發(fā)明涉及L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的制備方法，涉及一種治療慢性丙肝的新藥索非布韋中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

自上世紀(jì)九十年代以來，我國(guó)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人民的生活水平也有了顯著的提高，隨之而來的各類疾病的發(fā)病率也逐年上升，索非布韋作為治療慢性丙肝的新藥，該藥物是首個(gè)無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)針對(duì)1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)高達(dá)90%。自上市以來應(yīng)用廣泛取得了良好的臨床效果。

L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽作為索非布韋的關(guān)鍵中間體，目前有較為成熟的合成方法，一般采用二氯亞砜將丙氨酸酰氯化后再與異丙醇反應(yīng)，但是該方法需要使用大量的二氯亞砜和異丙醇，一般需要4倍量以上的二氯亞砜和8倍量的異丙醇，反應(yīng)結(jié)束后，兩者混合后無法有效的分離，因此會(huì)造成原料的大量浪費(fèi)，同時(shí)二氯亞砜作為強(qiáng)刺激性強(qiáng)腐蝕原料，大量使用也造成操作難度增加，三廢處理的成本偏高，同時(shí)對(duì)設(shè)備也有較大的損耗。

在總結(jié)了國(guó)內(nèi)外相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們提出了一條新的路線，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便。并且各步原料都是市售，價(jià)格合適且供應(yīng)充足，并且避免了使用二氯亞砜，同時(shí)異丙醇的用量也大幅降低，較好的提高了原料的利用率，并降低了能耗，簡(jiǎn)化了操作過程，減輕了環(huán)保的壓力，有較好的工業(yè)前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、工藝和設(shè)備簡(jiǎn)單、便于操作且無損環(huán)境的治療慢性丙肝的新藥索非布韋關(guān)鍵中間體L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的制備方法。

為達(dá)上述目的，我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，提出了一條全新的合成路線。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下 ：

一種L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的制備新方法，其特征在于：以式（I）表示的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽按照如下步驟獲得：

Ⅱ Ⅰ

A．4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制備

在反應(yīng)器中加入L-丙氨酸1倍，1,2-二氯乙烷2-10倍（重量比），攪拌均勻后再在必要的冷卻措施下分批加入固體光氣1.11-1.67倍（重量比），加入過程保持混合物溫度不超過60℃，加畢后撤去冷卻裝置，保溫60±5℃反應(yīng)6-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液常壓蒸除大部分溶劑后，加入正己烷5倍（重量比），攪拌1小時(shí)，過濾收集析出的白色或灰白色固體，為4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95%，產(chǎn)品不需要經(jīng)過進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。

B．L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）的制備

在反應(yīng)器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）1倍，甲苯2-5倍（重量比），離子液體0.2-0.4倍（重量比）和催化劑強(qiáng)酸性陽離子樹脂 0.1-0.2倍（重量比），攪拌均勻后加入異丙醇0.52-0.63倍（重量比），加畢后加熱至50℃，攪拌反應(yīng)10-20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液脫色后在必要的冷卻措施下通入干燥的氯化氫氣體，直至析出的固體不在增加，停止通入氣體后攪拌30分鐘，過濾收集析出的白色固體，為L(zhǎng)-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到精品L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）。

此步驟中涉及的離子液體指的是3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽，1，3-二乙基咪唑硫酸氫鹽和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽中間的一種。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

1．本發(fā)明采用的各步原料均為市售，來源廣泛，供應(yīng)充足，并且避免了使用傳統(tǒng)工藝中的刺激性和腐蝕性較強(qiáng)的二氯亞砜等原料。

2．本發(fā)明反應(yīng)異丙醇的用量也大幅降低，較好的提高了原料的利用率，并降低了能耗，簡(jiǎn)化了操作過程，減輕了環(huán)保的壓力，有較好的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的：

實(shí)施例1

A．4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制備

在反應(yīng)器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（890g），攪拌均勻后再在必要的冷卻措施下分批加入固體光氣（148g，0.5mol），加入過程保持混合物溫度不超過60℃，加畢后撤去冷卻裝置，保溫60±5℃反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液常壓蒸除大部分溶劑后，加入正己烷（445g），攪拌1小時(shí)，過濾收集析出的白色或灰白色固體，為4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到101.3g，收率約88.1%。經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95%，產(chǎn)品不需要經(jīng)過進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。取樣柱層析純化后檢測(cè)圖譜數(shù)據(jù)如下：

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。

B．L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）的制備

在反應(yīng)器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（575g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽（46g）和催化劑強(qiáng)酸性陽離子樹脂（23g），攪拌均勻后加入異丙醇（72g），加畢后加熱至50℃，攪拌反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液脫色后在必要的冷卻措施下通入干燥的氯化氫氣體，直至析出的固體不在增加，停止通入氣體后攪拌30分鐘，過濾收集析出的白色固體，為L(zhǎng)-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到精品L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ），干燥后得到139.4g，收率約83.2%。

