本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺的對甲苯磺酸鹽的晶型，所述晶型的制備方法，包含所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型及其藥物組合物在制備抗增殖疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：傳統(tǒng)上，在癌癥治療中利用的一種機(jī)制是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤細(xì)胞的異常增殖與蛋白激酶活化異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。其中，甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌以及腦瘤細(xì)胞的異常增殖與蛋白激酶活化異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特別相關(guān)。蛋白激酶可分為受體型和非受體型。受體型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受體。關(guān)于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見“Structuralbiologyofproteintyrosinekinases”,Cell.Mol.LifeSci.,2006(63),2608–2625。由于蛋白激酶及其配體在各種各樣的細(xì)胞活動中起關(guān)鍵作用，因此，蛋白激酶酶活性的調(diào)節(jié)異常(dysregulation)可導(dǎo)致細(xì)胞性質(zhì)的改變，如與癌癥相關(guān)的不受控細(xì)胞生長。因此，蛋白激酶是小分子藥物研發(fā)中引人注目的靶標(biāo)。特別吸引人的與抗血管生成和抗增殖活性相關(guān)的小分子調(diào)節(jié)的靶標(biāo)包括受體型酪氨酸激酶VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer或其他。血管生成是從預(yù)存血脈形成新的毛細(xì)血管的過程，這對于女性/雌性動物生殖循環(huán)系統(tǒng)中胚胎的器官發(fā)育起著關(guān)鍵性的作用，同時也對炎性疾病和創(chuàng)傷的愈合起著很重要的作用。眾所周知，某些疾病與失控的血管生成有關(guān)，例如眼新血管形成，視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病)，與年齡有關(guān)的黃斑變性，纖維化，牛皮癬，成血管細(xì)胞瘤，血管瘤，動脈硬化，炎性疾病，例如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病，特別是關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動脈或移植后動脈粥樣硬化，子宮內(nèi)膜異位和增生性疾病，例如通常所述的實(shí)體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。實(shí)體腫瘤，特別依賴于血管生成來給其供給營養(yǎng)、養(yǎng)分及廢物處理。另外，血管生成同樣會促進(jìn)細(xì)胞或其他位置轉(zhuǎn)移腫瘤的生長。新的血管生成是一個高度復(fù)雜且高度協(xié)調(diào)的過程，其要求有大量的生長因子刺激，但血管內(nèi)皮生長因子(VEGFR)信號響應(yīng)通常在生理學(xué)和病理學(xué)血管生成中代表關(guān)鍵性的限速階段。VEGF結(jié)合并活化受體型酪氨酸激酶VEGFR。已經(jīng)被人類確認(rèn)的VEGFR亞型有三種：VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGFR-2介導(dǎo)的VEGF的主要細(xì)胞應(yīng)答包括有絲分裂和血管生成。。VEGFR-1的表達(dá)受缺氧環(huán)境的正向調(diào)節(jié)，其機(jī)理與VEGF受HIF-1調(diào)節(jié)類似；它的功能基于細(xì)胞的類型和發(fā)展階段而變化。(StuttfeldE,Ballmer-HoferK(2009)."StructureandfunctionofVEGFreceptors".IUBMBLife61(9)：915–22.)VEGFR-2主要介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的有絲分裂和存活，同時保持血管生成和微血管的滲透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性將會減少血管生成和腫瘤的生長，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遺傳學(xué)上較穩(wěn)定的宿主上皮細(xì)胞的活性，而非抑制易變的腫瘤組織，將會減少耐藥性發(fā)展的幾率。一些藥物靶向作用于VEGFR信號響應(yīng)，無論是單獨(dú)給藥，抑或與其它化學(xué)治療藥物聯(lián)用，均對晚期惡性腫瘤患者有效(“VEGF-targetedtherapy：mechanismsofanti-tumoractivity.”NatureReviewsCancer,2008,8,579；“Molecularbasisforsunitinibefficacyandfutureclinicaldevelopment.”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,734；“Angiogenesis：anorganizingprinciplefordrugdiscovery”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,273)。FLT3(Flt3，F(xiàn)MS樣酪氨酸激酶3)，又稱作FLK2(fetalliverkinase..2)和STK1(humanstemcellkinase.1),是一種受體酪氨酸激酶，與KIT、PDGFR、FMS和FLT1同屬于III型受體酪氨酸激酶家族(StirewaltDL,etal.,Nat.Rev.Cancer,2003,3：650-665)。FLT3與造血功能障礙相關(guān)，其中包括骨髓增生障礙如血小板增多、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、骨髓纖維化(MF)、慢性特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)和真性紅細(xì)胞增多癥(PV)的前惡性障礙、細(xì)胞減少以及前惡性骨髓增生異常綜合征。