍生化為(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可為任選經(jīng)包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能團(tuán)在內(nèi)的基團(tuán)取代的烷基酯，或其中?；侨缟衔乃龅陌被狨ァ４祟惽八幟枋鲇卺t(yī)學(xué)化學(xué)雜志,1996,39,10中。游離胺也可衍生化為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分都可并有包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能團(tuán)在內(nèi)的基團(tuán)。
本發(fā)明所設(shè)想的取代基和變量的組合僅為導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的那些。如本文中所使用，術(shù)語“穩(wěn)定”是指化合物具有足以允許制造的穩(wěn)定性并且維持所述化合物的完整性一段足夠的時(shí)間以用于本文中詳述的目的(例如，對(duì)個(gè)體進(jìn)行治療性或預(yù)防性投藥)。
術(shù)語“分離的”、“純化的”或“生物純”是指材料實(shí)質(zhì)上或基本上不含如在其天然狀態(tài)下所發(fā)現(xiàn)的通常伴隨其的組分。純度和均質(zhì)性通常是使用分析化學(xué)技術(shù)，例如聚丙烯酰胺凝膠電泳或高效液相色譜法測定。具體地說，在實(shí)施例中，化合物為至少85％純，更優(yōu)選為至少90％純，更優(yōu)選為至少95％純，并且最優(yōu)選為至少99％純。
如本文中所使用，術(shù)語“疾病”包括以下自體免疫性疾病或病癥中的任何一種或一種以上：糖尿病、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、牛皮癬、修格連氏綜合癥(
在另一實(shí)施例中，疾病是指以下任一者：韋爾森氏病(wilson'sdisease)、脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)、朊病毒病、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、淀粉樣變性病、阿爾茨海默氏病、亞歷山大氏病(alexander'sdisease)、酒精性肝病、囊性纖維化、皮克氏病(pick'sdisease)、脊髓性肌肉萎縮癥或路易體癡呆(lewybodydementia)。
“疾病”還包括以下任一種：類風(fēng)濕性脊椎炎；缺血后灌注損傷；炎性腸?。宦匝仔苑尾?、濕疹、哮喘、局部缺血/再灌注損傷、急性呼吸窘迫綜合癥、感染性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性慢性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、瑞特氏綜合癥(reiter'ssyndrome)、急性滑膜炎和脊椎炎、腎小球腎炎、溶血性貧血、再生障礙性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、宿主抗移植物疾病、同種異體移植排斥、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、接觸性皮炎、皮膚曬傷、慢性腎功能不全、格林-巴利綜合癥(guillain-barresyndrome)、葡萄膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質(zhì)纖維化、支氣管炎、鼻炎、竇炎、塵肺病、肺功能不全綜合癥、肺氣腫、肺纖維化、硅肺病或慢性炎性肺病。
“疾病”還指以下任一種：癌癥、腫瘤生長、結(jié)腸癌、乳癌、骨癌、腦癌和其它癌癥(例如骨肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸腺癌)、慢性粒細(xì)胞性白血病(cml)、急性骨髓性白血病(aml)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)、賁門癌(例如肉瘤、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)；肺癌(例如支氣管癌、肺泡癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤樣錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤)；各種胃腸癌(例如食道癌、胃癌、胰臟癌、小腸癌和大腸癌)；泌尿生殖道癌(例如腎癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、睪丸癌；肝癌(例如肝細(xì)胞瘤、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤)；骨癌(例如成骨性肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing'ssarcoma)、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤)；神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(例如顱骨癌癥、腦膜癌、腦癌和脊髓癌)；婦科癌癥(例如子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌)；血液系統(tǒng)癌癥(例如與血液相關(guān)的癌癥、霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤)；皮膚癌(例如惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西氏肉瘤(karposi'ssarcoma)、結(jié)構(gòu)不良痣(molesdysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬)；以及腎上腺的癌癥(例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤)。
本發(fā)明的化合物
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種式i化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
x1、x2、x3或x4各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2、x3或x4中的兩者為n；
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；且
r2為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5，其各自可任選經(jīng)取代；
p各自獨(dú)立地為0、1或2；且
r5各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
其中r1和r2不同時(shí)為h。
在一個(gè)實(shí)施例中，包含x1、x2、x3和x4的環(huán)選自下述：
在另一實(shí)施例中，r2為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、三唑基、異噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5,6,7,8-四氫異喹啉；其各自可任選經(jīng)取代。
在另一實(shí)施例中，r1為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基或任選取代的雜芳基。
在又一實(shí)施例中，r1為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、噻吩基或四氫呋喃基，其各自可任選經(jīng)取代。
在某些實(shí)施例中，r1經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基和硝基。
在又一實(shí)施例中，r1經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：甲基、苯基、吡啶基、n-嗎啉基、吲哚基、吡嗪基、f、cl、br、甲氧基、ocf3和三氟甲基；其各自可經(jīng)進(jìn)一步取代。
在某些實(shí)施例中，上述取代基各自可任選經(jīng)烷基、芳基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基或烷氧基取代。
在另一實(shí)施例中，r2為h。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式ii化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
x1、x2或x3各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2或x3中的兩者為n；
r2為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基或碳環(huán)基，其各自可任選經(jīng)取代；且
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基。
在某些實(shí)施例中，x2和x3為n。
在其它實(shí)施例中，r2為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；其各自可任選經(jīng)取代。
在又一實(shí)施例中，r2經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵基、oh、nh2、nhr"、cn、n3和no2，并且r"是h或烷基。
在某些實(shí)施例中，r1為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、苯甲基、苯乙基或吡啶基，其各自可任選經(jīng)取代。
在又一實(shí)施例中，r1經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵基、oh、nh2、nhr"、cn、n3和no2，并且r"是h或烷基。
在另一實(shí)施例中，r2為h。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式iii化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
r2為h、甲基、吡啶基或苯基，其各自可任選經(jīng)取代；
r1為h、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、苯甲基、苯乙基、吡啶基或苯基，其各自可任選經(jīng)取代。
在一個(gè)實(shí)施例中，r2任選經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、甲氧基和cf3。在某些實(shí)施例中，上述取代基各自可任選經(jīng)取代。
在其它實(shí)施例中，r1任選經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲基、苯基、吡啶基、n-嗎啉基、吲哚基、吡嗪基、f、cl、br、甲氧基、ocf3、三氟甲基、oh、nh2、cn和no2。在某些實(shí)施例中，r1進(jìn)一步經(jīng)烷基、芳基、鹵烷基、鹵基或烷氧基取代。在某些實(shí)施例中，上述取代基各自可任選經(jīng)取代。
在另一實(shí)施例中，r2為h。
在其它實(shí)施例中，r1是苯基或吡啶基，并且r2是h或me。
在又一實(shí)施例中，r1進(jìn)一步經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：烷基、鹵基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和no2。在另一實(shí)施例中，r1進(jìn)一步經(jīng)1到4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：甲基、f、cl、och3、cf3、ocf3、苯基、吡啶基、嗎啉基或no2。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式iv化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
r2為h、烷基、鹵烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5，其各自可任選經(jīng)取代；
rx為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
ry為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；或
rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選經(jīng)取代；
