相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)是國際申請(qǐng)日為2010-04-22的發(fā)明名稱為“5-ht受體的調(diào)節(jié)劑和其使用方法”的pct/us2010/031974號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國國家階段獲得的國家申請(qǐng)?zhí)枮?01080028224.3。本專利申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2009年4月23日的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/171,912的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明涉及1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氫-1h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，和2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯衍生物，包括這些1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氫-1h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯衍生物的組合物，在使用這樣的化合物或含這樣的化合物的組合物防止或治療血清素-相關(guān)的狀況和病癥中調(diào)節(jié)5-ht2c受體，5-ht6受體或5-ht2c和5-ht6受體兩者的方法，和這樣的化合物和組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：：本發(fā)明涉及可用作用于治療其中期望5-ht2c或5-ht6調(diào)節(jié)的疾病、病癥和狀況如抑郁、憂慮、精神分裂癥、雙相型障礙、強(qiáng)制性障礙、偏頭痛、疼痛、癲癇癥、物質(zhì)濫用、進(jìn)食障礙、肥胖、糖尿病、勃起功能障礙等的5-ht2c受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，5-ht6拮抗劑或5-ht2c受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑和5-ht6拮抗劑兩者的化合物和含該化合物的藥物組合物。血清素(5-羥基色胺，5-ht)，一元胺神經(jīng)遞質(zhì)和局部激素，是通過色氨酸的羥基化和脫羧作用形成的。最大濃度存在于胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞中，其余主要地存在于血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中。5-ht涉及許多生理和病理生理途徑。在末梢區(qū)域中，它使很多平滑肌收縮并且誘發(fā)內(nèi)皮-依賴性血管舒張。在cns中，據(jù)信其涉及各種各樣的功能，包括控制食欲，情緒，憂慮，幻覺，睡眠，嘔吐和疼痛知覺。分泌5-ht的神經(jīng)元被稱為5-羥色胺能。當(dāng)其與特定的(5-羥色胺能)神經(jīng)元相互作用時(shí)，發(fā)揮5-ht的功能。已經(jīng)識(shí)別七種5-ht受體：5-ht1(具有亞型5-ht1a，5-ht1b，5-ht1d，5-ht1e和5-ht1f)，5-ht2(具有亞型5-ht2a，5-ht2b和5-ht2c)，5-ht3，5-ht4，5-ht5(具有亞型5-ht5a和5-ht5b)，5-ht6和5-ht7。大部分的這些受體耦聯(lián)到g-蛋白，其影響腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶cγ的活性。多種神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)的活性的改變(多巴胺，血清素，谷氨酸鹽，gaba，乙酰膽堿)已經(jīng)涉及精神分裂癥的癥狀的表現(xiàn)。以其最簡單形式的最廣泛接受的"精神分裂癥的多巴胺假設(shè)"說明這種病理的陽性癥狀涉及中腦緣(mesolimbic)多巴胺能系統(tǒng)的功能活動(dòng)過度，而陰性和認(rèn)知方面可能追溯到中腦皮質(zhì)(mesocortical)多巴胺能投射的功能活動(dòng)減退。非典型抗精神病藥阻斷中腦緣(mesolimbic)多巴胺能神經(jīng)傳遞，由此控制陽性癥狀，對(duì)黑質(zhì)紋狀體系具有很小影響或沒有影響，導(dǎo)致錐體外系副作用(eps)的較小誘發(fā)。精神分裂癥的初級(jí)陰性和認(rèn)知癥狀反映了額皮質(zhì)的功能障礙("額葉功能低下(hypofrontality)")，這被認(rèn)為由中腦皮質(zhì)(mesocortical)多巴胺能投射區(qū)中降低的張力(decreasedtone)誘發(fā)的[daviskl,kahnrs,koganddavidsonm(1991).dopamineinschizophrenia:areviewandre-conceptualization.amjpsychiatry148:1474-86.weinbergerdrandbermankf(1996).prefrontalfunctioninschizophrenia:confoundsandcontroversies.philostransrsoclondbbiolsci351:1495-503]。在皮質(zhì)中選擇性增強(qiáng)多巴胺水平的藥劑具有解決這種病癥的陰性癥狀的潛能。非典型抗精神病藥缺乏對(duì)精神分裂癥綜合征的陰性和認(rèn)知組分的實(shí)用效力。精神分裂癥的癥狀的進(jìn)一步復(fù)雜之處在于出現(xiàn)藥物引起的所謂的繼發(fā)性陰性癥狀和認(rèn)知缺損，這難以從初級(jí)陰性和認(rèn)知癥狀中識(shí)別[remingtongandkapurs(2000).atypicalantipsychotics:aresomemoreatypicalthanothers？psychopharmacol148:3-15]。繼發(fā)性陰性癥狀的出現(xiàn)不僅限制治療效能，而且與這些副作用一起，負(fù)面地影響了患者的配合性。因而可能假設(shè)的是在邊緣系統(tǒng)中阻斷多巴胺能神經(jīng)傳遞、但不影響紋狀體和垂體投射區(qū)，和刺激額皮質(zhì)性(frontocortical)投射區(qū)的新的機(jī)械方法，將方法對(duì)精神分裂癥的病理的全部部分，包括它的陽性，陰性和認(rèn)知癥狀，提供有效的治療。此外，基本上沒有輔助藥理學(xué)(ancillarypharmacology)(代表了當(dāng)前的藥劑)的選擇性化合物將被期待避免了當(dāng)前治療所苦惱的各種脫靶(off-target)副作用如錐體外系副作用(eps)和體重增加。5-ht2c受體，先前稱為5-ht1c，是一種g蛋白-耦聯(lián)的受體，其耦聯(lián)到多個(gè)細(xì)胞效應(yīng)器系統(tǒng)，包括磷脂酶c、a和d途徑。其主要地存在于腦中并且它的分布在其中認(rèn)為控制了腦脊髓液產(chǎn)生的脈絡(luò)叢(plexuschoroideus)中特別高[kaufmanmj,hirataf(1996)cyclicgmpinhibitsphosphoinositideturnoverinchoroidplexus:evidenceforinteractionsbetweensecondmessengersconcurrentlytriggeredby5-ht2creceptors.neuroscilett206:153-156]。非常高的水平還存在于壓部后(retrosplenial)、梨狀和內(nèi)嗅(entorhinal)皮質(zhì)，ca3的嗅前核、外側(cè)中膈核、丘腦下部核、扁桃體、下腳和腹側(cè)部，外側(cè)系帶，黑質(zhì)致密部分(substantianigraparscompacta)，若干腦干核和脊髓的全部灰質(zhì)[pompeianom，palaciosjm,mengodg(1994).distributionoftheserotonin5-ht2receptorfamilymrnas:comparisonbetween5-ht2aand5-ht2creceptors.brainresmolbrainres23:163-178]。在猴和人腦中的5-ht2cmrna的分布與5-ht2c蛋白的分布的比較已經(jīng)顯示出突觸前和后定位(bothpre-andpostsynapticlocalization)[lopez-gimenezjf,mengodg，palaciosjm,vilaromt(2001)regionaldistributionandcellularlocalizationof5-ht2creceptormrnainmonkeybrain:comparisonwith[3h]mesulerginebindingsitesandcholineacetyltransferasemrna.synapse42:12-26]?？梢灶A(yù)料5-ht2c受體的調(diào)節(jié)將改善病癥如抑郁，憂慮，精神分裂癥，精神分裂癥的認(rèn)知缺乏，強(qiáng)制性障礙，雙相型障礙，偏頭痛，癲癇癥，物質(zhì)濫用，進(jìn)食障礙，肥胖，糖尿病，性功能障礙/勃起功能障礙，睡眠障礙，牛皮癬，帕金森氏病，疼痛狀況和病癥，和脊髓損傷，吸煙戒除，高眼壓癥和阿爾茨海默氏病。5-ht2c受體的調(diào)節(jié)劑還被顯示可用于調(diào)節(jié)膀胱功能，包括預(yù)防或者治療尿失禁。通過合適的物質(zhì)調(diào)節(jié)5-ht6受體被預(yù)計(jì)改善某些病癥，包括認(rèn)知功能障礙，如與阿爾茨海默氏病有關(guān)的記憶、認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)能力缺失，年齡-相關(guān)的認(rèn)知下降和輕度認(rèn)知缺損，注意力缺陷障礙/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，如精神分裂癥，特別地與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺失，情感障礙如抑郁，憂慮和強(qiáng)制性障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)如帕金森氏病和癲癇癥，偏頭痛，睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律的紊亂)，喂食障礙，如厭食和食欲過盛，某些胃腸機(jī)能紊亂如過敏性腸綜合征，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，如中風(fēng)，脊椎或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，如腦積水，藥癮和肥胖。仍然不斷的需要提供對(duì)5-ht6受體具有高親合力和選擇性的化合物。特別地，化合物應(yīng)當(dāng)對(duì)腎上腺素能受體，如α1-腎上腺素能受體，組胺受體，如h1-受體，和多巴胺能受體，如d2-受體具有低親合性，以便避免或降低與調(diào)節(jié)這些受體有關(guān)的副作用，如體位性低血壓，反射性心動(dòng)過速，哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪和拉貝洛爾的抗高血壓效果的增強(qiáng)或眩暈(與阻斷α1-腎上腺素能受體有關(guān)的)，體重增加，鎮(zhèn)靜，嗜臥或中樞抑制藥的增強(qiáng)作用(與阻斷h1-受體有關(guān)的)，或錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙，如張力障礙，震顫麻痹，靜坐不能，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或兔綜合征(rabbitsyndrome)，或內(nèi)分泌效果，如催乳激素提高(乳溢，男子女性型乳房，月經(jīng)(mentstrual)變化，雄性性功能障礙)(與阻斷d2-受體有關(guān)的)。本發(fā)明提供了這樣的化合物，其對(duì)5-ht2c或5-ht6受體或5-ht2c和5-ht6受體兩者具有親合性，因而允許治療與5-ht2c或5-ht6受體或5-ht2c和5-ht6受體兩者相關(guān)的或受5-ht2c或5-ht6受體或5-ht2c和5-ht6受體兩者影響的病癥。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氫-1h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯，2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯衍生物，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物的方法。