惡性血液病包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也叫霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)(MatthewC.StubbsandScottA.Armstrong,“FLT3asaTherapeuticTargetinChildhoodAcuteLeukemia.”CurrentDrugTargets,2007,8,703-714)。FLT3在急性髓性白血病(AML)的70-100％的情況中，和在高百分比的T-急性淋巴細(xì)胞的白血病(ALL)情況中過表達(dá)(GriffinJD,etal.,HaematolJ.,2004,5：188-190)。在原始細(xì)胞中，其也在慢性髓性白血病(CML)的較小亞型中過表達(dá)。研究已顯示B譜系白血病ALL和AML的細(xì)胞頻繁地過表達(dá)FL，設(shè)立引起FLT3組成型活化的自分泌或旁分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)循環(huán)(ZhengR,et.al.,Blood.,2004,103：267-274)。在患有朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(Langerhanscellhistocytosis)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者的血清中發(fā)現(xiàn)高水平的FLT3配體，這進(jìn)一步證明那些自身免疫疾病中調(diào)節(jié)異常中的FLT3信號傳導(dǎo)(Rollandetal.,J.Immunol.,2005,174：3067-3071；Engenetal.,“TargetedTherapyofFLT3inTreatmentofAML—CurrentStatusandFutureDirections.”J.Clin.Med.,2014,3,1466-1489)。c-Met，即肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR)，其主要的作用點(diǎn)是在內(nèi)皮細(xì)胞，并已證實(shí)其在內(nèi)皮細(xì)胞，肌原細(xì)胞，造血細(xì)胞和運(yùn)動神經(jīng)元內(nèi)均有表達(dá)。c-Met天然的配體為肝細(xì)胞生長因子(HGF)，其為一個多功能生長因子，即分散因子(SF)。在胎兒和成人中，激活c-Met可促進(jìn)某些形態(tài)的形成，譬如，侵襲性生長將會導(dǎo)致細(xì)胞的快速生長，細(xì)胞間的分裂，和細(xì)胞向其周圍遷移(“FromTpr-MettoMet,tumorigenesisandtubes.”O(jiān)ncogene2007,26,1276；“MetReceptorTyrosineKinaseasaTherapeuticAnticancerTarget.”CancerLetter,2009,280,1-14)。廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的c-Met刺激、過表達(dá)或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動脈粥樣硬化和組織纖維化如肺纖維化。通過腫瘤間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細(xì)胞的侵襲性生長速度徹底提高了。因此，大量證據(jù)顯示c-Met信號響應(yīng)與一些癌癥疾病的發(fā)展速度有關(guān)，并提高了其在與以c-Met為主要靶點(diǎn)的癌癥藥物開發(fā)中的角色地位(“Molecularcancertherapy：canourexpectationbeMET.”Euro.J.Cancer,2008,44,641-651；“Targetingthec-MetSignalingPathwayinCancer.”Clin.CancerRes.2006,12,3657).Agentstargetingc-Metsignalingpathwayarenowunderclinicalinvestigation.(“NovelTherapeuticInhibitorsofthec-MetSignalingPathwayinCancer.”ClinicalCancerResearch,2009,15,2207).“DrugdevelopmentofMETinhibitors：targetingoncogeneaddictionandexpedience.”NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,504)。受體酪氨酸激酶中的TYRO3,Axl(也叫UFO)和MERTK(也叫Mer)(TAM)家族是最近發(fā)現(xiàn)激酶家族。這個家族的成員的激酶結(jié)構(gòu)域都具有有一個相似的整體結(jié)構(gòu)域和高度相關(guān)的kwiaies保守序列。TAM受體酪氨酸激酶在各種各樣的人類腫瘤中異位表達(dá)或過度表達(dá)并為腫瘤細(xì)胞提供生存優(yōu)勢。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，Axl和MerTK可致癌。雖然MerTK和Axl可以活化標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞增值路徑(ERK、AKT、信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)家族的成員)，但是他們的輸出一般促進(jìn)細(xì)胞生存而非增值。這些激酶可能是雙重的抗癌靶點(diǎn)，首先在腫瘤細(xì)胞中，已經(jīng)開發(fā)出一種非癌基因成癮的TAMRTK存活信號，然后在微環(huán)境，MerTK和Axl的抑制可能會逆轉(zhuǎn)先天免疫抑制(“TheTAMfamily：phosphatidylserine-sensingreceptortyrosinekinasesgoneawryincancer.”NatureReviewCancer,2014,14,769)。最近有研究表明Mer和Axl經(jīng)常在一些腫瘤細(xì)胞株中(例如在各種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中)過度表達(dá)或活化。配體依賴的Mer或Axl活化作用可刺激MAPK、AKT和FAK信號通路，表明了受體酪氨酸激酶在多種致癌過程中扮演了重要角色。Axl沉默(knockdown)提高了體外非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對化療試劑的敏感性。比較Mer和Axl沉默(knockdown)的效果發(fā)現(xiàn)，抑制Mer的表達(dá)可以更完整的阻斷腫瘤生長而同時沉默Axl(knockdown)能更有力地提高化療敏感性。