ra各自獨(dú)立地為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；或兩個(gè)ra基團(tuán)連同其各自連接的原子一起可形成任選取代的環(huán)；
m為0、1、2、3或4；且
p為0、1、2或3。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式v化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
r2為h、烷基、鹵烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5，其各自可任選經(jīng)取代；
rx為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
ry為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；或
rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選經(jīng)取代；
ra各自獨(dú)立地為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；或兩個(gè)ra基團(tuán)連同其各自連接的原子一起可形成任選取代的環(huán)；且
m為0、1、2、3或4。
在一個(gè)實(shí)施例中，r2為h或me。
在其它實(shí)施例中，rx為h、烷基或芳基；并且ry為h或烷基；其各自任選經(jīng)取代。
在某些實(shí)施例中，rx為h、甲基、乙基或苯基。
在另一實(shí)施例中，ry為h、甲基或乙基。
在又其它實(shí)施例中，rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，其各自任選經(jīng)取代。
在某些實(shí)施例中，rx和ry連同其各自連接的碳一起形成四氫吡喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任選經(jīng)取代。
在其它實(shí)施例中，ra為h、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；并且m是0或1。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式vi化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、四氫吡喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任選經(jīng)取代；
ra各自獨(dú)立地為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；或兩個(gè)ra基團(tuán)連同其各自連接的原子一起可形成任選取代的環(huán)；且
m為0、1或2。
在一個(gè)實(shí)施例中，rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或四氫吡喃。
在另一實(shí)施例中，m為1或2，并且ra各自獨(dú)立地為甲基、苯基、f、cl、甲氧基、ocf3或cf3；或兩個(gè)ra基團(tuán)連同其各自連接的原子一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。
在其它實(shí)施例中，m為0。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式vi化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
rx為h、烷基或芳基；其各自任選經(jīng)取代；
ry為h或烷基；其各自任選經(jīng)取代；
ra各自獨(dú)立地為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；或兩個(gè)ra基團(tuán)一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；且
m為0、1或2。
在一些實(shí)施例中，rx為h、甲基、乙基或苯基。
在其它實(shí)施例中，ry為h、甲基或乙基。
在某些實(shí)施例中，m為1或2，并且ra各自獨(dú)立地為甲基、苯基、f、cl、甲氧基或cf3；或兩個(gè)ra基團(tuán)一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。
在其它實(shí)施例中，m為0。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式vii化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
環(huán)a是雜芳基或雜環(huán)基；
r2為h、烷基、鹵烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5，其各自可任選經(jīng)取代；
rx為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
ry為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；或
rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選經(jīng)取代；
ra各自獨(dú)立地為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；或兩個(gè)ra基團(tuán)一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；
m為0、1、2、3或4；且
p為0、1、2或3。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式vii-a化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
環(huán)a是雜芳基或雜環(huán)基；
r2為h、烷基、鹵烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5，其各自可任選經(jīng)取代；
rx為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
ry為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；或
rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選經(jīng)取代；
ra各自獨(dú)立地為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；或兩個(gè)ra基團(tuán)一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；且
m為0、1、2、3或4。
在某些實(shí)施例中，環(huán)a是吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、nh-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫噸基(xanthenyl)。
在其它實(shí)施例中，r2為h或me。
在各種實(shí)施例中，rx為h、烷基、芳基或雜芳基。
在某些實(shí)施例中，ry為h、烷基、芳基或雜芳基。
在各種實(shí)施例中，rx為h、甲基或吡啶，并且ry為h。
在某些實(shí)施例中，rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，其各自任選經(jīng)取代。
在另一實(shí)施例中，rx和ry連同其各自連接的碳一起形成四氫吡喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任選經(jīng)取代。
在各種實(shí)施例中，ra為h、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；并且m是0或1。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式viii化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中，
環(huán)a為苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、咪唑啉基、咪唑基、異喹啉基、嗎啉基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻吩基或三嗪基；
rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、四氫吡喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任選經(jīng)取代；
ra各自獨(dú)立地為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基、oh、-no2、-cn或-nh2；或兩個(gè)ra基團(tuán)一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；且
m為0、1或2。
在某些實(shí)施例中，環(huán)a是苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噻吩基。
在其它實(shí)施例中，rx和ry連同其各自連接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或四氫吡喃。
在某些實(shí)施例中，m為1，并且ra為f、cl、甲氧基或cf3。
在其它實(shí)施例中，m為0。
代表性本發(fā)明化合物包括(但不限于)下表1中的以下化合物。
表1
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物是選自表2：
表2
在另一方面中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含本文任一式(例如式i)的化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中
x1、x2、x3或x4各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2、x3或x4中的兩者為n；
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；且
r2為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
p為0、1或2；
r5各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
其中r1和r2不同時(shí)為h；以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
在優(yōu)選實(shí)施例中，適用于本發(fā)明中的化合物具有以下性質(zhì)中的一者或一者以上：化合物能夠抑制至少一種組蛋白去乙?；?；化合物能夠抑制hdac6；化合物為選擇性hdac6抑制劑；化合物結(jié)合于hdac6的聚泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域上；化合物能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞(尤其是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞、非霍奇金氏淋巴瘤(nml)細(xì)胞、乳癌細(xì)胞、急性骨髓性白血病(aml)細(xì)胞)的細(xì)胞凋亡；和/或化合物能夠抑制聚集小體形成。
在某些優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物包含金屬結(jié)合部分，優(yōu)選為鋅結(jié)合部分，例如異羥肟酸鹽(hydroxamate)。如上所指出，某些異羥肟酸鹽是hdac6活性的有效抑制劑；不希望受理論束縛，據(jù)信這些異羥肟酸鹽的效力至少部分地歸因于化合物結(jié)合鋅的能力。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物包括可賦予對(duì)于牽涉到聚集小體路徑的生物目標(biāo)(例如具有微管蛋白去乙?；?tdac)或hdac活性的生物目標(biāo)，例如hdac6)的選擇性的至少一個(gè)部分或區(qū)域。因此，在某些優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物包括與分子中負(fù)責(zé)結(jié)合于生物目標(biāo)的其它部分隔開的鋅結(jié)合部分。
本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥組合物，其包含本文任一式(例如式i)的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯、鹽或前藥，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