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及具有式(i)的化合物：或其藥用可接受的鹽或前藥，其中r1，r2，r4，r5和r6獨(dú)立地選自氫，烯基，烷基，鹵代烷基，g1，和-(cr4ar5a)m-g1；r4a和r5a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基；g1，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是芳基或雜芳基，其中每個(gè)g1獨(dú)立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個(gè)選自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，鹵素，氰基，-g3，-no2，-or1b，-o-(cr4br5b)m-g3，-oc(o)r1b,-oc(o)n(rb)(r3b)，-sr1b,-s(o)r2b，-s(o)2r2b，-s(o)2n(rb)(r3b)，-c(o)r1b，-c(o)or1b，-c(o)n(rb)(r3b)，-c(oh)[(cr4br5b)m-r4b]2，-n(rb)(r3b)，-n(ra)c(o)r1b，-n(ra)c(o)o(r1b)，-n(ra)c(o)n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-g3，-(cr4br5b)m-no2，-(cr4br5b)m-or1b，-(cr4br5b)m-oc(o)r1b，-(cr4br5b)m-oc(o)n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-sr1b，-(cr4br5b)m-s(o)2r2b，-(cr4br5b)m-s(o)2n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-c(o)r1b，-(cr4br5b)m-c(o)or1b，-(cr4br5b)m-c(o)n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-n(ra)c(o)r1b，-(cr4br5b)m-n(ra)c(o)o(r1b)，-(cr4br5b)m-n(ra)c(o)n(rb)(r3b)，氰基烷基，和鹵代烷基；ra和rb，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基；r1b和r3b，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基；r2b，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基或鹵代烷基；r4b和r5b，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基；m，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是1，2，3，4，或5；g3，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是芳基或雜芳基，其中每個(gè)g3獨(dú)立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個(gè)選自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，鹵素，氰基，-no2，-or1b，-oc(o)r1b,-oc(o)n(rb)(r3b)，-sr1b，-s(o)r2b，-s(o)2r2b，-s(o)2n(rb)(r3b)，-c(o)r1b，-c(o)or1b，-c(o)n(rb)(r3b)，-n(rb)(r3b)，-n(ra)c(o)r1b，-n(ra)c(o)o(r1b)，-n(ra)c(o)n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-no2，-(cr4br5b)m-or1b，-(cr4br5b)m-oc(o)r1b，-(cr4br5b)m-oc(o)n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-sr1b，-(cr4br5b)m-s(o)2r2b，-(cr4br5b)m-s(o)2n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-c(o)r1b，-(cr4br5b)m-c(o)or1b，-(cr4br5b)m-c(o)n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-n(rb)(r3b)，-(cr4br5b)m-n(ra)c(o)r1b，-(cr4br5b)m-n(ra)c(o)o(r1b)，-(cr4br5b)m-n(ra)c(o)n(rb)(r3b)，氰基烷基，和鹵代烷基；r3選自氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-(cr4ar5a)m-g1，-c(o)-g1，-s(o)2r7，和-c(o)nr8r9；r7和r8獨(dú)立地選自烷基，鹵代烷基，g1和-(cr4ar5a)m-g1；r9選自氫，烷基，和鹵代烷基；x1是n或cr10；x2是n或cr11；x3是n或cr12；x4是n或cr13；前提是x1，x2，x3，或x4中的僅僅一或兩個(gè)可以是n；r10，r11，r12，和r13各自獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，炔基，鹵素，氰基，-g1，-g2，-no2，-or1a，-o-(cr4ar5a)m-g1，-o-(cr4ar5a)m-g2，-oc(o)r1a,-oc(o)n(rb)(r3a)，-sr1a，-s(o)r2a，-s(o)2r2a，-s(o)2n(rb)(r3a)，-c(o)r1a，-c(o)or1a，-c(o)n(rb)(r3a)，-n(rb)(r3a)，-n(ra)c(o)r1a，-n(ra)c(o)o(r1a)，-n(ra)c(o)n(rb)(r3a)，-n(ra)s(o)2(r2a)，-(cr4ar5a)m-no2，-(cr4ar5a)m-or1a，-(cr4ar5a)m-oc(o)r1a，-(cr4ar5a)m-oc(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-sr1a，-(cr4ar5a)m-s(o)r2a，-(cr4ar5a)m-s(o)2r2a，-(cr4ar5a)m-s(o)2n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-c(o)r1a，-(cr4ar5a)m-c(o)or1a，-(cr4ar5a)m-c(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)r1a，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)o(r1a)，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-g1，-cr4a＝cr5a-g1，氰基烷基，或鹵代烷基；其中r1a和r3a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，鹵代烷基，g1，或-(cr4ar5a)m-g1；r2a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基，鹵代烷基，g1，或-(cr4ar5a)m-g1；g2，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是環(huán)烷基，環(huán)烯基或雜環(huán)，其中每個(gè)g2獨(dú)立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個(gè)選自以下的取代基取代的：烷基，烯基，鹵素，氰基，-no2，-or1b，-s(o)2r2b，-c(o)or1b，鹵代烷基，和氧代；或r10和r11，或r11和r12，或r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的苯基環(huán)，被取代或未被取代的環(huán)烷基，被取代或未被取代的雜環(huán)，或被取代或未被取代的雜芳基；y1是n或ch；y2是nr14，cr15r16，c(o)，或o；y3是nr14，cr15r16，c(o)，或o，前提是y2和y3不同時(shí)是nr14，c(o)，或o和y2和y3合起來不是c(o)o，oc(o)，onr14，或nr14o；r14選自氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-c(o)-g1，和-(cr4ar5a)m-g1；r15和r16獨(dú)立地選自氫，烷基，和鹵代烷基；和條件是式(i)的化合物不是3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮，3-甲基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮，9-氨基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯，3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯，3-(2-吡啶-4-基乙基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯，3-甲基-9-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-胺，9-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯，或3,7,7-三甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7h-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯。在另一方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括治療有效量的至少一種上述具有式(i)的化合物或其藥用可接受的鹽，以及至少一種藥用可接受的載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明化合物。這樣的組合物可以根據(jù)本發(fā)明的方法給予，典型地作為用于治療或預(yù)防與5-ht活性，和更具體地說5-ht2c活性，5-ht6活性，或者5-ht2c活性和5-ht6活性兩者相關(guān)的狀況和病癥的治療方案的一部分。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及使用式(i)的化合物預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，疼痛，尿失禁，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或高眼壓病癥的方法。這樣的方法包括將治療有效量的至少一種式(i)的化合物給予需要其治療的受試者。認(rèn)知功能障礙的實(shí)例是記憶、認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)能力缺失，阿爾茨海默氏病，年齡-相關(guān)的認(rèn)知下降，和輕度認(rèn)知缺損，或其任何組合。人格障礙的實(shí)例是精神分裂癥和與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺失。情感障礙的實(shí)例是抑郁，憂慮，雙相型障礙和強(qiáng)制性障礙，或其任何組合。運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)的實(shí)例是帕金森氏病和癲癇癥。喂食障礙的實(shí)例是厭食和食欲過盛。胃腸機(jī)能紊亂的實(shí)例是過敏性腸綜合征。與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病的實(shí)例是中風(fēng)，脊椎或頭部創(chuàng)傷，和頭損傷。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療患精神分裂癥和/或與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺失的哺乳動(dòng)物的方法，其包括給予哺乳動(dòng)物至少一種式(i)的化合物或其藥用可接受的鹽。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其藥用可接受的鹽在制造用于單獨(dú)地或者與至少一種藥用可接受的載體相結(jié)合地，預(yù)防或者治療如上所述的病癥的藥物中的用途。在本文中進(jìn)一步描述了式(i)的化合物，包括這些化合物的組合物，和用于通過給予這些化合物或者藥物組合物預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或者高眼壓病癥的方法。在本文中進(jìn)一步描述了化合物，包括化合物的組合物，使用化合物的方法，和化合物的制備方法，以及這樣的方法中獲得的中間體。在以下段落中描述了本發(fā)明的這些及其他目標(biāo)。這些目標(biāo)不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為限制了本發(fā)明的范圍。附圖說明圖1顯示了實(shí)施例42減弱右旋安非他命的影響的濃度依賴性效果的圖示。動(dòng)物用以下處理：賦形劑，右旋安非他命或一定劑量的實(shí)施例42隨后右旋安非他命。x軸代表時(shí)間(分鐘)，y軸代表每5分鐘時(shí)間段的活性計(jì)數(shù)。圖2a顯示了實(shí)施例181減弱右旋安非他命的影響的濃度依賴性效果的圖示。動(dòng)物用以下處理：賦形劑，右旋安非他命或一定劑量的實(shí)施例181隨后右旋安非他命。x軸代表時(shí)間(分鐘)，y軸代表每5分鐘時(shí)間段的活性計(jì)數(shù)。圖2b顯示實(shí)施例181對(duì)自發(fā)活性的效果缺乏的圖示。動(dòng)物用以下處理：賦形劑或一定劑量的實(shí)施例181。在實(shí)驗(yàn)期間，注意到無論劑量如何，自發(fā)活性沒有變化。x軸代表實(shí)施例181的劑量，y軸代表在實(shí)驗(yàn)期間每一給定劑量的總活性計(jì)數(shù)。圖3a顯示了實(shí)施例169減弱右旋安非他命的影響的濃度依賴性效果的圖示。動(dòng)物用以下處理：賦形劑，右旋安非他命或一定劑量的實(shí)施例169隨后右旋安非他命。x軸代表時(shí)間(分鐘)，y軸代表每5分鐘時(shí)間段的活性計(jì)數(shù)。圖3b顯示實(shí)施例169對(duì)自發(fā)活性的效果缺乏的圖示。動(dòng)物用以下處理：賦形劑或一定劑量的實(shí)施例169。在實(shí)驗(yàn)期間，注意到無論劑量如何，自發(fā)活性沒有變化。x軸代表實(shí)施例169的劑量，y軸代表在實(shí)驗(yàn)期間每一給定劑量的總活性計(jì)數(shù)。圖4顯示了實(shí)施例2減弱苯環(huán)利定(pcp)的影響的濃度依賴性效果的圖示。動(dòng)物用以下處理：賦形劑，pcp或一定劑量的實(shí)施例2隨后pcp。x軸代表時(shí)間(分鐘)，y軸代表每5分鐘時(shí)間段的活性計(jì)數(shù)。具體實(shí)施方式詳細(xì)說明。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及如以下所示的具有式(i)的化合物：其中r1，r2，r3，r4，r5，r6，x1，x2，x3，x4，y1，y2和y3是如上在本發(fā)明的
