1,3?二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物及其中間體化合物、制備方法和應用與流程
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，具體涉及1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物及其中間體化合物、制備方法和應用。
背景技術：
化學合成豐富了人們物質(zhì)世界的同時，不可避免地帶來諸多問題，包括資源和能源的浪費、環(huán)境的污染。而如何應對化學合成帶來的污染已成為現(xiàn)代化學工作者急需思考的問題。理想的化學合成應該是一個綠色環(huán)保和高效低碳的過程，美國環(huán)境保護組織(U.S.EPA)提出了“綠色化學”概念，認為在設計合成產(chǎn)物和路線時候，應該盡可能的消除或者減少有害物質(zhì)的產(chǎn)生，遵循原子經(jīng)濟性和過程綠色性等原則。
很多藥物屬于含氮雜環(huán)化合物，氮雜環(huán)在藥物中扮演著十分重要的角色。氮雜環(huán)化合物具有豐富多樣的生物活性，如抗癌，抗病毒，治療心腦血管疾病，鎮(zhèn)靜安眠等等。咪唑并吡啶作為含氮雜環(huán)化合物家族中較為重要的一員，已經(jīng)在很多臨床藥物中發(fā)揮著重要的作用，已經(jīng)商品化的藥物包括法倔唑(fadrozole)，唑吡旦(zolpidem)、莫沙帕明(mosapramine)、奧普力農(nóng)(olprinone)、佐利咪啶(zolimidine)等。
另外，自從吡蟲啉(imidacloprid)在1980s年因其殺蟲活性被報道以來，新煙堿型類似物因其良好的殺蟲活性以及較低的哺乳動物毒性，迅速發(fā)展并成為繼有機磷農(nóng)藥、氨基甲酸鹽及除蟲菊酯之后的第四代新型農(nóng)藥。其中N-芐基的硝基烯酮縮胺(NBNKAs)，作為新煙堿中的一類，可以用于具有潛在生物活性產(chǎn)物的合成。
季銨鹽類化合物由于其特殊的結(jié)構，使得溶解性與無機鹽性質(zhì)相似，自然界中存在的季銨鹽，不少具有一定的生物活性，有些季銨鹽可用作藥物、農(nóng)藥以及化學反應中的相轉(zhuǎn)移催化劑等。例如，矮壯素是一種植物生長調(diào)節(jié)劑，氯化芐基三乙基銨和硫酸氫四丁基銨都是優(yōu)良的相轉(zhuǎn)移催化劑。將本身就具有活性的色酮類化合物與N-芐基硝基烯酮縮胺進行拼合而合成季銨鹽類化合物?？墒巩a(chǎn)物獲得更為豐富的性能。目前國內(nèi)外均有吡啶類抗癌藥物的文獻及專利報道，如：
CN201480033183.5(程炳善)公開了一種氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽和包括相同活性成分的藥物組合物。
CN201410158407.7(鄭輝)公開了一種糖基吡啶類化合物及其制備和應用。
CN201510152615.0(江岳恒)公開了一種嘧啶或吡啶類化合物、其制備方法和醫(yī)藥用途。
CN201410664267.0(蘭清源)公開了一種咪唑并吡啶類化合物的用途。
CN201280064532.0(李庚翊)公開了一種作為酪氨酸激酶抑制劑的新咪唑并吡啶衍生物。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術的不足，提供1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物及其中間體化合物、制備方法和應用，該類化合物及其中間體具有良好的抗腫瘤活性，極具應用前景。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：
1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物，該化合物的結(jié)構如式(Ⅳ)所示：
式(Ⅳ)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基；
Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基；
X-為氯離子、溴離子、碘離子、高氯酸根、硫酸根、苯甲酸根、枸櫞酸根、乳酸根、蘋果酸根、硝酸根、碳酸根、磷酸根、醋酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根。
本發(fā)明還提供一種上述1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的制備方法，包括如下步驟：
在室溫或加熱條件下，在溶劑中，將如式(I)所示的色酮-3-甲醛類化合物與如式(II)所示的N-芐基硝基烯酮縮胺類化合物進行邁克爾(Michael)加成環(huán)化反應至沉淀的量不再增加，然后保持溫度不變，加入酸進行開環(huán)反應，制得如式(Ⅳ)所示1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物；
其中，式(I)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基；
式(II)中，Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基；
所述的溶劑為有機溶劑和/或無機溶劑；
所述的酸為有機酸或無機酸。
本發(fā)明另外提供一種上述1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的制備方法，包括如下步驟：
步驟(1)，用如式(I)所示的色酮-3-甲醛類化合物與式(II)結(jié)構的如式(II)所示的N-芐基硝基烯酮縮胺類化合物在溶劑中，室溫或加熱，在堿性催化劑或無催化劑條件下進行邁克爾(Michael)加成環(huán)化反應，得到如式(III)所示的色酮并吡啶類中間體化合物；
步驟(2)，將步驟(1)得到的如式(III)所示的色酮并吡啶類中間體化合物與酸在溶劑中，在室溫或加熱條件下進行開環(huán)反應，制得如式(Ⅳ)所示1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物；
其中，式(I)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基；
式(II)中，Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基；
式(III)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基；Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基；
步驟(1)所述的溶劑為有機溶劑和/或無機溶劑；
步驟(2)所述的溶劑為有機溶劑和/或無機溶劑；
所述的酸為有機酸或無機酸。
本發(fā)明還提供1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的中間體化合物，該化合物的結(jié)構如式(Ⅲ)所示：
式(Ⅲ)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基；
Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基。
本發(fā)明同時提供1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟：
用如式(I)所示的色酮-3-甲醛類化合物與式(II)結(jié)構的如式(II)所示的N-芐基硝基烯酮縮胺類化合物在溶劑中，室溫或加熱，在堿性催化劑或無催化劑條件下進行邁克爾(Michael)加成環(huán)化反應，得到如式(III)所示的色酮并吡啶類中間體化合物，即1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的中間體化合物；