因此，抑制Axl、Mer或雙抑制有可能是靶向癌細(xì)胞的一種治療策略。(Racheletal.,“MerorAxlReceptorTyrosineKinaseinhibitionpromotesapoptosis,blocksgrowth,andenhanceschemosensitivityofhumannon-smallcelllungcancer”,Oncogene,2013,32(29),3420-3431).因此，特異地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶(特別包括上述VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物用于治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖和血管生成有關(guān)的病癥是特別令人期望的。其中一種這樣的小分子化合物為N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺，它具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：專利WO2012118632A1公開了N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(實(shí)施例1)，及其對應(yīng)的鹽，如鹽酸鹽(實(shí)施例5)、馬來酸鹽(實(shí)施例6)、對甲苯磺酸鹽(實(shí)施例7)、苯磺酸鹽(實(shí)施例8)；也公開了這些化合物具有抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療活性。然而，藥物活性成分的不同鹽和固體形態(tài)可能具有不同的性質(zhì)。不同鹽或固體形態(tài)所導(dǎo)致的性質(zhì)改變也可以改進(jìn)最終的劑型，例如，如果這種改變可以提高生物利用度。同時，藥物活性成分的不同鹽和固體形態(tài)還可以產(chǎn)生多晶或其他晶型。對于上述的N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺，其不同鹽、固體形態(tài)、不同鹽的晶型仍有待科研工作者進(jìn)一步地開發(fā)和改進(jìn)。發(fā)明摘要以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。本發(fā)明提出了N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺對甲苯磺酸鹽的一種晶型，在本申請中命名為晶型A。該晶型A可有效用于治療增殖性疾病。另外，本發(fā)明也提供了制備晶型A的方法，使用晶型A治療哺乳動物，尤其是人類增殖性疾病的方法，以及包含晶型A的藥物組合物。發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，本申請?zhí)岢龅木虯具有優(yōu)良的穩(wěn)定性、無引濕性，相比于其無定形形式，體內(nèi)吸收更好，藥代動力學(xué)性質(zhì)顯著提高。在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種式(I)所示化合物的晶型，其特征在于：1)所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應(yīng)的2θ值包括8.29°±0.2°、9.53°±0.2°、11.11°±0.2°、16.99°±0.2°、18.75°±0.2°和23.66°±0.2°；或2)所述晶型具有以下的單位晶胞參數(shù)：晶胞規(guī)格：α＝96.689°、β＝95.737°、γ＝99.649°；空間群：P-1；晶胞體積：晶胞內(nèi)不對稱單位數(shù)Z：2；和計(jì)算密度：1.377g/cm3。在一些實(shí)施方案中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應(yīng)的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,15.28°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°和23.66°±0.2°。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應(yīng)的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,12.67°±0.2°,14.04°±0.2°,15.28°±0.2°,15.82°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°,22.45°±0.2°,22.65°±0.2°,23.66°±0.2°,26.85°±0.2°,27.94°±0.2°和28.34°±0.2°。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜與圖2實(shí)質(zhì)上相同。在一些實(shí)施方案中，所述晶型的差示掃描量熱曲線在219℃±3℃有最大吸熱峰。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型的差示掃描量熱曲線與圖3實(shí)質(zhì)上相同。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述晶型加熱到150℃時，其熱重分析曲線包含約0.23％的重量損失。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型的熱重分析曲線與圖4實(shí)質(zhì)上相同。在一些實(shí)施方案中，所述晶型基本上是純的。在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，其包含前面所述的晶型。在一些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物更進(jìn)一步地包含其它抗增殖劑，所述抗增殖劑是美法侖(melphalan)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓?fù)涮婵?topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來霉素(bleomycin)、絲裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelinanalogues)、甲地孕酮(megestrol)、強(qiáng)的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferonalfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、達(dá)拉菲尼(dabrafenib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、鹽酸?？