發(fā)明內(nèi)容中所定義的。在另一方面中，本發(fā)明涉及組合物，其包括如上所述的具有式(i)的化合物和至少一種藥用可接受的載體。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及使用具有如上所述的式(i)的化合物，預(yù)防和治療疾病狀況，如治療認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或者高眼壓病癥的方法。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及具有式(i)的化合物在制造用于如上所述，單獨(dú)地或者與至少一種藥用可接受的載體相結(jié)合地，預(yù)防或者治療疾病狀況，如治療認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或者高眼壓病癥的藥物中的用途。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在任何取代基或在本發(fā)明化合物或本文中任何其它式中出現(xiàn)大于一次的至少一種變量。每次出現(xiàn)時(shí)變量的定義獨(dú)立于其在另一次出現(xiàn)時(shí)的定義。另外，只有這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基的組合才可允許。穩(wěn)定的化合物為可從反應(yīng)混合物中分離的化合物。a.定義如在說明書和所附權(quán)利要求中使用的，除非相反規(guī)定，以下術(shù)語具有所指明的含義：如本文中使用的術(shù)語"烯基"，是指通過除去兩個(gè)氫形成的含2-10個(gè)碳和含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直或支鏈烴鏈。烯基的代表性實(shí)例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。術(shù)語"亞烯基(alkenylene)"是指衍生自2-10個(gè)碳原子的直或支鏈烴、含至少一個(gè)雙鍵的二價(jià)基團(tuán)。亞烯基(alkenylene)的代表性實(shí)例包括但不局限于-ch＝ch-，-ch＝ch2ch2-，和-ch＝c(ch3)ch2-。如本文中使用的術(shù)語"烷基"是指含1-10個(gè)碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈。術(shù)語"低級(jí)烷基"或"c1-6烷基"是指含1-6個(gè)碳原子的直或支鏈烴。術(shù)語"c1-3烷基"是指含1-3個(gè)碳原子的直或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。如本文中使用的術(shù)語"烷基羰基"是指通過如本文中限定的羰基連接到母體分子部分的如本文中定義的烷基。烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不局限于甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，正丙基羰基，和類似物。術(shù)語"亞烷基"是指衍生自1-10個(gè)碳原子的直或支鏈烴的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不局限于-ch2-，-ch(ch3)-，-c(ch3)2-，-ch2ch2-，-ch2ch2ch2-，-ch2ch2ch2ch2-，和-ch2ch(ch3)ch2-。如本文中使用的術(shù)語"炔基"是指含2-10個(gè)碳原子和含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直或支鏈烴基團(tuán)。炔基的代表性實(shí)例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。如本文中使用的術(shù)語"芳基"是指苯基或雙環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基的苯基，或稠合至單環(huán)環(huán)烯基的苯基。芳基的代表性實(shí)例包括但不局限于二氫茚基，茚滿基，1-茚滿酮基(indanoneyl)，2-茚滿酮基(indanoneyl)，茚基，萘基，二氫萘基，和四氫萘基。雙環(huán)芳基通過雙環(huán)環(huán)系中所含的任何碳原子連接到母體分子部分。本發(fā)明的芳基可以是未被取代的或被取代的。如本文中使用的術(shù)語"羰基"是指-c(＝o)-基團(tuán)。如本文中使用的術(shù)語"氰基"是指-cn基團(tuán)。如本文中使用的術(shù)語"氰基烷基"是指通過如本文中定義的亞烷基連接到母體分子部分的如本文中定義的氰基。氰基烷基的代表性實(shí)例包括但不局限于氰基甲基，2-氰基乙基，和3-氰基丙基。如本文中使用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指含3-10個(gè)碳的、含1或2個(gè)碳-碳雙鍵的環(huán)烴基。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，和環(huán)辛烯基。如本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基是含三至八個(gè)碳原子，零個(gè)雜原子和零個(gè)雙鏈的碳環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基是稠合至單環(huán)環(huán)烷基環(huán)的單環(huán)環(huán)烷基，或橋接的單環(huán)環(huán)系，其中單環(huán)環(huán)的兩個(gè)非相鄰的碳原子通過含1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不局限于雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷和雙環(huán)[4.2.1]壬烷。三環(huán)環(huán)烷基的例子為稠合至單環(huán)環(huán)烷基的雙環(huán)環(huán)烷基，或雙環(huán)環(huán)烷基，其中所述環(huán)系的兩個(gè)非相鄰的碳原子通過1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)-環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不局限于三環(huán)[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯(methanopentalene)或降金剛烷(noradamantane))，和三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷(adamantane))。單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基可以是未被取代的或被取代的，并且通過所述環(huán)系中所含的任何可取代的原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術(shù)語"鹵代"或"鹵素"是指cl，br，i，或f。如本文中使用的術(shù)語"鹵代烷基"是指其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子被鹵素替代的如本文中定義的烷基。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括但不局限于氟甲基，2-氟乙基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和三氟丙基如3,3,3-三氟丙基。如本文中使用的術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是五或六元環(huán)。五元環(huán)包含兩個(gè)雙鏈。五元環(huán)可以包含一個(gè)選自o或s的雜原子；或1、2、3或4個(gè)氮原子和任選地一個(gè)氧或硫原子。六元環(huán)包含3個(gè)雙鍵和1、2、3或4個(gè)氮原子。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不局限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。雙環(huán)雜芳基由以下組成：稠合至苯基的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)環(huán)烯基的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)雜環(huán)的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噻嗯基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，和5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)雜芳基可以是被取代或未被取代的并且通過所述環(huán)系中所含的任何碳原子或任何氮原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。如本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是含至少一個(gè)獨(dú)立地選自o、n和s的雜原子的三-、四-、五-、六-、七-或八元環(huán)。三或四元環(huán)包含零或一個(gè)雙鍵，和一個(gè)選自o、n和s的雜原子。五元環(huán)包含零或一個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè)選自o、n和s的雜原子。六元環(huán)包含零、一或兩個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè)選自o、n和s的雜原子。七-和八元環(huán)包含零、1、2或3個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè)選自o、n和s的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不局限于氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氮雜環(huán)丙烷基(aziridinyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、1,3-二氧雜環(huán)己烷基(dioxanyl)、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolanyl)、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基(dithiolanyl)、1,3-二硫雜環(huán)己烷基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)，噻喃基(thiopyranyl)，和三硫雜環(huán)己烷基(trithianyl)。雙環(huán)雜環(huán)是稠合至苯基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)雜環(huán)的單環(huán)雜環(huán)，或橋接的單環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)的兩個(gè)非鄰近的原子通過1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋，或2、3或4個(gè)碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不局限于苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并二氫吡喃基(chromanyl)，2,3-二氫苯并呋喃基，2,3-二氫苯并噻吩基，氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)，2,3-二氫-1h-吲哚基，異二氫氮茚基(isoindolinyl)，八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基，八氫吡咯并吡啶基，和四氫異喹啉基。