其中，式(I)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基；
式(II)中，Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基；
步驟(1)所述的溶劑為有機溶劑和/或無機溶劑。
本發(fā)明還提供上述1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物作為制備抗腫瘤藥物的應用。
本發(fā)明還同時提供上述1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的中間體化合物作為制備抗腫瘤藥物的應用。
本發(fā)明中室溫為20-25℃。
本發(fā)明中的有機溶劑可以為單一的有機溶劑，也可以為混合的有機溶劑。
本明與現(xiàn)有技術相比，其有益效果為：
本發(fā)明利用簡單易得的原料(I)與(II)出發(fā)，通過一步或分步反應得到一系列結(jié)構新穎的1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物(IV)以及色酮并吡啶類中間體化合物(III)。本發(fā)明的合成工藝簡單綠色環(huán)保、高效，條件溫和，產(chǎn)率高，且滿足原子經(jīng)濟原則。本發(fā)明1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物及其中間體化合物均具有良好的抗腫瘤活性，應用前景顯著。
附圖說明
圖1為化合物19的高分辨質(zhì)譜；
圖2為化合物58的單晶結(jié)構圖。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述。
本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術或條件者，按照本領域內(nèi)的文獻所描述的技術或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑、儀器等未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
本發(fā)明原料可通過本領域的公知的方法來制備或通過市售產(chǎn)品獲得。
以下進一步解釋本發(fā)明的1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物合成的一般方法，但本發(fā)明1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的制備方法不局限于此。
合成本發(fā)明的1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的兩種方法如下：
第一種方法，用式(I)結(jié)構的色酮-3-甲醛類化合物與式(II)結(jié)構的N-芐基硝基烯酮縮胺類化合物在適當溶劑中，有/無催化劑條件，室溫/加熱反應。TLC檢測反應完全后，用適當溶劑洗滌或重結(jié)晶制備出色酮并吡啶類中間體化合物(III)，然后再將中間體在酸作用下轉(zhuǎn)化為1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物(IV)，具體反應如下：
在式(I)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基。
在式(II)中，Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基。
在式(IV)中，X-為氯離子、溴離子、碘離子、高氯酸根、硫酸根、苯甲酸根、枸櫞酸根、乳酸根、蘋果酸根、硝酸根、碳酸根、磷酸根、醋酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根。
其中第一步，先由化合物(I)與化合物(II)合成色酮并吡啶類中間體化合物(III)。
反應中，溶劑不作具體規(guī)定，常為乙醇、丙酮、甲醇、水、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈中的一種或幾種溶劑的混合溶劑；催化劑不作具體規(guī)定，常為無催化劑或堿性催化劑(哌啶、三乙胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉)，催化劑的用量沒有具體要求；反應溫度不作具體規(guī)定，常為20-150℃；反應時間不作具體規(guī)定，常為10分鐘至12小時。反應過程采用TLC檢測跟蹤，反應完全后過濾取固體。產(chǎn)物重結(jié)晶或洗滌分離用溶劑不作具體規(guī)定，常為乙醇和水的混合溶劑、乙醇、乙醚。
反應中，對于1摩爾的式(II)化合物，式(I)化合物用量優(yōu)選為1.2–2摩爾，催化劑的用量優(yōu)選為0.01-0.5摩爾。反應的收率一般在90–98％。
式(I)的化合物是公知的，是可商購或者可按公知的方法制備。
式(II)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制備。
第二步，通過色酮并吡啶類中間體化合物(III)與酸反應合成1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物(IV)
反應中，溶劑不作具體規(guī)定，常為水、乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈中的一種或幾種溶劑的混合溶劑；反應所用酸可為無機酸或有機酸，常為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、苯甲酸、枸櫞酸、乳酸、蘋果酸、硝酸、碳酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸；加入酸后反應液pH值維持酸性，反應酸性不作具體規(guī)定，常為pH＝2–4；反應溫度不作具體規(guī)定，常為20–150℃；反應時間不作具體規(guī)定，常為10分鐘至6小時。反應過程采用TLC檢測跟蹤，反應完全后過濾取固體。產(chǎn)物重結(jié)晶或洗滌用溶劑不作具體規(guī)定，常為乙醇和水的混合溶劑、乙醇、乙醚。
反應中，對于1摩爾的式(III)化合物，酸的用量優(yōu)選為1.2–2摩爾。反應的收率常大于99％。
第二種方法，用式(I)結(jié)構的色酮-3-甲醛類化合物與式(II)結(jié)構的N-芐基硝基烯酮縮胺類化合物在一定溶劑中反應至沉淀的量不再增加，后加酸直接得到化合物(IV)，反應式如下：
在式(I)中，R為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、芳基、稠芳基、三氟甲基、硝基、氰基或胺基。
在式(II)中，Ar為苯基、吡啶基、噻唑基的多取代或單取代基團，取代基為鹵素原子、氫原子、烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基或稠芳基。
在式(IV)中，X-為氯離子、溴離子、碘離子、高氯酸根、硫酸根、苯甲酸根、枸櫞酸根、乳酸根、蘋果酸根、硝酸根、碳酸根、磷酸根、醋酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根。
反應中，溶劑不作具體規(guī)定，常為水、乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈中的一種或幾種溶劑的混合溶劑；反應無需催化劑；反應溫度不作具體規(guī)定，常為20–150℃；反應時間不作具體規(guī)定，常為20分鐘至12小時；反應至有大量沉淀生成后，冷卻至室溫后再加入酸或者不冷卻直接加入酸，反應所用酸可為無機酸以及有機酸，常為鹽酸、高氯酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、乙酸、苯甲酸；加入酸后反應液pH值維持酸性，常為pH＝2–4。反應過程采用TLC檢測跟蹤，反應完全后過濾取固體。產(chǎn)物重結(jié)晶或洗滌分離用溶劑不作具體規(guī)定，常為乙醇和水的混合溶劑、乙醇、酸性乙醇、酸的水溶液、乙醚。