颂婺?icotinibhydrochloride)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、魯索利替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、甲磺酸阿帕替尼(apatinibmesylate)、馬賽替尼(masitinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、西地尼布(cediranib)、達(dá)可替尼(dacomitinib)、福他替尼(fostamatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate)、來那替尼(neratinib)、司美替尼(selumetinib)、替吡法尼(替吡法尼)、巴非替尼(bafetinib)、多維替尼(dovitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、替拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximabvedotin)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、idelalisib、duvelisib、gilteritinib、buparlisib、taselisib、copanlisib、voxtalisib、pilaralisib、sonolisib、perifosine、alectinib、ibrutinib、pertuzumab、nintedanib、cobimetinib、temsirolimus、sirolimus、pixantrone或它們的任意組合。在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提出了前面所述的晶型A或前面所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕患者的增殖性疾病。在一些實(shí)施方案中，其中所述的增殖性疾病是結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、膽囊癌、乳腺癌、腎癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴細(xì)胞白血病或它們的轉(zhuǎn)移癌。在一些實(shí)施方案中，其中所述藥物用于抑制受體酪氨酸激酶活性。在另一些實(shí)施方案中，其中所述受體酪氨酸激酶包括選自VEGFR、Flt3、c-Met、Axl或Mer的至少之一。發(fā)明詳述定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請為準(zhǔn)。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。晶型在本發(fā)明中可認(rèn)為是由圖表“描繪”的圖形數(shù)據(jù)表征。這些數(shù)據(jù)包括，例如X-射線單晶衍射圖譜、X-射線粉末衍射圖譜、拉曼光譜、傅立葉變換-紅外光譜、DSC曲線和固態(tài)NMR光譜。技術(shù)人員將理解，這類數(shù)據(jù)的圖形表示可發(fā)生小的變化(例如峰相對強(qiáng)度和峰位置)，原因是諸如儀器響應(yīng)變化和樣品濃度及純度變化的因素，這對于技術(shù)人員是公知的。盡管如此，技術(shù)人員能夠比較本文圖中的圖形數(shù)據(jù)和對未知晶形產(chǎn)生的圖形數(shù)據(jù)，并可確認(rèn)兩組圖形數(shù)據(jù)是否表征相同的晶形。“XRD”指X-射線衍射。本發(fā)明所使用的術(shù)語“無定形”或者“無定形形式”意在表示所討論的物質(zhì)、組分或產(chǎn)物，缺少特征性的晶體形狀或結(jié)晶結(jié)構(gòu)，當(dāng)例如通過XRPD(X射線粉末衍射)測定時基本上不是晶體或者所討論的物質(zhì)、組分或產(chǎn)物，例如當(dāng)使用偏振光顯微鏡觀看時不是雙折射的或者立方體的，或者X射線粉末衍射圖不具尖峰。在某些實(shí)施方案中，包含物質(zhì)的無定形形式的樣品可基本上不含其它無定形形式和/或結(jié)晶形式。術(shù)語“基本上純的”是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。X-射線粉末衍射(XRPD)、差式掃描量熱曲線(DSC)或熱重分析曲線(TGA)“實(shí)質(zhì)上相同”是指X-射線粉末衍射圖、差式掃描量熱曲線(DSC)或熱重分析曲線(TGA)至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰顯示在圖中。術(shù)語“2θ數(shù)值”或“2θ”是指基于X-射線衍射實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)裝置的以度計(jì)的峰位置且是衍射圖譜的常見橫坐標(biāo)單位。所述試驗(yàn)設(shè)置要求如果在入射光束與某一晶面形成角θ(θ)時反射被衍射，則以角2θ(2θ)記錄反射的光束。應(yīng)理解，本文所提及具體多晶型的具體2θ數(shù)值意欲指使用本文所述的X-射線衍射實(shí)驗(yàn)條件測量的2θ數(shù)值(以度計(jì))。舉例而言，如本文所述，使用輻射源(Cu，kα，1.540598；1.544426；Kα2/Kα1強(qiáng)度比例：0.50)。術(shù)語“X-射線粉末衍射圖譜”或“XRPD圖譜”是指實(shí)驗(yàn)觀測到的衍射圖或源自其的參數(shù)。通過峰位置(橫坐標(biāo))及峰強(qiáng)度(縱坐標(biāo))表征粉末X-射線衍射圖譜。XRPD圖譜的相對峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關(guān)的許多因素，而峰位置對實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)相對不敏感。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD圖，具有與本發(fā)明附圖中提供的XRPD圖實(shí)質(zhì)上相同的特征。根據(jù)本試驗(yàn)所用儀器狀況，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的誤差容限；在一些實(shí)施方案中衍射峰存在±0.2°的誤差容限。DSC曲線的熔融峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關(guān)的許多因素，而峰位置對實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)相對不敏感。