三環(huán)雜環(huán)例證為稠合至苯基的雙環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基的雙環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)環(huán)烯基的雙環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)雜環(huán)的雙環(huán)雜環(huán)，或雙環(huán)雜環(huán)，其中雙環(huán)環(huán)的兩個(gè)非鄰近的原子通過1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋，或2、3或4個(gè)碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接。三環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于，八氫-2,5-環(huán)氧并環(huán)戊二烯(epoxypentalene)、六氫-2h-2,5-橋亞甲基環(huán)戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氫-1h-1,4-橋亞甲基環(huán)戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氮雜-金剛烷(admantane)(1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷)、和氧雜-金剛烷(2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷)。單環(huán)、雙環(huán)、和三環(huán)雜環(huán)通過所述環(huán)中所含的任何碳原子或任何氮原子連接到母體分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。如本文中使用的術(shù)語“氧(代)”表示＝o部分。b.化合物如上所述，本發(fā)明化合物具有式(i)。式(i)的化合物中的可變基團(tuán)的特定值如下。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的值可以與任何上下文中限定的其他值、定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。在一種實(shí)施方案中，y1是ch。在另一實(shí)施方案中，y1是n。在一種實(shí)施方案中，y2和y3合起來是-c(o)nr14-，其中r14是氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-c(o)-g1，或-(cr4ar5a)m-g1。在另一實(shí)施方案中，r14是氫。在一種實(shí)施方案中，y2和y3合起來是-r14nc(o)-，其中r14是氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-c(o)-g1，或-(cr4ar5a)m-g1。在另一實(shí)施方案中，r14是氫或烷基。在一種實(shí)施方案中，y2和y3合起來是-(cr15r16)(cr15r16)-，其中r15和r16獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基。在另一實(shí)施方案中，r15和r16各自是氫。在一種實(shí)施方案中，y2和y3合起來是-n(r14)cr15r16-，其中r14是氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-c(o)-g1，或-(cr4ar5a)m-g1，和r15和r16獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基。在另一實(shí)施方案中，r14是氫，烷基或-(cr4ar5a)m-g1，和r15和r16獨(dú)立地是氫。在一種實(shí)施方案中，y2和y3合起來是-(cr15r16)n(r14)-，其中r14是氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-c(o)-g1，或-(cr4ar5a)m-g1，和r15和r16獨(dú)立地是氫或烷基。在另一實(shí)施方案中，r14是氫，烷基或-(cr4ar5a)m-g1，和r15和r16獨(dú)立地是氫。在一種實(shí)施方案中，y2和y3合起來是-ocr15r16-，其中r15和r16獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基。在另一實(shí)施方案中，r15和r16獨(dú)立地是氫。在一種實(shí)施方案中，y2和y3合起來是-(cr15r16)o-，其中r15和r16獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基。在另一實(shí)施方案中，r15和r16獨(dú)立地是氫。在一種實(shí)施方案中，r1，r2，r4，r5和r6獨(dú)立地是氫，烯基，烷基，鹵代烷基，g1，或-(cr4ar5a)m-g1。在另一實(shí)施方案中，r1，r2，r4，r5和r6各自是氫。在一種實(shí)施方案中，r3是氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-(cr4ar5a)m-g1，-c(o)-g1，-s(o)2r7，或-c(o)nr8r9。在另一實(shí)施方案中，r3是氫，烷基，或-(cr4ar5a)m-g1，其中r4a和r5a各自是氫，m是1，和g1是任選被取代的芳基。在一種實(shí)施方案中，x1，x2，x3和x4分別地，是n或cr10，cr11，cr12，或cr13，前提是x1，x2，x3或x4中的僅僅一或兩個(gè)是n。在另一實(shí)施方案中，x1，x2，x3和x4，分別地是cr10，cr11，cr12，或cr13。在另一實(shí)施方案中，x1是n，和x2，x3和x4，分別地是cr11，cr12，或cr13。在一種實(shí)施方案中，r10，r11，r12，和r13各自獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，炔基，鹵素，氰基，-g1，-g2，-no2，-or1a，-o-(cr4ar5a)m-g1，-o-(cr4ar5a)m-g2，-oc(o)r1a,-oc(o)n(rb)(r3a)，-sr1a，-s(o)r2a，-s(o)2r2a，-s(o)2n(rb)(r3a)，-c(o)r1a，-c(o)or1a，-c(o)n(rb)(r3a)，-n(rb)(r3a)，-n(ra)c(o)r1a，-n(ra)c(o)o(r1a)，-n(ra)c(o)n(rb)(r3a)，-n(ra)s(o)2(r2a)，-(cr4ar5a)m-no2，-(cr4ar5a)m-or1a，-(cr4ar5a)m-oc(o)r1a，-(cr4ar5a)m-oc(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-sr1a，-(cr4ar5a)m-s(o)r2a，-(cr4ar5a)m-s(o)2r2a，-(cr4ar5a)m-s(o)2n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-c(o)r1a，-(cr4ar5a)m-c(o)or1a，-(cr4ar5a)m-c(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)r1a，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)o(r1a)，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-g1，-cr4a＝cr5a-g1，氰基烷基，或鹵代烷基；其中ra和rb，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基；r1a和r3a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，鹵代烷基，g1，或-(cr4ar5a)m-g1；r2a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基，鹵代烷基，g1，或-(cr4ar5a)m-g1；和r4a和r5a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基。在另一實(shí)施方案中，r10，r11，r12，和r13各自獨(dú)立地是氫，烷基，鹵素，氰基，-g1，-g2-o-(cr4ar5a)m-g1，-o-(cr4ar5a)m-g2，-or1a，-n(rb)(r3a)，-n(ra)s(o)2(r2a)，-(cr4ar5a)m-g1，-(cr4ar5a)m-or1a，-cr4a＝cr5a-g1，-c(o)or1a，-s(o)2r2a，或鹵代烷基，其中ra，r4a和r5a是氫；r2a是g1；m是1或2；和g1是任選被取代的芳基或雜芳基。在一種實(shí)施方案中，r10和r11，或r11和r12，或r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的苯基環(huán)。在另一實(shí)施方案中，r10和r11各自是氫，和r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的苯基環(huán)。在另一實(shí)施方案中，r10和r11，或r11和r12，或r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的環(huán)烷基環(huán)。在另一實(shí)施方案中，r10和r11各自是氫，和r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的環(huán)烷基環(huán)。在另一實(shí)施方案中，r10和r11，或r11和r12，或r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的雜環(huán)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，r10和r11各自是氫，和r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的雜環(huán)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，r10和r11，或r11和r12，或r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的雜芳基環(huán)。在另一實(shí)施方案中，r10和r11各自是氫，和r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代或未被取代的雜芳基環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，r10和r11，或r11和r12，或r12和r13與它們所連接的碳原子一起形成被取代的苯基環(huán)，被取代的環(huán)烷基環(huán)，被取代的雜環(huán)環(huán)，或被取代的雜芳基環(huán)，其中苯基環(huán)，環(huán)烷基環(huán)，雜環(huán)環(huán)或雜芳基環(huán)被1，2，3，4，或5個(gè)選自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，鹵素，氰基，-g1，-g2，-no2，-or1a，-o-(cr4ar5a)m-g1，-o-(cr4ar5a)m-g2，-oc(o)r1a,-oc(o)n(rb)(r3a)，-sr1a，-s(o)r2a，-s(o)2r2a，-s(o)2n(rb)(r3a)，-c(o)r1a，-c(o)or1a，-c(o)n(rb)(r3a)，-n(rb)(r3a)，-n(ra)c(o)r1a，-n(ra)c(o)o(r1a)，-n(ra)c(o)n(rb)(r3a)，-n(ra)s(o)2(r2a)，-(cr4ar5a)m-no2，-(cr4ar5a)m-or1a，-(cr4ar5a)m-oc(o)r1a，-(cr4ar5a)m-oc(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-sr1a，-(cr4ar5a)m-s(o)r2a，-(cr4ar5a)m-s(o)2r2a，-(cr4ar5a)m-s(o)2n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-c(o)r1a，-(cr4ar5a)m-c(o)or1a，-(cr4ar5a)m-c(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)r1a，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)o(r1a)，-(cr4ar5a)m-n(ra)c(o)n(rb)(r3a)，-(cr4ar5a)m-g1，-cr4a＝cr5a-g1，氰基烷基，或鹵代烷基；其中ra和rb，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基；r1a和r3a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，鹵代烷基，g1，或-(cr4ar5a)m-g1；r2a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基，鹵代烷基，g1，或-(cr4ar5a)m-g1；和r4a和r5a，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物可以包括式(ia)的化合物：其中r3，r10，r11，r12，r13，和r14是如上所述的。