反應中，對于1摩爾的式(II)化合物，式(I)化合物用量為1.2–2摩爾，酸的用量為1.2–2摩爾。
反應的收率一般在90–98％。
式(I)的化合物是公知的，可商購或者可按公知的方法制備。
式(II)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制備。
對于本發(fā)明產(chǎn)品的干燥方法本發(fā)明沒有具體要求，可采用烘干、自然干燥、紅外燈下干燥等干燥方法。
下面結(jié)合部分具體實施方案對本發(fā)明進行詳述。這些實施例僅用于說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例中的制備方案僅為優(yōu)選方案，但本發(fā)明并不局限于優(yōu)選制備方案。
第一部分合成實施例
一、式(III)色酮并吡啶類中間體化合物的合成
實施例1：合成3-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物1)
在25毫升圓底燒瓶中加入1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷(1mmol,249mg)和 色酮-3-甲醛(2mmol,348mg)后，加入乙醇(17mL)磁力攪拌下加熱至75℃下,反應20分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后用少量乙醇洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品3-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物1)，產(chǎn)率96％。熔點：229–230℃。
波譜數(shù)據(jù)為：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝7.91(s,1H,CH),7.82–7.83(m,1H,ArH),7.60–7.63(m,1H,ArH),7.31(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.16–7.19(m,1H,ArH),7.08–7.10(m,1H,ArH),6.95(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),6.42(s,1H,CH),4.68–4.80(m,2H,CH2),4.11–4.15(m,1H,CH2),3.85–3.89(m,2H,CH2),3.78–3.79(m,1H,CH2),3.75(s,3H,CH3)；13C HMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝179.3,159.4,156.6,154.8,136.5,130.6,129.7,127.7,127.3,123.5,123.2,118.6,114.5,112.2,110.5,85.9,55.6,54.1,50.6,45.4；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C22H20N3O5+[M+H]+,406.1397；found,406.1398.
實施例2：合成3-(4-氯芐基)-9-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物2)
在25毫升圓底燒瓶中加入1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷(1mmol,254mg)和6-氟色酮-3-甲醛(1.5mmol,288mg)后,加入乙醇和水＝5:1的混合溶劑(17毫升)磁力攪拌下加熱至75℃下,反應30分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后用少量乙醇和水＝10:1的混合溶劑洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品3-(4-氯芐基)-9-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物2)，產(chǎn)率96％。熔點：236–237℃。
波譜數(shù)據(jù)為：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.93(s,1H,CH),7.48–7.53(m,2H,ArH),7.41–7.46(m,4H,ArH),7.15–7.17(m,1H,ArH),6.42(s,1H,CH),4.70–4.88(m,2H,CH2),4.12–4.16(m,1H,CH2),3.88–3.92(m,2H,CH2),3.79–3.83(m,1H,CH2)；13C HMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝178.5,157.8(d,1JC–F＝240.0Hz),155.1,152.8,135.2,132.7,131.1,129.9,128.9,124.4(d,3JC–F＝6.3Hz),123.7(d,2JC–F＝23.8Hz),120.8(d,3JC–F＝7.5Hz),112.3(d,2JC–F＝23.8Hz),111.4,110.6,86.0,54.4,51.0,45.6；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C21H16ClFN3O4+[M+H]+,428.0808；found,428.0809.
實施例3：合成9-氯-4-硝基-3-(4-(三氟甲基)芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物3)
在25毫升圓底燒瓶中加入2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷(1mmol,479mg)和6-氯-3-甲?；?1.2mmol,250mg)后，加入乙腈(17毫升)磁力攪拌下加熱至80℃下，反應10分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后用少量乙醇洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品9-氯-4-硝基-3-(4-(三氟甲基)芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物3)，產(chǎn)率95％。熔點：243–244℃。
波譜數(shù)據(jù)為：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.94(s,1H,CH),7.75–7.77(m,3H,ArH),7.62–7.65(m,3H,ArH),7.16(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.48(s,1H,CH),4.79–4.99(m,2H,CH2),4.17–4.18(m,1H,CH2),3.92–3.95(m,2H,CH2),3.83–3.87(m,1H,CH2)；13C HMR(125MHz, DMSO-d6):δ＝178.5,155.3,155.2,141.3,136.0,131.3,128.5(d,3JC–F＝31.3Hz),128.5,127.3,125.8(m),123.7–125.8(m),124.7,121.0,111.2,110.6,86.2,55.0,51.2,45.7；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C22H16ClF3N3O4+[M+H]+,478.0776；found,478.0776.