本發(fā)明的另一目的是如本文所述的化合物(例如本文任一式的化合物)的用途，其用于制造供治療本文中病癥或疾病用的藥物。本發(fā)明的另一目的是如本文所述的化合物(例如本文任一式的化合物)的用途，其用于治療本文中病癥或疾病。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種合成本文任一式(例如式i)的化合物的方法。本發(fā)明化合物的合成可見于以下實(shí)例中。
另一實(shí)施例是一種使用本文所描繪的反應(yīng)中的任一種或其組合來制備本文任一式的化合物的方法。所述方法可包括使用本文描繪的一種或一種以上中間物或化學(xué)試劑。
另一方面是一種經(jīng)同位素標(biāo)記的本文所描繪的任一式的化合物。這些化合物在化合物中引入了一個(gè)或一個(gè)以上同位素原子，所述同位素原子可具有或可不具有放射性(例如3h、2h、14c、13c、35s、32p、125i和131i)。這些化合物適用于藥物代謝研究和診斷以及治療性應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物可通過使所述化合物的游離堿形式與醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而以醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式制備?；蛘?，本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可通過使所述化合物的游離酸形式與醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)來制備。
或者，本發(fā)明化合物的鹽形式可使用起始物質(zhì)或中間物的鹽制備。
本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式可分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽制備。舉例來說，呈酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物可通過用適合的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。呈堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物可通過用適合的酸(例如鹽酸等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來制備(例如，關(guān)于更多細(xì)節(jié)，參看，索爾尼爾(saulnier)等人,(1994),生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)通訊(bioorganicandmedicinalchemistryletters),第4卷,第1985頁)。舉例來說，適當(dāng)?shù)那八幙赏ㄟ^使未衍生化的本發(fā)明化合物與適合的氨甲?；瘎?例如1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯、對(duì)硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。
本發(fā)明化合物的經(jīng)保護(hù)衍生物可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方式制備。有關(guān)適用于保護(hù)基形成和其去除的技術(shù)的詳細(xì)描述可見于t.w.格林(t.w.greene),“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(protectinggroupsinorganicchemistry)”,第3版,約翰威利父子公司(johnwileyandsons,inc),1999和其后續(xù)版本。
本發(fā)明化合物可在本發(fā)明方法的過程中方便地制備為或形成為溶劑合物(例如水合物)形式。本發(fā)明化合物的水合物可通過使用有機(jī)溶劑(如二噁烷、四氫呋喃或甲醇)從水性/有機(jī)溶劑混合物中再結(jié)晶而方便地制備。
此項(xiàng)技術(shù)中已知適用于本文方法的酸和堿。酸催化劑是任何酸性化學(xué)物質(zhì)，其本質(zhì)可以是無機(jī)的(例如鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機(jī)的(例如樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸可以催化量或化學(xué)計(jì)量的量使用以促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)。堿是任何堿性化學(xué)物質(zhì)，其本質(zhì)可以是無機(jī)的(例如碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機(jī)的(例如三乙胺、吡啶)。堿可以催化量或化學(xué)計(jì)量的量使用以促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)。
另外，本發(fā)明的一些化合物具有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵，或一個(gè)或一個(gè)以上不對(duì)稱中心。這些化合物可以下列形式出現(xiàn)：外消旋體、外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物，和順式或反式或e型或z型雙鍵異構(gòu)形式，以及可按照絕對(duì)立體化學(xué)定義的其它立體異構(gòu)形式，如(r)型或(s)型，或用于氨基酸的(d)型或(l)型。這些化合物的所有所述異構(gòu)形式都明確地包括在本發(fā)明中。光學(xué)異構(gòu)體可通過上述程序由其個(gè)別光學(xué)活性前驅(qū)物制備，或通過拆分外消旋混合物來制備。拆分可在拆分劑存在下通過色譜法，或通過反復(fù)結(jié)晶，或通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的這些技術(shù)的一些組合來進(jìn)行。關(guān)于拆分的更多細(xì)節(jié)可見于雅克(jacques)等人,對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和拆分(enantiomers,racemates,andresolutions)(約翰懷利父子公司(johnwiley&sons),1981)中。本發(fā)明的化合物還可以呈現(xiàn)多種互變異構(gòu)形式，在這類情況下，本發(fā)明明確地包括本文所述化合物的所有互變異構(gòu)形式。當(dāng)本文所述的化合物含有烯系雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，并且除非另有規(guī)定，否則所述化合物打算包括e和z幾何異構(gòu)體兩者。同樣地，還打算包括所有互變異構(gòu)形式。除非正文作此規(guī)定，否則本文中出現(xiàn)的任何碳-碳雙鍵的構(gòu)型僅出于方便而選擇并且不打算指定特定構(gòu)型；因此本文中任意地描繪為反式的碳-碳雙鍵可為順式、反式或這兩者呈任何比例的混合物。這些化合物的所有所述異構(gòu)形式都明確地包括在本發(fā)明中。本文所述化合物的所有晶形都明確地包括在本發(fā)明中。
所合成的化合物可自反應(yīng)混合物分離并且通過例如柱色譜法、高壓液相色譜法或再結(jié)晶等方法進(jìn)一步純化。如熟練技術(shù)人員可了解，合成本文各式的化合物的其它方法對(duì)于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將為顯而易知的。另外，可以按交替順序或次序進(jìn)行各種合成步驟以得到所需化合物。另外，本文描繪的溶劑、溫度、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間等只是出于說明的目的，并且所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到改變反應(yīng)條件可制造出所需的本發(fā)明的化合物。適用于合成本文所述化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)換和保護(hù)基方法(保護(hù)和脫保護(hù))為此項(xiàng)技術(shù)中已知的，并且包括例如描述于以下中的方法：如r.拉羅克(r.larock),有機(jī)化學(xué)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換大全(comprehensiveorganictransformations),vch出版社(vchpublishers)(1989)；t.w.格林和p.g.m.伍茲(p.g.m.wuts),有機(jī)合成中的保護(hù)基(protectivegroupsinorganicsynthesis),第2版,約翰威利父子公司(1991)；l.費(fèi)賽爾(l.fieser)和m.費(fèi)賽爾(m.fieser),費(fèi)賽爾有機(jī)合成試劑(fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis),約翰威利父子公司(1994)；和l.帕克特(l.paquette)編,有機(jī)合成試劑百科全書(encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis),約翰威利父子公司(1995)和其后續(xù)版本。
在實(shí)施例中，本發(fā)明提供了本文所描繪各式的中間化合物以及將這些化合物轉(zhuǎn)化成本文各式(例如在本文方案中)的化合物的方法，所述方法包含使本文化合物與一種或一種以上試劑在一種或一種以上化學(xué)轉(zhuǎn)換(包括本文提供的那些)中反應(yīng)，從而提供本文任一式的化合物或其中間化合物。
本文描述的合成方法還可在任何方案中所描述的任一步驟之前或之后另外包括以下步驟：加入或去除適合的保護(hù)基，以便最終允許合成本文所述各式的化合物。本文中描繪的方法涵蓋了將一個(gè)式的化合物轉(zhuǎn)化成另一式的化合物(例如在方案a中，a1到a2；a2到a3；a1到a3)。轉(zhuǎn)化方法是指一種或一種以上化學(xué)轉(zhuǎn)換，其可原位進(jìn)行或在分離中間化合物的情況下進(jìn)行。轉(zhuǎn)換可包括使用此項(xiàng)技術(shù)中已知的技術(shù)和方案(包括本文中引用的參考文獻(xiàn)中的那些)使起始化合物或中間物與其它試劑反應(yīng)。中間物可在存在或不存在純化(例如過濾、蒸餾、升華、結(jié)晶、濕磨、固相萃取和色譜)的情況下使用。
方案a
可通過經(jīng)本文描繪的任何合成方式附加各種官能團(tuán)來修飾本發(fā)明化合物，從而增強(qiáng)選擇性生物性質(zhì)。這些修飾在此項(xiàng)技術(shù)中是已知的，并且包括增加進(jìn)入給定生物系統(tǒng)(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物滲透性、增加口服利用度、增加溶解度以允許通過注射投與、改變新陳代謝以及改變排泄速率的修飾。
本發(fā)明的化合物在本文中是由其化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱定義。當(dāng)化合物是由化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱兩者提及，并且化學(xué)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名稱矛盾時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是化合物身份的決定因素。
在本文中變量的任何定義中有關(guān)化學(xué)基團(tuán)清單的敘述包括將所述變量定義為所列基團(tuán)中的任何單個(gè)基團(tuán)或組合。本文中實(shí)施例的敘述包括呈任何單個(gè)實(shí)施例或與任何其它實(shí)施例或其部分組合形式的實(shí)施例。有關(guān)本文中變量的實(shí)施例的敘述包括呈任何單個(gè)實(shí)施例或與任何其它實(shí)施例或其部分組合形式的實(shí)施例。
本發(fā)明的方法
在另一方面中，本發(fā)明提供一種相對(duì)于其它hdac(例如hdac1、hdac2、hdac3)，選擇性抑制個(gè)體中的hdac6的方法，其包含投與所述個(gè)體式i化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中
x1、x2、x3或x4各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2、x3或x4中的兩者為n；