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，公開了式(ia)的化合物，其中r3是氫或烷基和r14是氫或烷基。式(ia)的代表性實(shí)例包括但不局限于：1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-腈；10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3-芐基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-2(1h)-酮；8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-甲酸乙酯；9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-環(huán)丙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-芐基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(4-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(聯(lián)苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(聯(lián)苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1h-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(1h-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4ar)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4ar)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(芐氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-異丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)聯(lián)苯-2-磺酰胺；2-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；2-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；2-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-(苯磺酰)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；2,6-二氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；4-氰基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-氰基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；2,6-二氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺；2,5-二甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；5-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺；3,5-二甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；(4as)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{(e)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(芐氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1r)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1s)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(2-氟芐基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(3-氟芐基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{[2-(三氟甲基)芐基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1r)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1s)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4ar)-10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4ar)-10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(環(huán)丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-仲-丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[(1r)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；n-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；或10-芐基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物可以包括式(ib)的化合物：其中r3選自氫，烷基羰基，鹵代烷基，-(cr4ar5a)m-g1，-c(o)-g1，-s(o)2r7，和-c(o)nr8r9，并且其中r10，r11，r12，r13，和r14是如上所述的。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，公開了式(ib)的化合物，其中r3是氫或-(cr4ar5a)m-g1和r14是氫。式(ib)的代表性實(shí)例包括但不局限于：3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮；2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮；n-(3-芐基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；或n-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物可以包括式(ic)的化合物：其中r3，r10，r11，r12，r13，和r14是如上所述的。在另一實(shí)施方案中，公開了式(ic)的化合物，其中r3選自氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-s(o)2r7，和-c(o)nr8r9和r14優(yōu)選地是氫。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物可以包括式(id)的化合物：其中r3，r10，r11，r12，r13，和r14是如上所述的。在另一實(shí)施方案中，公開式(id)的化合物，其中r3選自氫或烷基，和r14優(yōu)選地是氫。式(id)的代表性實(shí)例包括但不局限于：9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；7-(2-氯芐基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；7-(3-氯芐基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；或9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物可以包括式(ie)的化合物：其中r3，r10，r11，r12，和r13是如上所述的。在另一實(shí)施方案中，公開了式(ie)的化合物，其中r3選自氫，烷基，烷基羰基，鹵代烷基，-(cr4ar5a)m-g1，-c(o)-g1，-s(o)2r7，或-c(o)nr8r9。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，公開了式(ie)的化合物，其中r3是氫或烷基。式(ie)的代表性實(shí)例包括但不局限于：(4as)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-10-胺；(4as)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-3-芐基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(2-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(4-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-[2-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；1-{2-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮；1-{3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮；1-{4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮；2-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚；3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚；4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚；(4as)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；或(4as)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物可以包括式(if)的化合物：其中r10，r11，r12，r13，和r14是如上所述的；和r3是氫。在另一實(shí)施方案中，公開式(if)的化合物，其中r3和r14獨(dú)立地是氫或烷基。式(ie)的代表性實(shí)例包括但不局限于：順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-7-酮。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物可以包括式(ig)的化合物：其中r11，r12，r13，和r14是如上所述的；和r3是氫。在另一實(shí)施方案中，公開式(ig)的化合物，其中r3和r14獨(dú)立地是氫或烷基。式(ie)的代表性實(shí)例包括但不局限于：7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(5h)-酮。