實施例4：合成4-硝基-3-(4-硝基芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物4)
在25毫升圓底燒瓶中加入1-(4-硝基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷(1mmol,264mg)和色酮-3-甲醛(2mmol,348mg)后,加入丙酮(17mL)磁力攪拌下室溫(20-25℃)反應12小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后用少量丙酮洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品4-硝基-3-(4-硝基芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物4),產(chǎn)率96％。熔點：258–259℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17N4O6+[M+H]+,理論值421.1143；實測值,421.1140。
實施例5：合成4-硝基-3-(4-(三氟甲基)芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物5)
在25毫升圓底燒瓶中加入2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷(1mmol,479mg)和色酮-3-甲醛(2mmol,348mg)后，然后依次加入哌啶(0.1mmol,85mg)加入DMF(17毫升)磁力攪拌下加熱至150℃下，反應10分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后用少量乙醇洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品4-硝基-3-(4-(三氟甲基)芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物5),產(chǎn)率98％。熔點：240–241℃。
高分辨質(zhì)譜C22H17F3N3O4+[M+H]+,理論值444.1166；實測值,444.1167。
實施例6：合成4-((4-硝基-6-氧代-1,2-二氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-3(11aH)-基)甲基)苯甲腈(化合物6)
用4-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)芐腈代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷,將實施例1中的乙醇替換為甲醇、水和甲苯的混合溶劑(甲醇、水和甲苯的體積比為2：1：2)，進行反應可得到黃色固體4-((4-硝基-6-氧代-1,2-二氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-3(11aH)-基)甲基)苯甲腈(化合物6),產(chǎn)率93％。熔點：243℃。
高分辨質(zhì)譜C22H17N4O4+[M+H]+,理論值401.1244；實測值,401.1243。
實施例7：合成3-(4-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物7)
用1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應，催化劑采用三乙胺，加入量為0.01mmol，可得到黃色固體3-(4-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物7),產(chǎn)率96％。熔點：234–235℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17FN3O4+[M+H]+,理論值394.1198；實測值,394.1201。
實施例8：合成3-(4-氯芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物8)
用1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應，催化劑采用碳酸鈉，加入量為0.1mmol，可得到黃色固體3-(4-氯芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物8),產(chǎn)率97％。熔點：249–250℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17ClN3O4+[M+H]+,理論值410.0902；實測值,410.0900。
實施例9：合成3-芐基-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物9)
用1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-芐基-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物9),產(chǎn)率95％。熔點：242–243℃。
高分辨質(zhì)譜C21H18N3O4+[M+H]+,理論值376.1292；實測值,376.1291。
實施例10：合成3-(4-甲基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物10)
用1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-(4-甲基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物10),產(chǎn)率97％。熔點：219–220℃。
高分辨質(zhì)譜C22H20N3O4+[M+H]+,理論值390.1448；實測值,390.1448。
實施例11：合成3-(3-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物11)
用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-(3-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物11),產(chǎn)率94％。熔點：218–219℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17FN3O4+[M+H]+,理論值394.1198；實測值,394.1191。
實施例12：合成3-(3,5-二氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物12)
用1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-(3,5-二氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物12),產(chǎn)率94％。熔點：243–244℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16F2N3O4+[M+H]+,理論值412.1103；實測值,412.1103。
實施例13：合成3((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物13)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物13),產(chǎn)率94％。熔點：230–231℃。
高分辨質(zhì)譜C20H16ClN4O4+[M+H]+,理論值411.0855；實測值,411.0854。
實施例14：合成3-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物14)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)噻唑代替實施例1中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-硝基-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物14),產(chǎn)率93％。熔點：258–259℃。
高分辨質(zhì)譜C18H14ClN4O4S+[M+H]+,理論值417.0419；實測值,417.0417。
實施例15：合成8-氟-4-硝基-3-(4-(三氟甲基)芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物15)
用2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氟-4-硝基-3-(4-(三氟甲基)芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物15),產(chǎn)率95％。熔點：233–234℃。
高分辨質(zhì)譜C22H16F4N3O4+[M+H]+,理論值462.1071；實測值,462.1069。
實施例16：合成4-((8-氟-4-硝基-6-氧代-1,2-二氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-3(11aH)-基)甲基)苯甲腈(化合物16)
用4-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)芐腈代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體4-((8-氟-4-硝基-6-氧代-1,2-二氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-3(11aH)-基)甲基)苯甲腈(化合物16),產(chǎn)率94％。熔點：258–259℃。
高分辨質(zhì)譜C22H16FN4O4+[M+H]+,理論值419.1150；實測值,419.1151。
實施例17：合成8-氟-3-(4-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物17)
用1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氟-3-(4-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物17),產(chǎn)率95％。熔點：204–205℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16F2N3O4+[M+H]+,理論值412.1103；實測值,412.1102。
實施例18：合成3-芐基-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物18)
用1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-(4-氯芐基)-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物18),產(chǎn)率97％。熔點：231–232℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17FN3O4+[M+H]+,理論值394.1198；實測值,394.1199。
實施例19：合成8-氟-3-(4-甲基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物19)
用1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氟-3-(4-甲基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物19),產(chǎn)率96％。熔點：216–217℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19FN3O4+[M+H]+,理論值408.1354；實測值,408.1354，如圖1所示。
實施例20：合成8-氟-3-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物20)
用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體實施例20：8-氟-3-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物20),產(chǎn)率95％。熔點：219–220℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19FN3O5+[M+H]+,理論值424.1303；實測值,424.1305。
實施例21：合成8-氟-3-(3-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物21)