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。

實(shí)施例2

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（180g），攪拌均勻后再在必要的冷卻措施下分批加入固體光氣（99g，0.33mol），加入過程保持混合物溫度不超過60℃，加畢后撤去冷卻裝置，保溫60±5℃反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液常壓蒸除大部分溶劑后，加入正己烷（445g），攪拌1小時(shí)，過濾收集析出的白色或灰白色固體，為4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到83.5g，收率約72.6%。經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95%，產(chǎn)品不需要經(jīng)過進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。取樣柱層析純化后檢測(cè)圖譜數(shù)據(jù)如下：

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。

實(shí)施例3

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（550g），攪拌均勻后再在必要的冷卻措施下分批加入固體光氣（120g，0.4mol），加入過程保持混合物溫度不超過60℃，加畢后撤去冷卻裝置，保溫60±5℃反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液常壓蒸除大部分溶劑后，加入正己烷（445g），攪拌1小時(shí)，過濾收集析出的白色或灰白色固體，為4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到95.8g，收率約83.3%。經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95%，產(chǎn)品不需要經(jīng)過進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。取樣柱層析純化后檢測(cè)圖譜數(shù)據(jù)如下：

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。

實(shí)施例4

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（800g），攪拌均勻后再在必要的冷卻措施下分批加入固體光氣（100g，0.3mol），加入過程保持混合物溫度不超過60℃，加畢后撤去冷卻裝置，保溫60±5℃反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液常壓蒸除大部分溶劑后，加入正己烷（445g），攪拌1小時(shí)，過濾收集析出的白色或灰白色固體，為4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到89.3g，收率約77.7%。經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95%，產(chǎn)品不需要經(jīng)過進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。取樣柱層析純化后檢測(cè)圖譜數(shù)據(jù)如下：

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。

實(shí)施例5

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（400g），攪拌均勻后再在必要的冷卻措施下分批加入固體光氣（135g，0.45mol），加入過程保持混合物溫度不超過60℃，加畢后撤去冷卻裝置，保溫60±5℃反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液常壓蒸除大部分溶劑后，加入正己烷（445g），攪拌1小時(shí)，過濾收集析出的白色或灰白色固體，為4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到91.9g，收率約79.9%。經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95%，產(chǎn)品不需要經(jīng)過進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。取樣柱層析純化后檢測(cè)圖譜數(shù)據(jù)如下：

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。

實(shí)施例6

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（230g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽（23g）和催化劑強(qiáng)酸性陽離子樹脂（11.5g），攪拌均勻后加入異丙醇（60g），加畢后加熱至50℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液脫色后在必要的冷卻措施下通入干燥的氯化氫氣體，直至析出的固體不在增加，停止通入氣體后攪拌30分鐘，過濾收集析出的白色固體，為L(zhǎng)-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到精品L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ），干燥后得到72.6g，收率約43.3%。

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。

實(shí)施例7

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（400g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽（35g）和催化劑強(qiáng)酸性陽離子樹脂（17g），攪拌均勻后加入異丙醇（66g），加畢后加熱至50℃，攪拌反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液脫色后在必要的冷卻措施下通入干燥的氯化氫氣體，直至析出的固體不在增加，停止通入氣體后攪拌30分鐘，過濾收集析出的白色固體，為L(zhǎng)-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到精品L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ），干燥后得到126.4g，收率約75.5%。

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。

實(shí)施例8

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（400g），1，3-二乙基咪唑硫酸氫鹽（35g）和催化劑強(qiáng)酸性陽離子樹脂（17g），攪拌均勻后加入異丙醇（66g），加畢后加熱至50℃，攪拌反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液脫色后在必要的冷卻措施下通入干燥的氯化氫氣體，直至析出的固體不在增加，停止通入氣體后攪拌30分鐘，過濾收集析出的白色固體，為L(zhǎng)-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到精品L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ），干燥后得到119.5g，收率約71.3%。

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。

實(shí)施例9

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（400g），3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽（35g）和催化劑強(qiáng)酸性陽離子樹脂（17g），攪拌均勻后加入異丙醇（66g），加畢后加熱至50℃，攪拌反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液脫色后在必要的冷卻措施下通入干燥的氯化氫氣體，直至析出的固體不在增加，停止通入氣體后攪拌30分鐘，過濾收集析出的白色固體，為L(zhǎng)-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ）粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到精品L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（Ⅰ），干燥后得到124.3g，收率約74.2%。

1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。

以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非用來限定本發(fā)明的范圍，凡依本發(fā)明所做的均等變化與修飾，皆為本發(fā)明專利范圍所涵蓋。