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC圖，具有與本發(fā)明附圖中提供的DSC圖實(shí)質(zhì)上相同的性質(zhì)。根據(jù)本試驗(yàn)所用儀器狀況，熔融峰存在±1°、±2°、±3°、±4°或±5°的誤差容限。在一些實(shí)施方案中熔融峰存在±3℃的誤差容限。術(shù)語“相對強(qiáng)度”是指X-射線粉末衍射圖(XRPD)的所有衍射峰中第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度為100％時，其它峰的強(qiáng)度與第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度的比值。當(dāng)提及譜圖或/和出現(xiàn)在圖中的數(shù)據(jù)時，“峰”指本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠識別的不會歸屬于背景噪音的一個特征。在本發(fā)明的上下文中，當(dāng)使用或者無論是否使用“大約”或“約”等字眼時，表示每一個數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％或20％等差異。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。本發(fā)明式(I)化合物晶型A的詳細(xì)描述本發(fā)明公開的是N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺對甲苯磺酸鹽的新結(jié)晶型A，本發(fā)明還涉及含有所公開的新結(jié)晶型A的組合物。所述結(jié)晶型A的治療用途以及含有它的治療組合物代表本公開的單獨(dú)方面。用于表征結(jié)晶型A的技術(shù)在以下實(shí)施例中描述。這些技術(shù)可單獨(dú)或組合用于表征本文公開的結(jié)晶型。結(jié)晶型也可參考本文公開的附圖特征。一方面本發(fā)明提供了式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：1)所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應(yīng)的2θ值包括8.29°±0.2°、9.53°±0.2°、11.11°±0.2°、16.99°±0.2°、18.75°±0.2°和23.66°±0.2°；或2)所述晶型具有以下的單位晶胞參數(shù)：晶胞規(guī)格：α＝96.689°、β＝95.737°、γ＝99.649°；空間群：P-1；晶胞體積：晶胞內(nèi)不對稱單位數(shù)Z：2；和計(jì)算密度：1.377g/cm3。在一些實(shí)施方案中，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應(yīng)的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,15.28°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°和23.66°±0.2°。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應(yīng)的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,12.67°±0.2°,14.04°±0.2°,15.28°±0.2°,15.82°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°,22.45°±0.2°,22.65°±0.2°,23.66°±0.2°,26.85°±0.2°,27.94°±0.2°和28.34°±0.2°。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜與圖2實(shí)質(zhì)上相同。在一些實(shí)施方案中，所述晶型A的差示掃描量熱曲線在219℃±3℃有最大吸熱峰。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型A的差示掃描量熱曲線與圖3實(shí)質(zhì)上相同。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述晶型A加熱到150℃時，其熱重分析曲線包含約0.23％的重量損失。在另一些實(shí)施方案中，所述晶型A的熱重分析曲線與圖4實(shí)質(zhì)上相同。在一些實(shí)施方案中，所述晶型A基本上是純的。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含所述的式(I)化合物所示的晶型A。在一些實(shí)施方案中，其中所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一些實(shí)施方案中，其中所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含抗增殖劑，所述抗增殖劑是美法侖(melphalan)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓?fù)涮婵?topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來霉素(bleomycin)、絲裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelinanalogues)、甲地孕酮(megestrol)、強(qiáng)的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferonalfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、達(dá)拉菲尼(dabrafenib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、鹽酸?？