用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體實施例21：8-氟-3-(3-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物21),產(chǎn)率94％。熔點：237–238℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16F2N3O4+[M+H]+,理論值412.1103；實測值,412.1101。
實施例22：合成3-(3,5-二氟芐基)-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物22)
用1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-(3,5-二氟芐基)-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物22),產(chǎn)率98％。熔點：257–258℃。
高分辨質(zhì)譜C21H15F3N3O4+[M+H]+,理論值430.1009；實測值,430.1008。
實施例23：合成3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物23)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物23),產(chǎn)率96％。熔點：218–219℃。
高分辨質(zhì)譜C20H15ClFN4O4+[M+H]+,理論值429.0760；實測值,429.0762。
實施例24：合成3-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2a]吡啶-6-酮(化合物24)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)噻唑代替實施例2中的1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-8-氟-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2a]吡啶-6-酮(化合物24),產(chǎn)率95％。熔點：230–231℃。
高分辨質(zhì)譜C18H13ClFN4O4S+[M+H]+,理論值435.0325；實測值,435.0327。
實施例25：合成8-氯-3-(4-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物25)
用1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氯-3-(4-氟芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物25),產(chǎn)率96％。熔點：242–243℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16ClFN3O4+[M+H]+,理論值428.0808；實測值,428.0810。
實施例26：合成3-芐基-8-氯-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物26)
用1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體3-芐基-8-氯-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物26),產(chǎn)率95％。熔點：230–231℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17ClN3O4+[M+H]+,理論值410.0902；實測值,410.0900。
實施例27：合成8-氯-3-(4-甲基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物27)
用1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氯-3-(4-甲基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物27),產(chǎn)率97％。熔點：233–234℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19ClN3O4+[M+H]+,理論值424.1059；實測值,424.1057。
實施例28：合成8-氯-3-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物28)
用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氯-3-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物28),產(chǎn)率96％。熔點：218–219℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19ClN3O5+[M+H]+,理論值440.1008；實測值,440.1008。
實施例29：合成8-氯-3-(3-氟芐基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物29)
用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氯-3-(3-氟芐基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物29),產(chǎn)率97％。熔點：254–255℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16ClFN3O4+[M+H]+,理論值428.0808；實測值,428.0808。
實施例30：合成8-氯-3-(3,5-二氟芐基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物30)
用1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氯-3-(3,5-二氟芐基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物30),產(chǎn)率98％。熔點：267–268℃。
高分辨質(zhì)譜C21H15ClF2N3O4+[M+H]+,理論值446.0714；實測值,446.0715。
實施例31：8-氯-3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物31)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氯-3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物31),產(chǎn)率94％。熔點：241–242℃。
高分辨質(zhì)譜C20H15Cl2N4O4+[M+H]+,理論值445.0465；實測值,445.0468。
實施例32：合成8-氯-3-((5-氯噻唑-2-基)甲基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物32)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)噻唑代替實施例3中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體8-氯-3-((5-氯噻唑-2-基)甲基)-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物32),產(chǎn)率94％。熔點：260–261℃。
高分辨質(zhì)譜C18H13Cl2N4O4S+[M+H]+,理論值451.0029；實測值,451.0029。
實施例33：合成4-((8-甲基-4-硝基-6-氧代-1,2-二氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-3(11aH)-基)甲基)苯甲腈(化合物33)
在25毫升圓底燒瓶中加入4-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)芐腈(1mmol,244mg)和3-甲?；?6-甲基色酮(2mmol,376mg)后,加入甲醇(17毫升)磁力攪拌下加熱至50℃下,反應180分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后用少量乙醇洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥，產(chǎn)率98％。熔點：290–291℃。
高分辨質(zhì)譜C23H19N4O4+[M+H]+,理論值415.1401；實測值,415.1398。
實施例34：合成3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物34)
用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例33中的4-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)芐腈進行反應可得到黃色固體3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物34),產(chǎn)率98％。熔點：217–218℃。
高分辨質(zhì)譜C23H22N3O5+[M+H]+,理論值420.1554；實測值,420.1557。
實施例35：合成3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物35)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶代替實施例33中的4-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)芐腈進行反應可得到黃色固體3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮(化合物35),產(chǎn)率97％。熔點：248–249℃。
高分辨質(zhì)譜C21H18ClN4O4+[M+H]+,理論值425.1011；實測值,425.1008。
以上所合成的色酮并吡啶類中間體，結(jié)構如表1所示：
表1色酮并吡啶類中間體結(jié)構式
二、式(IV)1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的合成
實施例36：合成6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-1-(4-硝基芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物36)
在10毫升圓底燒瓶中加入4-硝基-3-(4-硝基芐基)-1,2,3,11a四氫-6H-苯并吡喃并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮120mg,加入水7mL磁力攪拌，然后加入高氯酸0.1mL，反應30分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-1-(4-硝基芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物36)，產(chǎn)率94％。熔點：236–237℃。
波譜數(shù)據(jù)為：1H NMR(500MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):9.27(s,1H,ArH),8.84(s,1H,ArH),8.27(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.78(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.52–7.55(m,1H,ArH), 7.48(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.01–7.08(m,2H,ArH),5.11(s,2H,CH2),4.88(t,J＝10.0Hz,2H,CH2),4.22(t,J＝9.8Hz,2H,CH2)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):189.4,156.9,149.5,147.6,142.7,142.3,135.1,132.4,131.3,128.8,124.1,124.1,123.8,123.0,120.3,117.6,53.7,52.5,51.1；HRMS(ESI-TOF,[M-ClO4-]+):calcd for C21H17N4O6,421.1143；found,421.1143.