作為本發(fā)明一部分預(yù)期的化合物的特別的實(shí)施方案包括但不局限于：1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-腈；10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；7-(2-氯芐基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；7-(3-氯芐基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3-芐基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-2(1h)-酮；8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮；2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮；n-(3-芐基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-甲酸乙酯；9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-環(huán)丙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-芐基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(4-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(聯(lián)苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(聯(lián)苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1h-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(1h-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯；(4ar)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4ar)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[3-(芐氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(3-異丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)聯(lián)苯-2-磺酰胺；2-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；2-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；2-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；4-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；9-(苯磺酰)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；2,6-二氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；4-氰基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；3-氰基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；2,6-二氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺；2,5-二甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；5-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺；3,5-二甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺；n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；(4as)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-10-胺；(4as)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；10-[(e)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{(e)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(e)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(芐氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(5h)-酮；7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1r)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1s)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(2-氟芐基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(3-氟芐基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{[2-(三氟甲基)芐基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1r)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；10-[(1s)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4ar)-10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4ar)-10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-10-(環(huán)丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-仲-丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-[(1r)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-7-酮；(4as)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯；3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯；n-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；10-芐基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮；(4as)-3-芐基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(2-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(4-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-[2-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；1-{2-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮；1-{3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮；1-{4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮；2-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚；3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚；4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚；(4as)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；(4as)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯；或(4as)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯。本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在，其中存在不對(duì)稱或手性中心。這些立體異構(gòu)體是“r”或“s”，取決于圍繞手性碳原子的取代基的構(gòu)型。本文中使用的術(shù)語"r"和"s"是如以下文獻(xiàn)中定義的構(gòu)型：iupac1974recommendationsforsectione,fundamentalstereochemistry,pureappl.chem.,1976,45:13-30。本申請(qǐng)預(yù)期了各種立體異構(gòu)體和其混合物并且這些特別地包括在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體，對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物和對(duì)映體和非對(duì)映體的混合物。本申請(qǐng)的化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體可以由含非對(duì)稱或手性中心的市售可得的原材料合成制備，或者通過制備外消旋混合物、隨后本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的拆分來制備。這些拆分方法的實(shí)例為：(1)使對(duì)映體混合物與手性助劑連接，通過重結(jié)晶或色譜法將得到的非對(duì)映體混合物分離，從助劑中釋放光學(xué)純產(chǎn)物；或(2)在手性色譜柱上使光學(xué)對(duì)映體混合物直接分離。幾何異構(gòu)體可以存在于本發(fā)明化合物中。本發(fā)明預(yù)期了由碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)周圍的取代基的排列得到的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。將碳-碳雙鍵或碳-氮鍵周圍的取代基稱為z或e構(gòu)型，而將環(huán)烷基或雜環(huán)周圍的取代基稱為順式或反式構(gòu)型。在本發(fā)明中，應(yīng)將理解的是，本文中公開的化合物可顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。因此，本說明書中的所畫結(jié)構(gòu)式可能代表可能的互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式中的僅僅一種。應(yīng)將理解的是本發(fā)明包括任何互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式及其混合物，并不僅限于在化合物命名或所畫結(jié)構(gòu)式中所采用的任何一種互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記化合物，其相同于式i中所述的那些，但是一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于在自然界中通常存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替。適用于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例是氫，碳，氮，氧，磷，氟，和氯，分別地如但不限于2h，3h，13c，14c，15n，18o，17o，31p，32p，35s，18f，和36cl。用重同位素如氘即2h的置換可以得到源于更大的代謝穩(wěn)定性的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求并且，因此，在一些情況下可能是優(yōu)選的。結(jié)合正電子發(fā)射同位素的化合物在用于確定受體的分布的醫(yī)學(xué)成像和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(pet)研究中是有用的?？梢圆⑷胧?i)的化合物的合適的正電子發(fā)射同位素是11c，13n，15o和18f。式(i)的同位素標(biāo)記化合物可以通常通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法或者通過類似于隨后的實(shí)施例中所述的那些的方法(使用合適的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑)制備。c.生物學(xué)數(shù)據(jù)為確定具有式(i)的化合物的有效性，這些化合物可以在人血清素5-ht2c受體的激動(dòng)劑位置的放射性配體結(jié)合分析或細(xì)胞功能的體外模型中進(jìn)行評(píng)價(jià)。以下生物學(xué)數(shù)據(jù)的描述中已經(jīng)使用的縮寫是：bsa表示牛血清清蛋白；cho表示中國倉鼠卵巢；dmem表示dulbecco改進(jìn)的eagle培養(yǎng)基；dfbs表示經(jīng)透析的胎牛血清(dialyzedfetalbovineserum)；dfcs表示經(jīng)透析的胎牛血清(dialyzedfetalcalfserum)；dmso表示二甲亞砜；edta表示乙二胺四乙酸；flipr表示熒光成像板讀取器；hepes表示4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；ip表示腹膜內(nèi)；pbs表示磷酸鹽緩沖鹽水；pei表示聚乙烯亞胺；rpm表示每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)；rpmi表示roswellparkmemorialinstitute；tris表示三(羥甲基)氨基甲烷；和tris-cl表示三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽。(i)人5-ht2c受體放射性配體結(jié)合分析在基本上由以下文獻(xiàn)所述的放射性配體結(jié)合分析中確定化合物對(duì)在轉(zhuǎn)染cho細(xì)胞中的5-ht2c受體的激動(dòng)劑位置的親合性：bryant,h.u.,etal.,lifesciences(1996)59(15),1259-1268。