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；且
r2為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
p為0、1或2；
r5各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
其中r1和r2不同時(shí)為h。
在一個(gè)實(shí)施例中，本文任一式(例如式i)的化合物對(duì)于hdac6的選擇性是對(duì)于其它hdac的選擇性的5到1000倍。
在另一實(shí)施例中，當(dāng)在hdac酶分析中測試時(shí)，本文任一式(例如式i)的化合物對(duì)于hdac6的選擇性是對(duì)于其它hdac的選擇性的約5到1000倍。
在某些實(shí)施例中，所述化合物對(duì)于hdac6的選擇性是對(duì)于其它hdac的選擇性的15到40倍。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療個(gè)體的由hdac6介導(dǎo)的疾病的方法，其包含投與所述個(gè)體式i化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中
x1、x2、x3或x4各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2、x3或x4中的兩者為n；
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；并且
r2為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
p為0、1或2；
r5各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
其中r1和r2不同時(shí)為h。
在某些實(shí)施例中，所述疾病是癌癥或增生性疾病。
在另一實(shí)施例中，所述疾病是肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌(stomachcancer)、皮膚癌、骨癌、胃癌(gastriccancer)、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、乳頭狀腎癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和實(shí)體腫瘤。
在又一實(shí)施例中，所述癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
在其它實(shí)施例中，所述疾病是韋爾森氏病(wilson'sdisease)、脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、淀粉樣變性病、阿爾茨海默氏病、亞歷山大氏病、酒精性肝病、囊性纖維化、皮克氏病、脊髓性肌肉萎縮癥或路易體癡呆。
在其它實(shí)施例中，所述疾病是炎性、免疫和自體免疫性疾病，包括(但不限于)關(guān)節(jié)炎病況，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎；幼年型關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎；牛皮癬；缺血后灌注損傷；炎性腸病；慢性炎性肺病、濕疹、哮喘、牛皮癬、局部缺血/再灌注損傷、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合癥、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性慢性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、瑞特氏綜合癥、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病綜合癥)、自體免疫性血液系統(tǒng)病癥(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜和中性粒細(xì)胞減少癥)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、硬皮病、糖尿病(i型和ii型)、活動(dòng)性肝炎(急性和慢性)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、多發(fā)性硬化(ms)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、異位性皮炎、接觸性皮炎、皮膚曬傷、慢性腎功能不全、史蒂芬斯-強(qiáng)森綜合癥、特發(fā)性脂肪瀉、肉狀瘤病、格林-巴利綜合癥、葡萄膜炎、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質(zhì)纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、竇炎、塵肺病、肺功能不全綜合癥、肺氣腫、肺纖維化、硅肺病、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)以及氣管的其它炎性或阻塞性疾病。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的hdac6抑制劑適用于治療以下自體免疫性疾病或病癥中的任一者或一者以上：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎(包括異位性皮炎和濕疹性皮炎)、牛皮癬，包括修格連氏綜合癥繼發(fā)的干性角膜結(jié)膜炎，斑禿、由節(jié)肢動(dòng)物叮咬反應(yīng)引起的過敏反應(yīng)、口瘡性潰瘍、虹膜炎、結(jié)膜炎、過敏性哮喘、皮膚紅斑狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎、藥疹、麻風(fēng)逆向反應(yīng)、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、自體免疫性葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、急性壞死出血性腦病、特發(fā)性雙側(cè)進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力喪失、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多軟骨炎、韋格納氏肉芽腫病、慢性活動(dòng)性肝炎、扁平苔癬、肉狀瘤病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、后葡萄膜炎和間質(zhì)性肺纖維化。
另外，本發(fā)明方法還可適用于治療原蟲感染。本發(fā)明方法還適用于治療與異常蛋白質(zhì)分解代謝相關(guān)的疾病，例如蛋白質(zhì)降解病癥、與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)相關(guān)的病癥和蛋白質(zhì)沉積病癥。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的hdac6抑制劑適用于治療蛋白質(zhì)沉積病癥、韋爾森氏病、脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓性肌肉萎縮癥、脊髓延髓性肌肉萎縮癥、淀粉樣變性病、阿爾茨海默氏病、亞歷山大氏病、酒精性肝病、囊性纖維化、皮克氏病和路易體癡呆。在某些示例性實(shí)施例中，所主張的本發(fā)明方法適用于治療與組蛋白去乙?；钚韵嚓P(guān)的病癥。在某些示例性實(shí)施例中，本發(fā)明方法適用于治療與微管蛋白去乙?；钚韵嚓P(guān)的病癥。
可治療或預(yù)防的神經(jīng)退行性疾病尤其包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血、創(chuàng)傷性神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓氏病或舞蹈病、老年癡呆癥、記憶障礙、血管性癡呆、與腦缺血(中風(fēng))和與顱和髓質(zhì)創(chuàng)傷相關(guān)的病變。
本文中描繪的方法包括個(gè)體被鑒定為需要特定指定治療的方法。鑒定需要所述治療的個(gè)體可依據(jù)個(gè)體或健康護(hù)理專業(yè)人士的判斷，并且可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如可通過測試或診斷方法測量)。
hdac6抑制劑優(yōu)選是hdac6選擇性抑制劑，并且因此適用于治療由組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)的病癥。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的hdac6抑制劑是微管蛋白去乙酰化酶選擇性抑制劑，并且因此適用于治療由微管蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)的病癥。
因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供治療癌癥的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的hdac6抑制劑。在某些實(shí)施例中，所述個(gè)體被鑒定為需要這類治療。在某些實(shí)施例中，提供一種治療疾病的方法，其包含以實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果必需的量和時(shí)間對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的hdac6抑制劑或包含hdac6抑制劑的醫(yī)藥組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，hdac6抑制劑或醫(yī)藥組合物的“治療有效量”為根據(jù)本發(fā)明有效調(diào)節(jié)細(xì)胞因子群組子集的量。
在某些實(shí)施例中，所述方法涉及對(duì)需要其的個(gè)體(包括鑒定為有需要的個(gè)體，包括(但不限于)人類或動(dòng)物)投與治療有效量的hdac6抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。在某些實(shí)施例中，所述hdac6抑制劑適用于治療癌癥(包括(但不限于)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、白血病(例如cml、aml、cll、all)、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小細(xì)胞肺癌)、黑色素瘤和/或皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌、睪丸癌、胃癌、腦癌、肝癌或食道癌、黑色素瘤或多發(fā)性黑色素瘤)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的hdac6抑制劑有效針對(duì)白血病細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞，并且因此適用于治療白血病(例如骨髓性、淋巴細(xì)胞性、髓細(xì)胞性和淋巴母細(xì)胞性白血病)和惡性黑色素瘤。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明的抗癌劑有效針對(duì)實(shí)體腫瘤。因此，在另一方面中，根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過使腫瘤細(xì)胞與如本文所述的hdac6抑制劑接觸來殺死所述腫瘤細(xì)胞或抑制其生長。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療本文描述的病癥中的任一者的方法，其中所述個(gè)體是人類。
根據(jù)前述，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于預(yù)防或治療需要所述治療的個(gè)體的上述疾病或病癥中的任一者的方法，所述方法包含投與所述個(gè)體治療有效量的本發(fā)明的hdac6抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)于上文用途中的任一者，所需劑量將視投藥模式、待治療的特定病況和所需作用而變化。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療罹患或易患多發(fā)性骨髓瘤的個(gè)體的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的式i化合物：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中