實施例37：合成6-(2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物37)
在25毫升圓底燒瓶中加入2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷(1mmol,287mg)和色酮-3-甲醛(1.2mmol,209mg)后,加入乙醇(15mL)磁力攪拌下加熱至75℃下,反應15分鐘。停止加熱，待溶液冷卻至室溫后，滴加高氯酸0.2mL,繼續(xù)攪拌5分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后過濾，用少量酸性乙醇洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥得到產(chǎn)品6-(2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物37)，產(chǎn)率96％。熔點：184–185℃。
波譜數(shù)據(jù)為：1H NMR(500MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):9.24(d,J＝1.0Hz,1H,ArH),8.83(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.52–7.55(m,1H,ArH),7.47–7.49(m,1H,ArH),7.01–7.08(m,2H,ArH),4.91(s,2H,CH2),4.88(t,J＝10.0Hz,2H,CH2),4.21(t,J＝10.0Hz,2H,CH2)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):189.4,156.9,149.3,147.6,142.5,139.0,135.0(d,2JC–F＝15.0Hz),132.4,131.2,129.2(m),128.5(d,2JC–F＝21.3Hz),125.9(d,3JC–F＝3.8Hz),124.6(q,1JC–F＝270.4Hz),123.7,122.9,120.2,117.6,53.6,52.4,51.0；HRMS(ESI-TOF,[M-ClO4-]+):calcd for C22H17F3N3O4,444.1163；found,444.1167.
實施例38：合成1-(3,5-二氟芐基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物38)
在25毫升圓底燒瓶中加入1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷(1mmol,255mg)和6-氟色酮-3-甲醛(1.5mmol,288mg)后,加入乙醇和水＝5:1的混合溶劑(12毫升)磁力攪拌下加熱至20℃下,反應8分鐘后，滴加高氯酸0.2mL,維持溶液pH 2–4,繼續(xù)攪拌4分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后過濾，用少量乙醚洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品1-(3,5-二氟芐基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物38)，產(chǎn)率98％。熔點：194–195℃。
波譜數(shù)據(jù)為：1H NMR(500MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):9.23(s,1H,ArH),8.82(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),7.34–7.38(m,1H,ArH),7.23–7.25(m,3H,ArH),7.18(t,J＝9.3Hz,2H,ArH),7.03–7.06(m,1H,ArH),4.84(t,J＝9.8Hz,2H,CH2),4.81(s,2H,CH2),4.19(t,J＝10.0Hz,2H,CH2)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):188.1,163.0(dd,1JC–F＝245.0Hz,3JC–F＝13.8Hz),155.8(d,1JC–F＝235.0Hz),153.0,149.3,147.7,142.4,138.8(t,3JC–F＝10.0Hz),132.5,124.3(d,3JC–F＝7.5Hz),122.4,121.5(d,2JC–F＝22.5Hz),119.1(d,3JC–F＝7.5Hz),116.5(d,2JC–F＝25.0Hz),110.9(dd,2JC–F＝20.0Hz,3JC–F＝6.3Hz),113.8(t,1JC–F＝25.6Hz),53.2,52.4,51.0； HRMS(ESI-TOF,[M-ClO4-]+):calcd for C21H15F3N3O4,430.1009；found,430.1010.
實施例39：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物39)
在25毫升圓底燒瓶中加入2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶(1mmol,255mg)和6-氯-3-甲?；?1.2mmol,250mg),加入乙腈(17毫升)磁力攪拌下加熱至80℃下,反應30分鐘。之后滴加高氯酸0.2mL,維持溶液pH 2–4,繼續(xù)攪拌30分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后用少量酸水洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(5-氯-2-羥基苯甲酰基)-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物39)，產(chǎn)率93％。熔點：143–144℃。
波譜數(shù)據(jù)為：1H NMR(500MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):9.23(s,1H,ArH),8.83(s,1H,ArH),8.51(s,1H,ArH),7.96(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.52–7.58(m,2H,ArH),7.42(s,1H,ArH),7.06(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),4.83(s,2H,CH2),4.80(m,2H,CH2),4.18(t,J＝9.5Hz,2H,CH2)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6+HClO4)(δ,ppm):188.0,155.4,150.4,149.4,149.4,147.7,142.4,139.5,134.1,132.5,129.9,129.6,125.4,124.6,123.8,122.4,119.4,52.2,51.2,51.0；HRMS(ESI-TOF,[M-ClO4-]+):calcd for C20H15Cl2N4O4,445.0465；found,445.0466.
實施例40：合成1-(4-氰基芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物40)
用4-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)芐腈代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應，溶劑采用丙酮、水和DMF的混合溶劑(體積比為1：2：1)替換乙醇，可得到黃色固體1-(4-氰基芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物40),產(chǎn)率90％。熔點：211–212℃。
高分辨質(zhì)譜C22H17N4O4+[M-ClO4-]+,理論值401.1244；實測值,401.1243。
實施例41：合成1-(4-氟芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物41)
在25毫升圓底燒瓶中加入1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷(1mmol)和色酮-3-甲醛(1.2mmol,209mg)后,加入DMF(15mL)磁力攪拌下加熱至150℃下,反應30分鐘。停止加熱，待溶液冷卻至室溫后，滴加高氯酸0.2mL,繼續(xù)攪拌10分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后過濾，用少量酸性乙醇洗滌沉淀，得黃色固體，紅外燈下干燥得到產(chǎn)品1-(4-氟芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物41),產(chǎn)率95％。熔點：137–138℃。
高分辨質(zhì)譜：C21H17FN3O4[M-ClO4-]+,理論值394.1198；實際值,394.1197.