簡言之，在含50mmtris-hcl，5mmmgcl2和0.3％bsa的緩沖液中，在有或者沒有測(cè)試化合物的情況下，用0.2nm[125i](±)(1-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)異丙胺(doi)在37℃培養(yǎng)具有40μg的蛋白的細(xì)胞膜勻漿液15分鐘。在10μm(±)doi的存在下確定非特異性結(jié)合。用閃爍計(jì)數(shù)器通過放射性定量化確定結(jié)合量。由參考化合物(±)doi的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定ic50。表1中所示的ki源自于標(biāo)準(zhǔn)方法中的ic50。表1.5-ht2c激動(dòng)劑位置放射性配體結(jié)合(ii)在1321n1細(xì)胞中的人5-ht2c功能分析在用人5-ht2c受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的1321n1細(xì)胞中通過測(cè)試化合物對(duì)胞內(nèi)鈣水平的影響確定功能活性。以50,000細(xì)胞/孔將細(xì)胞接種到96-孔板中并且在37℃和7％co2下在組織培養(yǎng)基(具有g(shù)lutamaxi(invitrogen)的dmem，含10％dfcs，50μg/ml慶大霉素(gentamicin)，400μg/ml遺傳霉素(geneticin))中生長過夜。生長培養(yǎng)基被沒有dfcs的培養(yǎng)基替代來過夜培養(yǎng)。根據(jù)制造商規(guī)程(fluo4am,moleculardevices)，在1％probenicid的存在下，使細(xì)胞負(fù)載有熒光鈣-感光染料?；蛘邌为?dú)地或者在血清素(10-9m)的存在下將系列化合物稀釋物(最后濃度10-10至10-5m)添加到細(xì)胞并且使用flipr儀器(moleculardevices)確定最大鈣響應(yīng)。使用四參數(shù)logistic方程(graphpadprism)擬合濃度-響應(yīng)曲線?；衔锸┘悠渥畲笮Ч话霑r(shí)的濃度被稱為"有效濃度50"或"ec50"并且列在表2中。emax是最大功能響應(yīng)或效力，表示為相對(duì)于血清素效果的百分比。表2.5-ht2c激動(dòng)劑活性(iii)在cho-k1細(xì)胞中的人5-ht2c和5-ht2b功能分析在補(bǔ)充有1％經(jīng)透析的胎牛血清(dialyzedfetalbovineserum)(fbs)，250μg/mlzeocin，100u/ml青霉素/鏈霉素，和400μg/ml遺傳霉素(geneticin)的ultracho培養(yǎng)基中在1272cm2燒瓶中使過表達(dá)5ht2c或5ht2b受體的cho-k1細(xì)胞生長至70-80％覆蓋率(confluency)。使用0.05％胰蛋白酶使細(xì)胞從燒瓶中分離，再懸浮于冷凍培養(yǎng)基中并且在液氮中儲(chǔ)存直到使用。使用冷凍細(xì)胞進(jìn)行鈣通量實(shí)驗(yàn)。在含1％經(jīng)透析的fbs和100u/mlpencillin/鏈霉素的培養(yǎng)基中將細(xì)胞稀釋并且置于384-孔多聚賴氨酸(d型)涂布的板(15,000細(xì)胞/孔)中。然后，在37℃，5％co2在細(xì)胞培養(yǎng)箱中將板培養(yǎng)過夜。在第二天，將生長培養(yǎng)基替換為沒有fbs的培養(yǎng)基并且進(jìn)一步培養(yǎng)過夜。在第三天，使用鈣感光熒光染料，ca4(mdsanalyticaltechnologies,sunnyvale,ca)，確定胞內(nèi)ca2+的變化，這包括將15μl的具有2.5mm丙磺舒的稀釋染料負(fù)荷到含培養(yǎng)基的細(xì)胞中并且在黑暗中在室溫下培養(yǎng)60分鐘。在flipr(mds)中在25℃以480nm的激發(fā)波長和530nm的發(fā)射波長讀取熒光測(cè)量結(jié)果。測(cè)量基線熒光頭10秒并然后將15μl的4×濃度的血清素/測(cè)試化合物添加到細(xì)胞板。熒光強(qiáng)度是這樣獲得的，前1分鐘每1秒取值，隨后另外的2分鐘每5秒取值。確定熒光響應(yīng)的增加并且歸一化為血清素的響應(yīng)。從10μm的起始濃度，跨6個(gè)孔1:10稀釋，以及0.2％的最終二甲亞砜濃度，進(jìn)行化合物的濃度響應(yīng)，并且使用4-參數(shù)logistic方程擬合?；衔锸┘悠渥畲笮Ч话霑r(shí)的濃度被稱為"有效濃度"或"ec50"。emax是最大功能響應(yīng)或效力，其表示為相對(duì)于血清素的效果的百分比。表3.5-ht2c激動(dòng)劑活性表4.5-ht2b激動(dòng)劑活性(iv)人5-ht6受體放射性配體結(jié)合分析通過超聲波處理和差速離心分離制備膜將來自表達(dá)相應(yīng)受體(5-ht6)的穩(wěn)定的克隆細(xì)胞系的細(xì)胞用pbs(沒有ca++，mg++)洗滌并且在具有0.02％edta的pbs中收集。在4℃以500g通過離心分離10分鐘收集細(xì)胞，用pbs洗滌并且離心分離(500g，10分鐘，在4℃)。在-80℃儲(chǔ)存粒料直到使用。對(duì)于膜制備來說，將融化的細(xì)胞粒料再懸浮在冰冷的蔗糖緩沖液(0.25m蔗糖，10mmhepes(ph7.4)，1mm苯甲基磺酰氟(pmsf)/dmso，5μg/ml胃酶抑素-a，3mmedta，0.025％桿菌肽)中并且用bransonsonifierw-250均化(設(shè)置：計(jì)時(shí)器4；輸出控制3；負(fù)荷循環(huán)恒定；2至3循環(huán))。借助于顯微鏡檢查細(xì)胞破碎。在4℃以1,000g將剩余的未破損的細(xì)胞?；?0分鐘。然后，在4℃以60,000g將蔗糖緩沖液上清液離心分離1小時(shí)(beckmanultrazentrifugexl80)。通過移液通過10ml血清學(xué)移液管，將粒料再懸浮在30ml的冰冷的tris緩沖液(20mmtris(ph7.4)，5μg/ml胃酶抑素a，0.1mmpmsf，3mmedta)中并且在4℃以60,000g離心分離1小時(shí)。在少量的冰冷的tris緩沖液(參見上面)中通過壓過血清學(xué)移液管隨后用bransonsonifierw-250(設(shè)置：計(jì)時(shí)器1；輸出控制3；負(fù)荷循環(huán)恒定；1循環(huán))超聲處理，進(jìn)行最終的重懸浮。確定蛋白質(zhì)濃度(bca-kit；pierce)并且在-80℃或在液氮中儲(chǔ)存等分試樣以便長期儲(chǔ)存。受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)在不同濃度的測(cè)試化合物的存在下在200μl的總體積的相應(yīng)分析緩沖液中進(jìn)行全部受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)(10-5m至10-9m，十倍連續(xù)稀釋，一式兩份確定)。在具有tomtecmachiiiu96孔-板收獲機(jī)的聚乙烯亞胺(pei0.1％或0.3％)預(yù)浸的packardunifilterplates(gf/c或gf/b)上，通過過濾終止分析。在板在干燥室中在55℃已經(jīng)干燥2小時(shí)后，添加閃爍混合物(scintillationcocktail)(betaplatescint；perkinelmer)。在添加閃爍混合物后兩小時(shí)，在microbetatrilux中測(cè)量放射性。5-ht6受體結(jié)合分析在補(bǔ)充有25mmhepes，10％胎牛血清和1-2mm谷氨酰胺的rpmi1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)穩(wěn)定地表達(dá)h-5-ht6受體(ncbireferencesequencexm001435)的hek293細(xì)胞。如上所述進(jìn)行膜制備。對(duì)于這些膜來說，通過飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)確定[3h]-lsd(麥角酸二乙酰胺；amersham，trk1038)的1.95nm的kd。在分析日，融化膜，在分析緩沖液(50mmtris-hcl，5mmcacl2，0.1％抗壞血酸，10μm帕吉林，ph7.4)中稀釋并且通過平緩旋渦來均化。對(duì)于抑制研究來說，在分析緩沖液中在不同濃度的測(cè)試化合物的存在下培養(yǎng)1nm[3h]-麥角酸二乙酰胺。用1μm美賽西平(methiothepin)定義非特異性的結(jié)合。在室溫下進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)3.5小時(shí)。在培養(yǎng)期間，在板式搖動(dòng)器上以100rpm搖動(dòng)板并且在packardunifiltergf/c(0.1％pei)板上通過過濾，隨后用冰冷的50mmtris-hcl，5mmcacl2的2洗滌循環(huán)來終止。數(shù)據(jù)分析借助于statisticalanalysissystem(sas,統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng))，一種類似于如由munson和rodbard(anal.biochem.1980,107,220-239)描述的"ligand"的程序，通過迭代非線性回歸分析來分析源自液體閃爍計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)。根據(jù)由feldman(anal.biochem.1972,48,317-338)描述的公式，進(jìn)行擬合。以幾何平均數(shù)表示ic50、nh和ki值。對(duì)于測(cè)試化合物的具有低親合性的受體，其中最高測(cè)試化合物濃度抑制小于30％的特異性放射性配體結(jié)合，根據(jù)cheng和prusoff的方程(biochem.pharmacol.1973，22，2099-2108)確定ki-值并且表示為大于(＞)。受體結(jié)合研究的結(jié)果以如前文中所述的受體結(jié)合常量ki(5-ht6)來表示，并且在表5中給出。表5.5-ht6激動(dòng)劑位置放射性配體結(jié)合實(shí)施例ki(μm)實(shí)施例ki(μm)實(shí)施例ki(μm)470.8211040.05961220.1896480.0451050.02081230.0583760.0251060.02601240.0068970.00241070.02201250.0156980.02241080.06691260.0234990.02211090.05561270.04431000.04751120.01701280.00431010.02231190.03781290.01321020.00921200.01831300.01811030.02991210.62091840.008在這些測(cè)試中，根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示出良好的對(duì)5-ht6受體的親合性(ki＜1000nm或＞5nm)。(v)對(duì)小鼠中的精神興奮劑-誘發(fā)的超運(yùn)動(dòng)的效果的評(píng)價(jià)在人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，安非他命深深地影響了運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，感覺運(yùn)動(dòng)功能，睡眠，注意力，攻擊性和性行為，學(xué)習(xí)和記憶，操作性行為，食欲和食物攝入。另外，安非他命在正常個(gè)體中誘發(fā)精神病反應(yīng)并且在患者中加重精神分裂癥的癥狀。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，若干獨(dú)特的行為被認(rèn)為是安非他命精神病的相關(guān)物。例如，在嚙齒動(dòng)物中安非他命-誘發(fā)的活動(dòng)過度據(jù)信模擬了精神分裂癥的精神病癥狀。這些行為的反轉(zhuǎn)被用于預(yù)測(cè)藥物在臨床前研究中的潛在的抗精神病藥活性。在人中，已知苯環(huán)利定(pcp)產(chǎn)生了具有許多和精神分裂癥一樣的特性的行為影響的綜合征。因此，pcp效果的拮抗可能是證明化合物的抗精神病藥效力的證據(jù)。動(dòng)物雄性nmri小鼠(5-周齡，janvier，法國)或c57bl/6j小鼠(6-周齡，janvier，法國)分組安放并且使其隨意接觸食物和水。施加12小時(shí)亮/暗循環(huán)，其中在05：30和17：30時(shí)之間是亮燈期間。全部測(cè)試在7：00和13：00時(shí)之間進(jìn)行的。全部程序由abbottinstitutionalanimalcareandusecommittee(usa)或animalwelfareofficer(德國)批準(zhǔn)并且在由associationfortheassessmentandaccreditationoflaboratoryanimalcare授權(quán)的機(jī)構(gòu)中根據(jù)nationalinstitutesofhealthguideforcareanduseoflaboratoryanimals指南和適用的國內(nèi)法進(jìn)行。方法在實(shí)驗(yàn)日，將動(dòng)物從動(dòng)物機(jī)構(gòu)帶入實(shí)驗(yàn)房間中并且使其適應(yīng)至少30分鐘。然后，將動(dòng)物置于測(cè)試籠達(dá)60分鐘的馴化期間。