x1、x2、x3或x4各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2、x3或x4中的兩者為n；
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；且
r2為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
p為0、1或2；
r5各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
其中r1和r2不同時(shí)為h；
以借此治療所述罹患或易患多發(fā)性骨髓瘤的個(gè)體。
在另一實(shí)施例中，本文中方法包含這樣一個(gè)步驟，其中化合物被鑒定為對(duì)于hdac6的選擇性是對(duì)于其它hdac(例如hdac1、hdac2、hdac3)的選擇性的z倍，其中z是在2與1000之間的整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種方法，其進(jìn)一步包含共投與個(gè)體化學(xué)治療劑、放射劑、激素藥劑、生物藥劑或消炎劑中的一者或一者以上。
在某些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠單抗(trastuzamab)、雷洛昔芬(raloxifene)、多柔比星(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)/5-fu、帕米膦酸二鈉(pamidronatedisodium)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、表柔比星(epirubicin)、雷曲唑(letrozole)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、曲妥珠單抗、甲胺蝶呤(methotrexate)、乙酸甲地孕酮(megastrolacetate)、多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、睪內(nèi)酯(testolactone)、氮丙啶(aziridine)、長春花堿(vinblastine)、卡培他濱(capecitabine)、乙酸戈舍瑞林(goselerinacetate)、唑來膦酸(zoledronicacid)、紫杉醇(taxol)、長春花堿或長春新堿(vincristine)。
在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供了如本文所述的任一方法，其中所述個(gè)體是人類。
在另一方面中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，其包含能夠抑制hdac活性的化合物，所述化合物選自一種或一種以上本文任一式(例如式i)的化合物，
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，
其中
x1、x2、x3或x4各自獨(dú)立地為n或cr'，其中x1、x2、x3或x4中的兩者為n；
r'各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基，或鹵基；
r1為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；且
r2為h、烷基、鹵烷基、烯基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、-c(o)r5或-s(o)pr5；其各自可任選經(jīng)取代；
p為0、1或2；
r5各自獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
其中r1和r2不同時(shí)為h；
以及有關(guān)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的說明。
如上所論述，本發(fā)明提供了適用于治療多種疾病的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物適用作組蛋白或微管蛋白去乙?；傅囊种苿?，并且因此適用作抗癌劑，并且因此可通過實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞死亡或抑制腫瘤細(xì)胞生長而用于治療癌癥。在某些示例性實(shí)施例中，本發(fā)明的抗癌劑適用于治療如上所述的癌癥和其它增生性病癥。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的抗癌劑有效針對(duì)白血病細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞，并且因此適用于治療白血病(例如骨髓性、淋巴細(xì)胞性、髓細(xì)胞性和淋巴母細(xì)胞性白血病)和惡性黑色素瘤。在某些實(shí)施例中，所述化合物適用于治療多發(fā)性骨髓瘤。
本發(fā)明的化合物還有效于治療或預(yù)防自體免疫性血液系統(tǒng)病癥(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜和中性粒細(xì)胞減少癥)、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)以及氣管的其它炎性或阻塞性疾病。
另外，本發(fā)明的化合物還可以適用于治療原蟲感染。本發(fā)明的化合物也適用于治療與異常蛋白質(zhì)分解代謝相關(guān)的疾病，例如蛋白質(zhì)降解病癥、與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)相關(guān)的病癥和蛋白質(zhì)沉積病癥。在某些實(shí)施例中，所述化合物適用于治療蛋白質(zhì)沉積病癥、韋爾森氏病、脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓性肌肉萎縮癥、脊髓延髓性肌肉萎縮癥、淀粉樣變性病、阿爾茨海默氏病、亞歷山大氏病、酒精性肝病、囊性纖維化、皮克氏病和路易體癡呆。在某些示例性實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物適用于治療與組蛋白去乙酰化活性相關(guān)的病癥。在某些示例性實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物適用于治療與微管蛋白去乙酰化活性相關(guān)的病癥。
可治療或預(yù)防的神經(jīng)退行性疾病尤其包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血、創(chuàng)傷性神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓氏病或舞蹈病、老年癡呆癥、記憶障礙、血管性癡呆、與腦缺血(中風(fēng))和與顱和髓質(zhì)創(chuàng)傷相關(guān)的病變。
本文中描繪的方法包括個(gè)體被鑒定為需要特定指定治療的方法。鑒定需要所述治療的個(gè)體可依據(jù)個(gè)體或健康護(hù)理專業(yè)人士的判斷，并且可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如可通過測試或診斷方法測量)。
如上所論述，本發(fā)明的化合物是hdac6選擇性抑制劑，并且因此適用于治療由組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)的病癥。如上所論述，本發(fā)明的化合物是微管蛋白去乙?；高x擇性抑制劑，并且因此適用于治療由微管蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)的病癥。舉例來說，本發(fā)明的化合物適用于治療癌癥(例如乳癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等)。因此，在另一方面中，根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過使腫瘤細(xì)胞與如本文所述的本發(fā)明的化合物或組合物接觸來殺死所述腫瘤細(xì)胞或抑制其生長。
因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供治療癌癥的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的本發(fā)明的化合物(即，本文任一式的化合物)。在某些實(shí)施例中，所述個(gè)體被鑒定為需要這類治療。在某些實(shí)施例中，提供一種治療癌癥的方法，其包含以實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果必需的量和時(shí)間對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物或醫(yī)藥組合物的“治療有效量”是有效殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長的量。根據(jù)本發(fā)明的方法，所述化合物和組合物可使用有效殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長的任何量和任何投藥途徑投與。因此，如本文所用的措辭“有效殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長的量”是指足以殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥劑的量。所需要的確切量將視個(gè)體的物種、年齡和一般狀況、感染的嚴(yán)重度、特定抗癌劑、其投藥模式等隨個(gè)體而變化。
在某些實(shí)施例中，所述方法涉及對(duì)需要其的個(gè)體(包括(但不限于)人類或動(dòng)物)投與治療有效量的所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。
多發(fā)性骨髓瘤(mm)是一種漿細(xì)胞惡性疾病，盡管有常規(guī)治療(格雷戈里(gregory)等人(1992)臨床腫瘤學(xué)雜志(jclinoncol)10,334-342)以及高劑量療法和干細(xì)胞移植(阿泰爾m.(attal,m.)等人(2003)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(nengljmed)349,2495-2502)，但其仍然無法治愈。近來已開發(fā)出新穎藥劑，其不僅靶向mm細(xì)胞，而且靶向骨髓(bm)微環(huán)境，并且可以克服常規(guī)耐藥性(秀島t.和安德森k.c.(anderson,k.c.)(2002)自然評(píng)論：癌癥,2,927-937)。舉例來說，蛋白酶體抑制劑硼替佐米(正式地為ps-341)誘導(dǎo)人類mm細(xì)胞系和新鮮分離的患者mm細(xì)胞的顯著抗腫瘤活性(秀島t.和安德森k.c.(2002)自然評(píng)論：癌癥,2,927-937；秀島等人(2001)癌癥研究,61,3071-3076；米茲阿德斯n.(mitsiades,n.)等人(2002)美國國家科學(xué)院院刊,99,14374-14379；秀島t.等人(2002)生物化學(xué)雜志,277,16639-47；米茲阿德斯n.等人(2003)血液(blood)101,2377-80；喬漢d.(chauhan,d.)等人(2003)癌癥研究,63,6174-6177；秀島t.等人(2003)血液,101,1530-1534；秀島t.等人(2003)致癌基因(oncogene)22,8386-8393；秀島t.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776)，其與c-junnh2末端激酶(jnk)(也稱為應(yīng)激活化的蛋白激酶)和卡斯帕酶(caspase)活化繼而細(xì)胞凋亡相關(guān)(秀島t.等人(2001)癌癥研究,61,3071-3076；米茲阿德斯n.等人(2002)美國國家科學(xué)院院刊,99,14374-14379；秀島t.等人(2003)血液,101,1530-1534)。硼替佐米還通過下調(diào)粘附分子(icam-i和vcam-i)來抑制mm細(xì)胞對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bmsc)的粘附性(秀島t.等人,致癌基因,20,4519-4527)；以及誘導(dǎo)dna-蛋白激酶催化亞基的裂解和共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變，表明硼替佐米還抑制dna修復(fù)。il-6以及mm細(xì)胞對(duì)bmsc的粘附性均不能防止硼替佐米誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。不希望受任何科學(xué)理論束縛，硼替佐米增強(qiáng)敏感性并且可克服mm細(xì)胞對(duì)常規(guī)化學(xué)治療劑、尤其對(duì)dna損傷劑的抗性(米茲阿德斯n.等人(2003)血液,101,2377-80)。