實施例42：合成1-(4-氯芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物42)
用1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-(4-氯芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物42),產(chǎn)率96％。熔點：193–194℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17ClN3O4+[M-ClO4-]+,理論值410.0902；實測值,410.0902。
實施例43：合成1-芐基-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物43)
用1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-芐基-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物43),產(chǎn)率94％。熔點：155–156℃。
高分辨質(zhì)譜C21H18N3O4+[M-ClO4-]+,理論值376.1292；實測值,376.1292。
實施例44：合成6-(2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物44)
用1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體6-(2-羥基苯甲酰基)-1-(4-甲基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物44),產(chǎn)率97％。熔點：147–148℃。
高分辨質(zhì)譜C22H20N3O4+[M–ClO4-]+,理論值390.1448；實測值,390.1448。
實施例45：合成6-(2-羥基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物45)
用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體6-(2-羥基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物45),產(chǎn)率96％。熔點：172–173℃。
高分辨質(zhì)譜C22H20N3O5+[M-ClO4-]+,理論值406.1397；實測值,406.1396。
實施例46：合成1-(3-氟芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物46)
用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-(3-氟芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物46),產(chǎn)率90％。熔點：178–179℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17FN3O4+[M-ClO4-]+,理論值394.1198；實測值,394.1196。
實施例47：合成1-(3,5-二氟芐基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物47)
用1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-(3,5-二氟芐基)-6-(2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物47),產(chǎn)率93％。熔點：220–221℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16F2N3O4+[M-ClO4-]+,理論值412.1103；實測值,412.1104。
實施例48：合成1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物48)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物48),產(chǎn)率94％。熔 點：203–204℃。
高分辨質(zhì)譜C20H16ClN4O4+[M-ClO4-]+,理論值411.0855；實測值,411.0853。
實施例49：合成1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物49)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)噻唑代替實施例37中的2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-6-(2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物49),產(chǎn)率93％。熔點：201–202℃。
高分辨質(zhì)譜C18H14ClN4O4S+[M-ClO4-]+,理論值417.0419；實測值,417.0419。
實施例50：合成6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物50)
用2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物50),產(chǎn)率94％。熔點：160–161℃。
高分辨質(zhì)譜C22H16F4N3O4+[M-ClO4-]+,理論值462.1071；實測值,462.1072。
實施例51：合成1-(4-氰基芐基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物51)
用4-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)芐腈代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-(4-氰基芐基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物51),產(chǎn)率92％。熔點：209–210℃。
高分辨質(zhì)譜C22H16FN4O4+[M-ClO4-]+,理論值419.1150；實測值,419.1151。
實施例52：合成6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-1-(4-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物52)
用1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-1-(4-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物52),產(chǎn)率93％。熔點：161–162℃。
高分辨質(zhì)譜：C21H16F2N3O4+[M-ClO4-]+,理論值412.1103；實際值,412.1104.
實施例53：合成1-(4-氯芐基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物53)
用1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-(4-氯芐基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物53),產(chǎn)率95％。熔點：199–200℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16ClFN3O4+[M-ClO4-]+,理論值428.0808；實測值,428.0808。
實施例54：合成1-芐基-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物54)
用1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-芐基-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物54),產(chǎn)率96％。熔點：159–160℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17FN3O4+[M-ClO4-]+,理論值394.1198；實測值,394.1196。
實施例55：合成6-(5-氟-2-羥基苯甲酰基)-1-(4-甲基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物55)
用1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物55),產(chǎn)率96％。熔點：148–150℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19FN3O4+[M-ClO4-]+,理論值408.1354；實測值,408.1354。
實施例56：合成6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物56)
用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物56),產(chǎn)率95％。熔點：154–155℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19FN3O5+[M-ClO4-]+,理論值424.1303；實測值,424.1302。
實施例57：合成6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-1-(3-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物57)
用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體6-(5-氟-2-羥基苯甲酰基)-1-(3-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物57),產(chǎn)率93％。熔點：196–197℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16F2N3O4+[M-ClO4-]+,理論值412.1103；實測值,412.1099。
實施例58：合成1–((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物58)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1–((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物58),產(chǎn)率96％。熔點：219–220℃。
高分辨質(zhì)譜C20H15ClFN4O4+[M-ClO4-]+,理論值429.0760；實測值,429.0759。
單晶結(jié)構如圖2所示。
實施例59：合成1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物59)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)噻唑代替實施例38中的1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷進行反應可得到黃色固體1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-6-(5-氟-2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物59),產(chǎn)率94％。熔 點：203–204℃。
高分辨質(zhì)譜C18H13ClFN4O4S+[M-ClO4-]+,理論值435.0325；實測值,435.0327。
實施例60：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物60)
用2-(硝基亞甲基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)咪唑烷代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體6-(5-氯-2-羥基苯甲酰基)-8-硝基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物60),產(chǎn)率92％。熔點：178–179℃。
高分辨質(zhì)譜C22H16ClF3N3O4+[M-ClO4-]+,理論值478.0776；實測值,478.0777。
實施例61：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(4-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物61)
用1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(4-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物61),產(chǎn)率94％。熔點：149–151℃。
高分辨質(zhì)譜：C21H16ClFN3O4+[M-ClO4-]+,理論值428.0808；實際值,428.0806.