颂婺?icotinibhydrochloride)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、魯索利替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、甲磺酸阿帕替尼(apatinibmesylate)、馬賽替尼(masitinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、西地尼布(cediranib)、達(dá)可替尼(dacomitinib)、福他替尼(fostamatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate)、來那替尼(neratinib)、司美替尼(selumetinib)、替吡法尼(替吡法尼)、巴非替尼(bafetinib)、多維替尼(dovitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、替拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximabvedotin)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、idelalisib、duvelisib、gilteritinib、buparlisib、taselisib、copanlisib、voxtalisib、pilaralisib、sonolisib、perifosine、alectinib、ibrutinib、pertuzumab、nintedanib、cobimetinib、temsirolimus、sirolimus、pixantrone或它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物的晶型A或包含(I)化合物的晶型A的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕患者增殖性疾病。在一些實(shí)施方案中，其中所述的增殖性疾病是結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、膽囊癌、乳腺癌、腎癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴細(xì)胞白血病或它們的轉(zhuǎn)移癌。在一些實(shí)施方案中，其中所述藥物用于抑制受體酪氨酸激酶活性。在另一些實(shí)施方案中，其中所述受體酪氨酸激酶包括選自VEGFR、Flt3、c-Met、Axl或Mer的至少之一。結(jié)晶型的一般制備方法結(jié)晶型可通過多種方法制備，包括但不限于例如從適合的溶劑混合物結(jié)晶或重結(jié)晶；升華；從另一相固態(tài)轉(zhuǎn)化；從超臨界流體結(jié)晶；和噴霧。用于溶劑混合物的結(jié)晶型的結(jié)晶或重結(jié)晶的技術(shù)包括但不限于例如溶劑蒸發(fā)；降低溶劑混合物的溫度；化合物和/或其鹽的過飽和溶劑混合物的引晶(crystalseeding)；溶劑混合物冷凍干燥；和抗溶劑(反溶劑)加到溶劑混合物。可用高產(chǎn)量結(jié)晶技術(shù)制備結(jié)晶型，包括多晶型體。藥物的晶體(包括多晶型體)、制備方法和藥物晶體的表征討論于Solid-StateChemistryofDrugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第二版,SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)。在其中利用溶劑的結(jié)晶技術(shù)中，溶劑一般根據(jù)一個或多個因素選擇，所述因素包括但不限于例如化合物的溶解度、所用的結(jié)晶技術(shù)和溶劑的蒸氣壓?？衫萌軇┑慕M合。例如，可使化合物在第一溶劑中增溶以得到溶液，然后加入抗溶劑以減小溶液中化合物的溶解度，并沉淀晶體形成物?？谷軇槠渲谢衔锞哂械腿芙舛鹊娜軇??？蓪⒕ХN加到任何結(jié)晶混合物以促進(jìn)結(jié)晶。可用引晶控制特定多晶型體的生長，和/或控制結(jié)晶產(chǎn)物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶種的量的計(jì)算取決于可用晶種的尺寸和平均產(chǎn)物顆粒的期望尺寸，如“ProgrammedCoolingBatchCrystallizers”，J.W.Mullin和J.Nyvlt,ChemicalEngineeringScience,1971,26,369-377所述。一般需要小尺寸的晶種，以有效控制批料中的晶體生長。通過大晶體過篩、研磨或微粉化，或者通過溶液微晶化，可產(chǎn)生小尺寸的晶種。在晶體研磨或微粉化中，應(yīng)注意避免結(jié)晶性從期望的結(jié)晶型改變(即，變成非晶型或其它多晶型)?？稍谡婵障逻^濾經(jīng)冷卻的結(jié)晶混合物，經(jīng)分離的固體產(chǎn)物用適合溶劑(例如，冷的重結(jié)晶溶劑)洗滌。洗滌后，產(chǎn)物可在氮吹掃下干燥以得到所需的結(jié)晶型。產(chǎn)物可通過適合的光譜或分析技術(shù)分析，包括但不限于例如差示掃描量熱法(DSC)、X-射線粉末衍射(XRPD)和熱重分析(TGA)，以保證化合物的結(jié)晶型已經(jīng)形成。所得的結(jié)晶型可按基于結(jié)晶過程中初始使用化合物重量的大于約70％重量的分離產(chǎn)率的量生成，優(yōu)選大于約90％重量分離產(chǎn)率?？扇芜x通過共研磨或通過網(wǎng)篩使產(chǎn)物去塊。在閱讀以下詳細(xì)描述后，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可更容易地理解本公開的特征和優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)理解，出于清楚原因，在上面及以下單獨(dú)實(shí)施方案的上下文中所述的本發(fā)明某些特征也可組合以形成單一實(shí)施方案。相反，出于簡潔原因，在單一實(shí)施方案的上下文中描述的本公開的不同特征也可組合形成它們的子組合。本公開進(jìn)一步通過以下實(shí)施例說明，這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為將本公開的范圍或精神限于其中所述的具體步驟。1HNMR譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。固態(tài)13CNMR譜使用Bruker100MHz核磁在常溫(從21～25℃)。1HNMR譜以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)J，單位用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測定條件是：Agilent6120四級桿HPLC-MS(柱子型號：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動相：5％～95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。附圖說明圖1是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的基于單晶X-射線分析的式(I)化合物的晶型A的構(gòu)象照片；圖2是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的式(I)化合物的晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的式(I)化合物的晶型A的差示掃描量熱(DSC)曲線；圖4是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的式(I)化合物的晶型A的熱重分析(TGA)曲線；以及圖5是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的式(I)化合物的晶型A的固態(tài)13CNMR譜圖。