為了支持這一點(diǎn)，用202名患有難治性復(fù)發(fā)性mm的患者進(jìn)行的硼替佐米治療的ii期試驗(yàn)展示35％響應(yīng)，包括10％完全和接近完全的響應(yīng)(理查森p.g.(richardson)等人(2003)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志,348,2609-2617)；然而，65％患者不響應(yīng)。熱休克蛋白(hsp)-27介導(dǎo)硼替佐米抗性；相反地，使用hsp-27反義、p38有絲分裂原激活蛋白激酶(mapk)sirna或p38mapk抑制劑抑制hsp-27表達(dá)以下調(diào)hsp-27可以恢復(fù)mm細(xì)胞對(duì)硼替佐米的易感性(喬漢d.等人(2003)癌癥研究,63,6174-6177；秀島t.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776)。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物還用于預(yù)防在創(chuàng)傷(例如血管成形術(shù)和加支架)情況下的血管再狹窄。舉例來說，預(yù)期本發(fā)明的化合物將適用作植入的醫(yī)療裝置，例如管道、分流器、導(dǎo)管、人造植入物、釘、電氣植入物(例如起搏器)，并且尤其是動(dòng)脈或靜脈支架(包括球囊可擴(kuò)張支架)的涂層。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物可結(jié)合到植入式醫(yī)療裝置上，或者可被動(dòng)地吸附到植入式裝置的表面。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物可調(diào)配成被包含于手術(shù)或醫(yī)療裝置或植入物內(nèi)，或適合于通過手術(shù)或醫(yī)療裝置或植入物釋放，所述手術(shù)或醫(yī)療裝置或植入物例如為支架、縫合線、留置導(dǎo)管、假體等。因此，不希望受任何特定理論束縛，具有抗增殖作用的本發(fā)明化合物可以用作支架涂層和/或用于支架藥物遞送裝置中，尤其用于預(yù)防再狹窄或減小再狹窄速率。適合的涂層和經(jīng)涂布的植入式裝置的一般制備描述于美國專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中，所述專利各自以全文引用的方式并入本文中。所述涂層通常是生物相容性聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。涂層可任選地通過由氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合制成的適合頂涂層進(jìn)一步覆蓋，從而賦予組合物控制釋放特征。與用于預(yù)防再狹窄的支架涂層和/或局部支架藥物遞送有關(guān)的多種組合物和方法為此項(xiàng)技術(shù)中已知的(參看，例如美國專利第6,517,889號(hào)、第6,273,913號(hào)、第6,258,121號(hào)、第6,251,136號(hào)、第6,248,127號(hào)、第6,231,600號(hào)、第6,203,551號(hào)、第6,153,252號(hào)、第6,071,305號(hào)、第5,891,507號(hào)、第5,837,313號(hào)，以及公開的美國專利申請(qǐng)案第us2001/0027340號(hào)，其各自以全文引用的方式并入本文中)。舉例來說，可通過將支架浸漬于聚合物-藥物溶液中或用所述溶液對(duì)支架噴霧來用聚合物-藥物結(jié)合物涂布支架。在某些實(shí)施例中，適合于植入式裝置的材料包括生物相容性無毒材料，并且可以選自例如鎳-鈦合金、鋼等金屬，或生物相容性聚合物、水凝膠、聚氨酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在某些實(shí)施例中，將本發(fā)明的化合物涂布到支架上以在球囊血管成形術(shù)之后插入到動(dòng)脈或靜脈中。
本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物也可以并入用于涂布植入式醫(yī)療裝置(例如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架和導(dǎo)管)的組合物中。因此，在另一方面中，本發(fā)明包括一種用于涂布植入式裝置的組合物，其包含如上文大體上描述的本發(fā)明化合物和適于涂布所述植入式裝置的載劑。在另一方面中，本發(fā)明包括一種經(jīng)組合物涂布的植入式裝置，所述組合物包含如上文大體上描述的本發(fā)明化合物以及適于涂布所述植入式裝置的載劑。
在本發(fā)明的其它方面中，提供用于擴(kuò)張身體通道的內(nèi)腔的方法，其包含將支架插入到通道中，所述支架具有大體上呈管狀的結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)的表面涂布有(或以其它方式而適合于釋放)本發(fā)明化合物或組合物，由此使所述通道擴(kuò)張。在某些實(shí)施例中，擴(kuò)張身體通道的內(nèi)腔以便消除膽、胃腸、食道、氣管/支氣管、尿道和/或血管阻塞。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療本文所述病癥中的任一者的方法，其中所述個(gè)體是人類。
根據(jù)前述，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于預(yù)防或治療需要所述治療的個(gè)體的上述疾病或病癥中的任一者的方法，所述方法包含投與所述個(gè)體治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)于以上用途中的任一者，所需劑量將視投藥模式、待治療的特定病況和所需作用而變化。
醫(yī)藥組合物
在另一方面中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含本文任一式(例如式i)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯、鹽或前藥，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
本發(fā)明的化合物可通過任一常規(guī)途徑以醫(yī)藥組合物的形式投與，具體地說，經(jīng)腸，例如口服，例如呈片劑或膠囊形式；或腸胃外，例如呈可注射溶液或懸浮液形式；局部，例如呈洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形式，或呈經(jīng)鼻或栓劑形式。包含與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑結(jié)合的呈游離形式或呈醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物可以按常規(guī)方式通過混合、造粒或包覆包衣方法制造。舉例來說，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑，還包含c)黏合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和或聚乙烯吡咯烷酮；必要時(shí)包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物可以是水性等滲溶液或懸浮液，并且栓劑可以由脂肪乳液或懸浮液制備。組合物可以經(jīng)過滅菌和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，其還可含有其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。適合于透皮施用的調(diào)配物包括有效量的本發(fā)明化合物與載劑。載劑可包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，以輔助通過主體的皮膚。舉例來說，呈繃帶形式的透皮裝置包含背襯部件、含有化合物并任選含有載劑的儲(chǔ)集器、任選的用于以受控和預(yù)定速率在一段較長時(shí)間內(nèi)將化合物遞送到主體皮膚的速率控制障壁，以及用于將所述裝置緊固于皮膚的構(gòu)件。還可以使用基質(zhì)透皮調(diào)配物。適合于局部施用到例如皮膚和眼睛的調(diào)配物優(yōu)選是此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知的水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。所述調(diào)配物可含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明的化合物可以按治療有效量與一種或一種以上治療劑組合(醫(yī)藥組合)投與。舉例來說，協(xié)同效應(yīng)可以在其它抗增殖、抗癌、免疫調(diào)節(jié)或消炎物質(zhì)存在下出現(xiàn)。當(dāng)本發(fā)明的化合物是與其它療法結(jié)合投與時(shí)，共投與的化合物的劑量當(dāng)然將視所用聯(lián)合藥物的類型、所用特定藥物、待治療的病況等而變化。
組合療法包括投與本發(fā)明化合物與其它生物學(xué)活性成分(例如(但不限于)第二和不同的抗腫瘤劑)和非藥物療法(例如(但不限于)手術(shù)或放射治療)的另外的組合。舉例來說，本發(fā)明的化合物可與其它醫(yī)藥學(xué)上活性化合物、優(yōu)選能夠增強(qiáng)本發(fā)明化合物的作用的化合物組合使用。本發(fā)明的化合物可以與另一藥物療法同時(shí)(作為單一制劑或獨(dú)立制劑)或依序投與。一般來說，組合療法預(yù)想在療法的單個(gè)周期或療程過程中投與兩種或兩種以上藥物。
在某些實(shí)施例中，這些組合物任選地進(jìn)一步包含一種或一種以上其它治療劑?；蛘撸上蛴行枰幕颊咄杜c本發(fā)明化合物以及投與一種或一種以上其它治療劑。舉例來說，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合投與或與本發(fā)明化合物一起包含在醫(yī)藥組合物中的其它治療劑可以是經(jīng)過批準(zhǔn)的化學(xué)治療劑，或其可以是經(jīng)美國食品與藥品管理局(foodanddrugadministration)批準(zhǔn)最終獲得批準(zhǔn)用于治療原蟲感染和/或與細(xì)胞過度增殖相關(guān)的任何病癥的許多藥劑中的任一者。在某些其它實(shí)施例中，所述其它治療劑是抗癌劑，如本文中更詳細(xì)地論述。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物適用于治療原蟲感染。在癌癥或蛋白質(zhì)降解病癥的治療中，本發(fā)明的化合物可與蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、rl15777fti、mg132、npi-0052等)組合。在癌癥或蛋白質(zhì)降解病癥的治療中，本發(fā)明的化合物可與蛋白質(zhì)降解抑制劑(例如另一本發(fā)明化合物、突巴新樣化合物(tubacin-likecompound)、硼替佐米、rl15777fti、mg132、npi-0052、saha、166ho-dotmp、三氧化二砷、17-aag、mg132等)組合。
還應(yīng)了解，本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物可以用于組合療法中，即，所述化合物和醫(yī)藥組合物可在一種或一種以上其它所需治療劑或醫(yī)療程序同時(shí)、之前或之后投與。組合方案中采用的特定療法(治療劑或程序)組合將考慮所需治療劑和/或程序的相容性與待實(shí)現(xiàn)的所需治療作用。還應(yīng)了解，所采用療法可對(duì)同一病癥實(shí)現(xiàn)所需作用(例如，本發(fā)明化合物可與另一抗癌劑同時(shí)投與)，或其可實(shí)現(xiàn)不同作用(例如控制任何不良作用)。