實施例62：合成1-芐基-6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物62)
用1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體1-芐基-6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物62),產(chǎn)率94％。熔點：172–173℃。
高分辨質(zhì)譜C21H17ClN3O4+[M-ClO4-]+,理論值410.0902；實測值,410.0901。
實施例63：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物63)
用1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物63),產(chǎn)率97％。熔點：184–185℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19ClN3O4+[M-ClO4-]+,理論值424.1059；實測值,424.1061。
實施例64：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物64)
用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物64),產(chǎn)率95％。熔點：154–155℃。
高分辨質(zhì)譜C22H19ClN3O5+[M-ClO4-]+,理論值440.1008；實測值,440.1006。
實施例65：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(3-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a] 吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物65)
用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(3-氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物65),產(chǎn)率97％。熔點：180–181℃。
高分辨質(zhì)譜C21H16ClFN3O4+[M-ClO4-]+,理論值428.0808；實測值,428.0808。
實施例66：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲酰基)-1-(3,5-二氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物66)
用1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑烷代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-(3,5-二氟芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物66),產(chǎn)率98％。熔點：220–221℃。
高分辨質(zhì)譜C21H15ClF2N3O4+[M-ClO4-]+,理論值446.0714；實測值,446.0714。
實施例67：合成6-(5-氯-2-羥基苯甲酰基)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物67)
用2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)噻唑代替實施例39中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑烷-1-基)甲基)吡啶進行反應可得到黃色固體6-(5-氯-2-羥基苯甲?；?-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓高氯酸鹽(化合物67),產(chǎn)率92％。熔點：233–234℃。
高分辨質(zhì)譜C18H13Cl2N4O4S+[M-ClO4-]+,理論值451.0029；實測值,451.0029。
實施例68：合成1-(4-氰基芐基)-6-(2-羥基-5-甲基苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓鹽酸鹽(化合物68)
在25毫升圓底燒瓶中加入4-((8-甲基-4-硝基-6-氧代-1,2-二氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-3(11aH)-基)甲基)苯甲腈1mmol,加乙醇17mL磁力攪拌，然后加入鹽酸2mmol，反應10分鐘。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，自然干燥得產(chǎn)品1-(4-氰基芐基)-6-(2-羥基-5-甲基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓鹽酸鹽(化合物68),產(chǎn)率99％。
高分辨質(zhì)譜C23H19N4O4+[M-Cl-]+,理論值415.1401；實測值,415.1400。
實施例69：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓枸櫞酸鹽(化合物69)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加水17mL磁力攪拌，然后加入枸櫞酸1.2mmol，在60℃反應6小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，30℃下烘干得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓枸櫞酸鹽(化合物69),產(chǎn)率99％。
高分辨質(zhì)譜C23H22N3O5+[M–C6H7O7-]+,理論值420.1554；實測值,420.1554。
實施例70：合成1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(2-羥基-5-甲基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H- 咪唑并[1,2-a]-4-鎓乳酸鹽(化合物70)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加DMF 17mL磁力攪拌，然后加入乳酸1.2mmol，150℃反應1小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(2-羥基-5-甲基苯甲?；?-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]-4-鎓乳酸鹽(化合物70),產(chǎn)率99％。
高分辨質(zhì)譜C21H18ClN4O4+[M–C3H5O3-]+,理論值425.1011；實測值,425.1013。
實施例71：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓蘋果酸鹽(化合物71)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加乙醇17mL磁力攪拌，然后加入蘋果酸1.2mmol，在60℃反應6小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓蘋果酸鹽(化合物71),產(chǎn)率95％。
實施例72：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓苯甲酸鹽(化合物72)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加乙醇17mL磁力攪拌，然后加入苯甲酸1.2mmol，在60℃反應6小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓苯甲酸鹽(化合物72),產(chǎn)率96％。
實施例73：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓氫溴酸鹽(化合物73)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加乙醇17mL磁力攪拌，然后加入氫溴酸1.2mmol，在60℃反應6小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓氫溴酸鹽(化合物73),產(chǎn)率97％。
實施例74：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓氫碘酸鹽(化合物74)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加水17mL磁力攪拌，然后加入氫碘酸1.2mmol，在60℃反應6小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓氫碘酸鹽(化合物74),產(chǎn)率94％。
實施例75：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓乙酸鹽(化合物75)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加乙醇17mL磁力攪拌，然后加入乙酸1.2mmol，在60℃反應2小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓乙酸鹽(化合物75),產(chǎn)率92％。
實施例76：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓甲磺酸鹽(化合物76)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加乙醇17mL磁力攪拌，然后加入甲磺酸1.2mmol，在60℃反應4小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓甲磺酸鹽(化合物76),產(chǎn)率97％。
實施例77：合成6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓苯磺酸鹽(化合物77)
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-4-硝基基-1,2,3,11a-四氫-6H-色烯并[3,2-e]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酮1mmol,加乙醇17mL磁力攪拌，然后加入苯磺酸2mmol，在60℃反應6小時。TLC監(jiān)測反應，待原料點完全消失后，過濾后得黃色固體，紅外燈下干燥得產(chǎn)品6-(2-羥基-5-甲基芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-8-硝基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-4-鎓苯磺酸鹽(化合物77),產(chǎn)率92％。
以上所合成的1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物，結(jié)構如表2所示：
表2、1,3-二氮雜環(huán)并吡啶季銨鹽類化合物的結(jié)構式
第二部分本發(fā)明化合物的抗腫瘤效果
應用例
對上述70個化合物進行針對三種人類腫瘤細胞株實驗：HCT116(人結(jié)直腸癌),HepG2(肝癌),SGC7901(胃腺癌)。將細胞測試用化合物孵育144小時，然后采用MTT測定法測量細胞毒性(Mossman,T.J.Immunol.Methods 1983,65,55“細胞活力的快速比色測試法；細胞毒性和生長抑制淋巴因子定量的應用”。Green,L.M.J.Immunol.Methods 1984,70,257“細胞活力的快速比色測試法；細胞毒性和生長抑制淋巴因子定量的應用”)，所得數(shù)據(jù)證實，本發(fā)明的化合物對實體腫瘤、特別是肺癌和直結(jié)腸癌有明顯的活性。部分數(shù)據(jù)結(jié)果如表3所示。
表3本發(fā)明的代表性化合物對人體腫瘤細胞株的細胞毒素活性
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
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