具體實(shí)施方式以下本發(fā)明的具體實(shí)施方式，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。制備實(shí)施例原料N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺的制備參考WO2012118632A1，并且將其中的內(nèi)容整體并入本發(fā)明中。實(shí)施例1N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺對甲苯磺酸鹽的晶型A的制備將N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(10g,17.97mmol)懸浮在乙醇(36mL)中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，向其中緩慢加入4-甲基苯磺酸水合物(4.44g,23.36mmol)的水(15mL)溶液。所得體系加熱至60～70℃，攪拌至固體全部溶解，繼續(xù)攪拌30分鐘后，自然冷卻至室溫，有固體析出。將再次得到的懸浮液室溫?cái)嚢?小時，并向其中緩慢加入129mL水。繼續(xù)攪拌3小時后，過濾，所得固體在55℃干燥24小時至恒重，得到標(biāo)題化合物為白色固體(12.50g,95.4％)。固相13CNMR(101MHz)δ(ppm)：167.83,165.36,162.39,156.94,152.86,146.62,144.28,141.33,134.26,131.79,128.33,126.21,124.21,120.71,115.77,113.98,108.33,102.58,101.68,98.69,73.39,71.77,33.94,28.13,25.54,21.59,12.66。表征實(shí)施例1.單晶X-射線研究在AgilentTechnologiesGeminiAUltra衍射儀上用CuKα輻射收集數(shù)據(jù)，測量的強(qiáng)度數(shù)據(jù)的編入索引和處理采用CrysAlisPRO程序，通過預(yù)實(shí)驗(yàn)確定晶胞參數(shù)，根據(jù)晶胞參數(shù)制定數(shù)據(jù)收集策略來進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。結(jié)構(gòu)解析和精修采用SHELX-97(Sheldrick,G.M.SHELXTL-97,ProgramforCrystalStructureSolutionandRefinement；UniversityofGottingen：Gottingen,Germany,1997)程序進(jìn)行，通過直接法進(jìn)行解析。導(dǎo)出的原子參量(坐標(biāo)和溫度因素)通過完全矩陣最小二乘法修正。在修正中最小化的函數(shù)∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定義為∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|，而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2，其中w為基于觀察的強(qiáng)度中的誤差的適合加權(quán)函數(shù)。差別圖在修正的所有階段檢查。除了氫原子H1N和H2N的位置采用差值傅里葉圖確定外，其余氫原子的位置通過理論計(jì)算獲得。模擬粉末X-射線圖案采用Mercury軟件計(jì)算得到。挑選經(jīng)測量為0.15×0.15×0.10毫米的單晶進(jìn)行單晶衍射分析。將選擇的晶體用少量凡士林固定到細(xì)玻璃纖維上，并安裝到AgilentTechnologiesGeminiAUltra衍射儀上進(jìn)行測量。式(I)化合物的晶型A有近似等于表1中所列的晶胞參數(shù)表征。晶胞參數(shù)在約150K的溫度測量。表1：式(I)化合物的晶型A的晶胞參數(shù)結(jié)構(gòu)解析的結(jié)果為晶胞中具有兩個分子式單元(formulaunit)，結(jié)構(gòu)為三斜空間群P-1。該結(jié)構(gòu)含有在喹啉氮原子質(zhì)子化的N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺的陽離子和單離子化的對甲苯磺酸陰離子，比例為1：1。式(I)化合物的晶型A的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)如表2所示。表2：式(I)化合物的晶型A的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)2.粉末X-射線衍射(XRPD)研究在裝配有自動化3*15零背景樣品架的透射反射樣品臺的荷蘭PANalyticalEmpyreanX-射線衍射儀上收集X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。所用輻射源為(Cu，kα，1.540598；1.544426；Kα2/Kα1強(qiáng)度比例：0.50)，其中電壓設(shè)定在45KV，電流設(shè)定在40mA，X-射線的束發(fā)散度，即樣品上X-射線約束的有效尺寸，為10mm，采用θ-θ連續(xù)掃描模式，得到3°～40°的有效2θ范圍。取適量樣品在環(huán)境條件下(約18℃～32℃)于零背景樣品架圓形凹槽處，用潔凈的載玻片輕壓，得到一個平整的平面，并將零背景樣品架固定。將樣品(通常為1～2mg)以0.0167°的掃描步長在3～40°2θ±0.2°范圍內(nèi)產(chǎn)生傳統(tǒng)的XRPD圖案(如圖2所示)。用于數(shù)據(jù)收集的軟件為DataCollector，數(shù)據(jù)用DataViewer和HighScorePlus分析和展示，如表3。表3：式(I)化合物的晶型A的X-射線粉末衍射分析結(jié)果3.差示掃描量熱法(DSC)分析DSC測量在TAInstrumentsTM型號Q2000中用密封盤裝置進(jìn)行。將樣品(約2～6mg)在鋁盤中稱量，用Tzero壓蓋，精密記錄到百分之一毫克，并將樣品轉(zhuǎn)移至儀器中進(jìn)行測量。儀器用氮?dú)庖?0mL/min吹掃。在室溫到300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù)。以吸熱峰向下進(jìn)行繪圖,數(shù)據(jù)用TAUniversalAnalysis分析和展示。式(I)化合物的晶型A的差示掃描量熱曲線如圖3所示，其包含219℃的吸熱峰，可存在±3℃的誤差容限。4.熱重分析(TGA)TGA測量在TAInstrumentsTM型號Q500中用敞口裝置進(jìn)行。