本發(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的局部用調(diào)配物。如本文中所使用，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的局部用調(diào)配物”意指醫(yī)藥學(xué)上可接受的通過將所述調(diào)配物施用到表皮來皮內(nèi)投與本發(fā)明化合物的任何調(diào)配物。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，局部用調(diào)配物包含載劑系統(tǒng)。醫(yī)藥學(xué)上有效的載劑包括(但不限于)溶劑(例如醇、多元醇、水)、乳膏、洗劑、軟膏、油、膏藥、脂質(zhì)體、粉劑、乳液、微乳液和緩沖溶液(例如低滲或緩沖生理鹽水)或此項(xiàng)技術(shù)中已知的用于局部投與醫(yī)藥品的任何其它載劑。此項(xiàng)技術(shù)中權(quán)威的參考文獻(xiàn)提供了業(yè)內(nèi)已知載劑的較完整清單，例如雷明登氏制藥科學(xué)(remington'spharmaceuticalsciences),第16版,1980和第17版,1985，二者都由賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司(mackpublishingcompany,easton,pa)出版，其揭示內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明的局部用調(diào)配物可包含賦形劑。此項(xiàng)技術(shù)中已知的任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑都可用于制備本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的局部用調(diào)配物?？杉{入本發(fā)明局部用調(diào)配物中的賦形劑的實(shí)例包括(但不限于)防腐劑、抗氧化劑、保濕劑、軟化劑、緩沖劑、增溶劑、其它滲透劑、護(hù)膚劑、表面活性劑和推進(jìn)劑，和/或與本發(fā)明化合物組合使用的其它治療劑。適合的防腐劑包括(但不限于)醇、季胺、有機(jī)酸、對(duì)羥基苯甲酸酯和苯酚。適合的抗氧化劑包括(但不限于)抗壞血酸和其酯、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、生育酚，以及螯合劑如edta和檸檬酸。適合的保濕劑包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。適合于本發(fā)明的緩沖劑包括(但不限于)檸檬酸、鹽酸和乳酸緩沖劑。適合的增溶劑包括(但不限于)氯化季銨、環(huán)糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨醇酯?？捎糜诒景l(fā)明局部用調(diào)配物中的適合的護(hù)膚劑包括(但不限于)維生素e油、尿囊素(allatoin)、二甲聚硅氧烷、甘油、石蠟油和氧化鋅。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的局部用調(diào)配物包含至少一種本發(fā)明的化合物和滲透增強(qiáng)劑。局部用調(diào)配物的選擇將視數(shù)個(gè)因素而定，包括待治療的病況、本發(fā)明化合物和存在的其它賦形劑的物理化學(xué)特征、其在調(diào)配物中的穩(wěn)定性、可用制造設(shè)備和成本約束。如本文中所使用，術(shù)語“滲透增強(qiáng)劑”意指能夠?qū)⑺幚韺W(xué)活性化合物運(yùn)輸通過角質(zhì)層并進(jìn)入表皮或真皮中的藥劑，優(yōu)選具有極少或無全身性吸收。已對(duì)多種化合物在增強(qiáng)藥物穿過皮膚的滲透速率方面的效用進(jìn)行評(píng)估。參看，例如經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑(percutaneouspenetrationenhancers),梅巴克h.i.(maibachh.i.)和史密斯h.e.(smithh.e.)(編),佛羅里達(dá)州伯克萊屯的crc出版社公司(crcpress,inc.,bocaraton,fia.)(1995)，其調(diào)查了多種皮膚滲透增強(qiáng)劑的使用和測試；和拜尤克堤姆金(buyuktimkin)等人,在透皮和局部藥物遞送系統(tǒng)中透皮藥物滲透增強(qiáng)的化學(xué)手段(chemicalmeansoftransdermaldrugpermeationenhancementintransdermalandtopicaldrugdeliverysystems),高詩t.k.(gosht.k.),菲斯特w.r.(pfisterw.r.),任s.i.(yums.i.)(編),伊利諾伊州布法羅格羅夫的國際制藥出版公司(interpharmpressinc.,buffalogrove,il.)(1997)。在某些示例性實(shí)施例中，用于本發(fā)明的滲透劑包括(但不限于)三酸甘油酯(例如大豆油)、蘆薈組合物(例如庫拉索蘆薈凝膠(aloe-veragel))、乙醇、異丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、n-癸基甲基亞砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、單油酸甘油酯和單油酸丙二醇酯)和n-甲基吡咯烷酮。
在某些實(shí)施例中，組合物可呈軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片形式。在某些示例性實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明組合物的調(diào)配物為乳膏，其可另外含有飽和或不飽和脂肪酸，例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸、棕櫚油酸、十六醇或油醇，尤其優(yōu)選硬脂酸。本發(fā)明的乳膏還可含有非離子型表面活性劑，例如聚氧-40-硬脂酸酯。在某些實(shí)施例中，在無菌條件下將活性組分與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和可能需要的任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼科用調(diào)配物、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明涵蓋使用透皮貼片，其具有提供化合物向身體的控制性遞送的額外優(yōu)點(diǎn)。所述劑型是通過將化合物溶解或分配于適當(dāng)介質(zhì)中來制備。如上文所論述，滲透增強(qiáng)劑也可用于增加化合物穿過皮膚的通量。速率可通過提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒂诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制。
還應(yīng)了解，本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物可以經(jīng)調(diào)配并用于組合療法，即，所述化合物和醫(yī)藥組合物可以與一種或一種以上其它所需治療劑一起調(diào)配，或在一種或一種以上其它所需治療劑或醫(yī)療程序同時(shí)、之前或之后投與。組合方案中采用的特定療法(治療劑或程序)組合將考慮所需治療劑和/或程序的相容性與待實(shí)現(xiàn)的所需治療作用。還應(yīng)了解，所采用的療法可對(duì)同一病癥實(shí)現(xiàn)所需作用(例如，本發(fā)明化合物可與另一免疫調(diào)節(jié)劑、抗癌劑或適用于治療牛皮癬的藥劑同時(shí)投與)，或其可實(shí)現(xiàn)不同作用(例如控制任何不良作用)。
舉例來說，可以與本發(fā)明的本發(fā)明化合物組合使用的其它療法或抗癌劑包括(但不限于)手術(shù)；放射療法(在少數(shù)實(shí)例中，γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近距放射療法和全身放射性同位素，僅舉幾例)；內(nèi)分泌療法；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(干擾素、白介素、抗體、適體、sirna、寡核苷酸、酶、離子通道和受體抑制劑或激活劑，僅舉幾例)；高溫和冷凍療法；減輕任何不良作用的藥劑(例如止吐藥)；以及其它經(jīng)批準(zhǔn)的化學(xué)治療藥物，包括(但不限于)烷基化藥物(例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰胺、美法蘭、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥(例如甲胺蝶呤)、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(例如6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytarabile)、吉西他濱(gemcitabine))、紡錘體毒素(例如長春花堿、長春新堿、長春瑞濱(vinorelbine)、太平洋紫杉醇)、鬼臼毒素(podophyllotoxins)(例如依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan))、抗生素(多柔比星、博萊霉素(bleomycin)、絲裂霉素(mitomycin))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine))、無機(jī)離子(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))、酶(例如天冬酰胺酶)和激素(例如他莫昔芬、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)和甲地孕酮(megestrol))，僅舉幾例。有關(guān)最新癌癥療法的更全面論述參看，默克手冊(cè)(themerckmanual),第17版1999，其完整內(nèi)容以引用的方式并入本文中。還參看美國國家癌癥研究所(nationalcancerinstitute；nci)網(wǎng)站(www.nci.nih.gov)和美國食品與藥品管理局(fda)網(wǎng)站關(guān)于fda批準(zhǔn)的腫瘤藥物的清單(www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne)。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含一種或一種以上其它治療活性成分(例如化學(xué)治療劑和/或緩解劑)。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“緩解劑”是指集中在疾病癥狀和/或治療方案副作用的減輕而非治愈的治療。舉例來說，緩解劑治療涵蓋止痛藥、止吐藥物、解熱劑和止惡心的藥物。此外，化學(xué)療法、放射療法和手術(shù)都可以緩解方式使用(即，減輕癥狀而不是治愈；例如使腫瘤縮小和減輕壓力、出血、疼痛和其它癌癥癥狀)。
本發(fā)明化合物和組合物可與以下一起投與：激素和類固醇消炎劑，例如(但不限于)雌二醇、結(jié)合雌激素(例如premarin、prempro和premphase)、17β雌二醇、鮭魚降鈣素(calcitonin-salmon)、左甲狀腺素(levothyroxine)、地塞米松(dexamethasone)、甲羥孕酮、強(qiáng)的松(prednisone)、可的松(cortisone)、氟尼縮松(flunisolide)和氫化可的松(hydrocortisone)；非類固醇消炎劑，例如(但不限于)曲馬多(tramadol)、芬太尼(fentanyl)、安乃近(metamizole)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、萘丁美酮(nabumetone)、酮咯酸(ketoralac)、緩血酸胺(tromethamine)、洛索洛芬(loxoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)和乙酰氨基酚；抗tnf-α抗體，例如英利昔單抗(infliximab；remicadertm)和依那西普(etanercept；enbrelrtm)。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包含與一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑一起調(diào)配的治療有效量的本發(fā)明化合物。如本文中所使用，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑”意指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型的調(diào)配助劑。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可經(jīng)口、經(jīng)直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如通過粉劑、軟膏或滴劑)、經(jīng)頰或以經(jīng)口或鼻噴霧劑形式投與人類和其它動(dòng)物。
用于經(jīng)口投與的液體劑型包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型還可含有此項(xiàng)技術(shù)中常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(具體來說，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
可根據(jù)已知技術(shù)，使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來調(diào)配可注射制劑，例如無菌可注射的水性或油質(zhì)懸浮液。無菌可注射制劑也可為腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如為1,3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮艿拿絼┖腿軇┌ㄋ?、林格氏溶液(ringer'ssolution)、u.s.p.和等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用無菌不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射制劑制備中使用脂肪酸，例如油酸。
為延長藥物的作用，常常需要減慢從皮下或肌肉內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過使用具有弱水溶性的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率則視其溶解速率而定，而其溶解速率又可視晶體尺寸和晶形而定?；蛘?，通過將藥物溶解或懸浮于油性媒劑中來延緩腸胃外投與的藥物形式的吸收。
用于直腸或陰道投與的組合物優(yōu)選是栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來制備，所述無刺激性賦形劑或載劑在環(huán)境溫度下為固體，但在體溫下為液體并且因此融化于直腸或陰道腔中并釋放活性化合物。
也可采用相似類型的固體組合物作為使用例如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物也可用一種或一種以上如上所述的賦形劑制備為微囊封形式。可用包衣和外殼(例如腸溶包衣、控制釋放包衣和藥物調(diào)配技術(shù)中眾所周知的其它包衣)來制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑固體劑型。在這些固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。通常的做法是，所述劑型還可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可包含緩沖劑。
用于局部或透皮投與本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組分與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和可能需要的任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼科用調(diào)配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉劑和溶液也涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠還可含有賦形劑，例如動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除本發(fā)明化合物外，粉劑和噴霧劑還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有常用推進(jìn)劑，例如氯氟烴。
透皮貼片具有提供化合物向身體的控制性遞送的額外優(yōu)點(diǎn)。這些劑型可通過將化合物溶解或分配于適當(dāng)介質(zhì)中來制備。也可使用吸收增強(qiáng)劑來增加化合物穿過皮膚的通量。速率可通過提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒂诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過以實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果所必需的量和時(shí)間對(duì)個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防所述個(gè)體的病癥。如本文中所使用，術(shù)語本發(fā)明化合物的“治療有效量”意指足以使個(gè)體的病癥的癥狀減少的化合物的量。如醫(yī)學(xué)技術(shù)中充分地理解的，本發(fā)明化合物的治療有效量將具有適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比。
一般來說，本發(fā)明的化合物將經(jīng)由此項(xiàng)技術(shù)中已知的常見并且可接受的模式中的任一者，以治療有效量單獨(dú)地或與一種或一種以上治療劑組合投與。治療有效量可以視疾病的嚴(yán)重度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、所用化合物的效力和其它因素而有很大的不同。一般來說，指示每千克體重約0.03到2.5mg(0.05到4.5mg/m2)的日劑量將全身地獲得令人滿意的結(jié)果。在較大哺乳動(dòng)物(例如人類)中所指示的日劑量是在約0.5mg到約100mg的范圍內(nèi)，便利地以例如一天至多四次的分次劑量形式或以控制釋放形式投與。適于經(jīng)口投與的單位劑型包含約1到50mg活性成分。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物的治療量或劑量可在約0.1mg/kg到約500mg/kg(約0.18mg/m2到約900mg/m2)的范圍內(nèi)，或者在約1到約50mg/kg(約1.8到約90mg/m2)的范圍內(nèi)。一般來說，根據(jù)本發(fā)明的治療方案包含對(duì)需要所述治療的患者每天以單次劑量或多次劑量投與約10mg到約1,000mg的本發(fā)明化合物。治療量或劑量也將視投藥途徑以及與其它藥劑共同使用的可能性而變化。
在個(gè)體病況改善時(shí)，必要時(shí)可投與維持劑量的本發(fā)明化合物、組合物或組合。隨后，可隨癥狀變化將投藥劑量或頻率或兩者降低到保持改善的病況的水平，當(dāng)癥狀已減輕到所需水平時(shí)，治療應(yīng)停止。然而，在疾病癥狀的任何復(fù)發(fā)時(shí)，個(gè)體可能需要長期的間歇治療。
然而，應(yīng)理解，本發(fā)明化合物和組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在正確醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。用于任何具體患者的特定抑制性劑量將視多種因素而定，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重度；所用特定化合物的活性；所用特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和膳食；所用特定化合物的投藥時(shí)間、投藥途徑和排泄速率；治療持續(xù)時(shí)間；與所用特定化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)學(xué)技術(shù)中眾所周知的類似因素。
本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥組合，例如試劑盒，其包含a)第一藥劑，其是呈游離形式或呈醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式的如本文所揭示的本發(fā)明化合物；和b)至少一種共用藥劑(co-agent)。所述試劑盒可包含有關(guān)將其投與罹患或易患疾病或病癥的個(gè)體的說明。
如本文中所用，術(shù)語“共投藥”或“組合投藥”等打算涵蓋對(duì)單個(gè)患者投與所選治療劑，并且打算包括藥劑未必通過相同的投藥途徑或同時(shí)地投與的治療方案。
如本文中所使用，術(shù)語“醫(yī)藥組合”意指通過混合或組合一種以上活性成分而得到的產(chǎn)品，并且包括活性成分的固定組合與非固定組合。術(shù)語“固定組合”意指活性成分，例如本發(fā)明的化合物和共用藥劑，都是以單個(gè)實(shí)體或劑量的形式同時(shí)投與患者。術(shù)語“非固定組合”意指活性成分，例如本發(fā)明的化合物和共用藥劑，都是作為獨(dú)立實(shí)體在無特定時(shí)限的情況下同時(shí)、并行或依序投與患者，其中所述投與提供了兩種化合物在患者體內(nèi)的治療有效水平。后者還適用于混合用藥療法(cocktailtherapy)，例如投與三種或三種以上活性成分。
可用作醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(但不限于)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質(zhì)水；等滲生理鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖溶液；以及其它無毒可相容潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，并且根據(jù)配方設(shè)計(jì)師的判斷，著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中。蛋白激酶抑制劑或其醫(yī)藥鹽可調(diào)配成供投與動(dòng)物或人類的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一實(shí)施例為這些包含有效治療或預(yù)防蛋白激酶介導(dǎo)的病況的量的蛋白質(zhì)抑制劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。
實(shí)例
結(jié)合以下實(shí)例將更好地理解本發(fā)明化合物和方法，所述實(shí)例僅打算作為說明并且不打算限制本發(fā)明的范圍。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易知對(duì)所揭示的實(shí)施例的各種改變和修改，并且可在不脫離本發(fā)明的精神和所附權(quán)利要求書的范圍的情況下進(jìn)行所述改變和修改，包括(但不限于)與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、調(diào)配物和/或方法有關(guān)的那些。有關(guān)本文方案中的結(jié)構(gòu)中的變量的定義與本文描繪的式中相應(yīng)位置的那些定義對(duì)應(yīng)。
實(shí)例1：合成1
合成方案1：
合成方案：
合成2-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯：
向化合物a于nmp(20ml)中的溶液中加入苯胺(1.0g，5.36mmol)，并且在120℃下加熱過夜。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰水(20ml)中，收集沉淀并用甲醇(5ml×2)洗滌，通過過濾分離沉淀，得到呈蒼白色固體狀的化合物b(980mg，75％)。
合成n-羥基-2-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺：
在0℃下向化合物b(100mg，0.411mmol)于甲醇/二氯甲烷(5ml/2ml)中的溶液中加入98％的nh2oh(1.7ml，50％于水中)并攪拌10分鐘。加入飽和氫氧化鈉的甲醇溶液(1.5ml)，并再保持?jǐn)嚢杌旌衔?0分鐘。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，并用2nhcl將粗殘余物酸化到ph＝6到7。收集沉淀，用水洗滌，得到呈灰白色固體狀的1(90mg，94.7％)。
實(shí)例2：合成99
實(shí)例3：合成110
實(shí)例4：合成111
實(shí)例5：hdac酶分析
將測試用化合物在dmso中稀釋到50倍最終濃度，并制得10點(diǎn)三倍的連續(xù)稀釋液。將所述化合物在分析緩沖液(50mmhepes，ph7.4，100mmkcl、0.001％吐溫-20(tween-20)、0.05％bsa、20μmtcep)中稀釋到6倍其最終濃度。將hdac酶(從bps生物科學(xué)公司(bpsbiosciences)購買)在分析緩沖液中稀釋到1.5倍其最終濃度。將0.05μm最終濃度的三肽底物和胰蛋白酶在分析緩沖液稀釋到6倍其最終濃度。在這些分析中使用的最終酶濃度是3.3ng/ml(hdac1)、0.2ng/ml(hdac2)、0.08ng/ml(hdac3)和2ng/ml(hdac6)。所用的最終底物濃度是16μm(hdac1)、10μm(hdac2)、17μm(hdac3)和14μm(hdac6)。一式兩份，將5μl化合物和20μl酶加入黑色不透明的384孔板的孔中。將酶與化合物一起在室溫下培育10分鐘。向每個(gè)孔中加入5μl底物，將板振蕩60秒并放入victor2微量滴定板讀取器中。監(jiān)測熒光的顯現(xiàn)，持續(xù)60分鐘，并計(jì)算反應(yīng)的線性速率。使用graphpadprism通過四參數(shù)曲線擬合來測定ic50。
以引用的方式并入
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等效物
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