將樣品(約10mg～30mg)放入預(yù)先去皮的鉑坩堝。儀器精密稱量樣品的重量，并由儀器記錄到千分之一毫克。天平用氮?dú)庖?0mL/min吹掃，樣品用氮?dú)庖?0mL/min吹掃。在室溫到300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)用TAUniversalAnalysis分析和展示。式(I)化合物的晶型A的熱重分析曲線如圖4所示，當(dāng)加熱到150℃時，其包含0.23％的重量損失。5.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取樣品適量(100～200mg)，平鋪于潔凈培養(yǎng)皿中，攤成厚度≤5mm的薄層，分別在高溫(60±2℃)、高濕(25±2℃,90％±5％相對濕度)、光照(可見光4500lx±500lx，紫外光不低于0.7W·h/m2，25±2℃，60％±5％相對濕度)和常溫(25±2℃，65％±5％相對濕度)條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)(高溫、高濕光照和常溫條件放置10天)，分別于第5天、10天取樣進(jìn)行檢驗(yàn)，采用HPLC儀通過峰面積歸一化法計(jì)算雜質(zhì)含量，儀器和測試條件見表4，數(shù)據(jù)結(jié)果見表5。表4：表5：NT：未測定。結(jié)論：表5數(shù)據(jù)可以看出，式(I)化合物的晶型A和無定形在高溫、高濕及常溫條件下放置10天，有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化，說明式(I)化合物的晶型A和無定形在高溫、高濕和常溫條件下均穩(wěn)定。在光照條件下，式(I)化合物的晶型A：與0天相比，主峰下降0.13％；式(I)化合物的無定形：主峰下降0.42％；說明在光照條件下，式(I)化合物的晶型A比無定形穩(wěn)定。6.引濕性實(shí)驗(yàn)空稱量瓶加塞子的重量記為m1，加入式(I)化合物的晶型A或無定形(約1.0g)加入稱量瓶中，并塞上塞子，重量記為m2。然后敞開瓶塞將稱量瓶置于下部放有飽和NH4Cl水溶液的容器中(80％±2％相對濕度(RH))，于25℃±1℃條件下放置10天，于第5，第10天分別取一瓶檢測，稱量瓶的重量記為m3，引濕性按照以下公式計(jì)算，其中，判斷引濕性的依據(jù)如表6所示，式(I)化合物的晶型A和無定形的引濕試驗(yàn)結(jié)果如表7所示。表6：2015年版《中國藥典》對引濕性特征描述與引濕增重的界定引濕特征引濕增重率潮濕吸收足量水分形成液體極具引濕性吸濕增重不小于15％有引濕性引濕增重小于15％但不小于2％略有引濕性引濕增重小于2％但不小于0.2％無或幾乎無引濕性引濕增重小于0.2％表7：式(I)化合物的晶型A和無定形的引濕試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：綜合表6和表7可知，式(I)所示化合物的晶型A無引濕性；式(I)所示化合物的無定形有引濕性。7.藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)分析用的LC/MS/MS系統(tǒng)包括Agilent1200系列真空脫氣爐，二元注射泵，孔板自動采樣器，柱恒溫箱，帶電噴霧電離(ESI)源的AgilentG6430三級四級桿質(zhì)譜儀。定量分析在MRM模式下進(jìn)行，MRM轉(zhuǎn)換的參數(shù)如表A所示：表A：分析使用AgilentXDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL樣品。分析條件：流動相為0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min。流動相梯度如表B所示：表B：時間流動相B的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min終止此外，用于分析的還有Agilent6330系列LC/MS/MS光譜儀，配備有G1312A二元注射泵，G1367A自動采樣器和G1314CUV檢測器；LC/MS/MS光譜儀采用ESI放射源。使用標(biāo)準(zhǔn)液對每一個分析物進(jìn)行合適的陽離子模型處理和MRM轉(zhuǎn)換進(jìn)行最佳的分析。在分析期間使用CapcellMP-C18柱，規(guī)格為：100×4.6mmI.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流動相是5mM醋酸銨，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸銨，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30，v/v)；流速為0.6mL/min；柱溫保持在室溫；注入20μL樣品。式(I)化合物的晶型A和無定形分別與制劑輔料混合后灌入膠囊中，分別以約為7mg/kg或10mg/kg灌胃給予比格犬后，在時間點(diǎn)為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時取血(0.3mL)，制備含藥血漿，并在3,000或4,000rpm下離心2～10分鐘。用LC-MS/MS(分析采用Agilent1200或AgilentG6430系列LC/MS/MS光譜儀式(I)化合物在血漿中的濃度，采用WinNonlin軟件非房室模型法計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。具體參數(shù)見表8。表8：式(I)化合物的晶型A和無定形在比格犬內(nèi)的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)論：從上表結(jié)果可見，晶型A的Cmax、AUC0-24h和AUC0-∞比無定形均大很多，表明該晶型A在比格犬體內(nèi)的暴露量大，吸收良好，其藥代動力學(xué)性質(zhì)顯著優(yōu)于無定形。出于清楚和理解的目的，前面公開的已通過說明和實(shí)施例在一些細(xì)節(jié)上作了描述。本發(fā)明已參考不同的具體及優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)作了描述。然而，應(yīng)了解，在保持在本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的同時，可進(jìn)行許多變化和修改。在權(quán)利要求范圍內(nèi)可實(shí)施變化和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，應(yīng)了解，以上描述旨在說明性的，不為限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)參考以上描述而確定，而應(yīng)參考權(quán)利要求連同這些權(quán)利要求的等價的完全范圍而確定。當(dāng)前第1頁1 2 3