然后用測(cè)試化合物對(duì)動(dòng)物進(jìn)行ip注射并且使其回到測(cè)試籠。30分鐘后，小鼠被注射以右旋安非他命(2.0mg/kg，amp，sigma，#a5880，sc)或苯環(huán)利定(2.0mg/kg，pcp，sigma，#p3029，sc)，并且使其返回測(cè)試籠90分鐘。每一個(gè)處理組由8-10只動(dòng)物組成。由cagerackphotobeam系統(tǒng)(sdi,sandiegoinstruments,ca)獲得數(shù)據(jù)。所分析的數(shù)據(jù)是：微動(dòng)，步行和全部運(yùn)動(dòng)(微動(dòng)+步行)。使數(shù)據(jù)經(jīng)受單向或雙向任意分布anova，隨后dunnett和tukey事后分析(posthoc)檢驗(yàn)。結(jié)果實(shí)施例42顯著地并且以劑量依賴方式減弱了amp-誘發(fā)的活動(dòng)過度(主要效應(yīng)f(3,29)＝6.2，p<0.001)(圖1)。在amp前以1.0和3.0mg/kg給予動(dòng)物的實(shí)施例181顯著地和以劑量依賴方式減弱amp-誘發(fā)的活動(dòng)過度(主要效應(yīng)f(7,29)＝11.5，p<0.0001)(圖2a)。另外，在自發(fā)活性中看出實(shí)施例181無效果(圖2b)。在amp前以10和30mg/kg給予動(dòng)物的實(shí)施例169；顯著地和以劑量依賴方式減弱amp-誘發(fā)的活動(dòng)過度(主要效應(yīng)f(7,29)＝12.6，p<0.0001)(圖3a)。另外，在自發(fā)活性中看出實(shí)施例169無效果(圖3b)。實(shí)施例2顯著地并且以劑量依賴方式減弱了pcp-誘發(fā)的活動(dòng)過度(主要效應(yīng)f(4,26)＝3.5，p<0.05)(圖4)。d.使用化合物的方法本發(fā)明化合物是5-ht2c受體或5-ht6受體的調(diào)節(jié)劑或5-ht2c和5-ht6受體兩者的調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式(i)的化合物是5-ht2c受體的激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑或5-ht6受體的拮抗劑。在本發(fā)明的某些其它實(shí)施方案中，式(i)的化合物是5-ht2c受體的激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑以及5-ht6受體的拮抗劑。因而，這樣的化合物在預(yù)防或治療與5-ht2c和5-ht6受體之一或兩者有關(guān)的疾病狀況中是令人感興趣的。因此，本發(fā)明提供了在需要其治療的受試者中預(yù)防或治療這樣的疾病狀況的方法。需要其治療的受試者可以是哺乳動(dòng)物，如但不限于，人。在一個(gè)方面中，疾病狀況是認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或高眼壓癥。認(rèn)知功能障礙的實(shí)例是記憶、認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)能力缺失，阿爾茨海默氏病，年齡-相關(guān)的認(rèn)知下降，和輕度認(rèn)知缺損，或其任何組合。人格障礙的實(shí)例是精神分裂癥和與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺失。情感障礙的實(shí)例是抑郁，憂慮，雙相型障礙和強(qiáng)制性障礙，或其任何組合。運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)的實(shí)例是帕金森氏病和癲癇癥。喂食障礙的實(shí)例是厭食和食欲過盛。胃腸機(jī)能紊亂的實(shí)例是過敏性腸綜合征。與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病的實(shí)例是中風(fēng)，脊椎或頭部創(chuàng)傷，和頭損傷。在某些實(shí)施方案中，疾病狀況是疼痛狀況，包括傷害性疼痛，神經(jīng)性疼痛或其組合。這樣的疼痛狀況或病癥可以包括但不局限于手術(shù)后疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，由于炎癥造成的疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，肌肉骨骼痛，燒傷疼痛(包括曬斑)，眼痛，與牙科狀況有關(guān)的疼痛(如齲齒和牙齦炎)，分娩后疼痛，骨折，皰疹，hiv，創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷，中風(fēng)，后局部缺血(post-ischemia)，纖維肌痛，反射交感性營養(yǎng)不良，復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征，脊髓損傷，坐骨神經(jīng)痛，假肢痛，糖尿病性神經(jīng)病，痛覺過敏和癌癥。在某些其它實(shí)施方案中，疾病狀況是膀胱功能障礙，包括尿失禁。在再又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防疾病狀況，如認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，疼痛，尿失禁，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或高眼壓癥(的發(fā)展)的方法。如本文中使用的，術(shù)語通過給予本文中所述的化合物的任一種"預(yù)防"疾病狀況，如認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或高眼壓癥是指在給予本文中所述的化合物后疾病或狀況的可檢測(cè)的物理性質(zhì)或癥狀沒有發(fā)展。特別地，本發(fā)明的方法包括將治療有效量的如本文中所述的任何化合物，或其藥用可接受的鹽給予需要其治療的受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)。備選地，該方法包括給予受試者治療有效量的如本文中所述的任何化合物，或其藥用可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種認(rèn)知增強(qiáng)藥物。在再又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防疾病狀況，如認(rèn)知功能障礙，注意缺陷/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，情感障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)，偏頭痛，疼痛，尿失禁，睡眠障礙，喂食障礙，胃腸機(jī)能紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，上癮疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癬，或高眼壓癥的進(jìn)展(例如惡化)的方法。該方法包括給予需要其治療的受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)治療有效量的如本文中所述的任何化合物，或其藥用可接受的鹽。備選地，該方法包括給予受試者治療有效量的如本文中所述的任何化合物，或其藥用可接受的鹽。存在著若干系列的證據(jù)表明5-ht2c激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑將在各種疾病、病癥和狀況中具有治療用途。缺乏5-ht2c受體的敲出小鼠模型顯示出食欲過盛，肥胖并且更傾向于癲癇發(fā)作和猝死。[tecottlh,sunlm,akanasf,strackam,lowensteindh,dallmanmf,juliusd(1995)eatingdisorderandepilepsyinmicelacking5-ht2cserotoninreceptors.nature374:542-546]。它們還顯示出類似強(qiáng)迫性的行為[chou-greenjm,holschertd,dallmanmf,akanasf(2003).compulsivebehaviorinthe5-ht2creceptorknockoutmouse.phys.behav.78:641-649]，對(duì)重復(fù)應(yīng)力的超響應(yīng)[chou-greenjm,holschertd,dallmanmf,akanasf(2003).repeatedstressinyoungandold5-ht2creceptorknockoutmouse.phys.behav.79:217-226]，不眠性[frankmg，strykermp,tecottlh(2002).sleepandsleephomeostasisinmicelackingthe5-ht2creceptor.neuropsychopharmacology27:869-873]，活動(dòng)過度和藥物依賴性[rochaba,gouldingeh,o’dellle,meadan,coufalng,parsonslh,tecottlh(2002).enhancedlocomotor,reinforcingandneurochemicaleffectsofcocaineinserotonin5-hydroxytryptamine2creceptormutantmice.j.neurosci.22:10039-10045]。在其它g蛋白-偶聯(lián)受體(gpcr)之中，5-ht2c是獨(dú)特的，其中它的前mrna是通過腺苷的水解脫氨而得到肌苷的堿修飾的底物。位于編碼推定的第二胞內(nèi)域的序列中的五個(gè)腺苷可以轉(zhuǎn)化為肌苷。這種編輯可改變?nèi)?lián)體密碼子的編碼潛能并且允許產(chǎn)生多個(gè)不同的受體異形體。編輯的受體異形體顯示出在激動(dòng)劑刺激不存在時(shí)，具有降低的與g-蛋白相互作用的能力。[werry,td,loiaconor,sextonpa,christopoulosa(2008).rnaeditingoftheserotonin5-ht2creceptoranditseffectsoncellsignaling,pharmacologyandbrainfunction.pharmac.therap.119:7-23]。在抑郁的自殺犧牲者的腦中[schmaussc(2003)serotonin2creceptors:suicide,serotonin,andrunawayrnaediting.neuroscientist9:237-242.iwamotok,katot(2003).rnaeditingofserotonin2creceptorinhumanpostmortembrainsofmajormentaldisorders.neurosci.lett.346:169-172]和在獲得性無能大鼠(抑郁的沿用已久的動(dòng)物模型)中[iwamotoak,nakatanibn,bundoam，yoshikawabt,katoat(2005).alteredrnaeditingofserotonin2creceptorinaratmodelofdepression.neurosci.res.53:69-76]顯著地表達(dá)具有降低的功能的編輯的5-ht2c異形體，這表明5-ht2c功能和抑郁之間的關(guān)聯(lián)。還存在編輯的5-ht2c異形體和空間記憶的牽連[duy,staskom，costaac,davissonemt,gardinerkj(2007).editingoftheserotonin2creceptorpre-mrnaeffectsofthemorriswatermaze.gene391:186-197]。另外，人5-ht2c受體的完全編輯的異形體顯示出對(duì)麥角酸二乙酰胺(lsd)和非典型抗精神病藥氯氮平和洛沙平的敏感性的顯著降低，這表明在精神分裂癥的病源學(xué)和藥理學(xué)中受體的可能作用[niswendercm,herrick-davisk,.dilleyge,meltzerhy,overholserjc,stockmeierca,emesonrb,sanders-bushe(2001).rnaeditingofthehumanserotonin5-ht2creceptor:alterationsinsuicideandimplicationsforserotonergicpharmacotherapy.neuropsychopharm.24:478-491]。近來，有效的和選擇性的5-ht2c受體激動(dòng)劑的有效性使直接研究5-ht2c激動(dòng)劑的效果和它們的治療潛能成為可能。因而，最近研究顯示出選擇性的5-ht2c激動(dòng)劑導(dǎo)致正常與肥胖大鼠的降低的食物攝入和體重增加。[smithbm,etal.(2008).discoveryandstructure-activityrelationshipof(1r)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1h-3-benzazepine(lorcaserin),aselectiveserotonin5-ht2creceptoragonistforthetreatmentofobesity.jmedchem51:305-313.thomsenwj,grottickaj,menzaghif,reyes-saldanah,espitias,yuskind,whelank,martinm，morganm，chenw,al-shamah,smithb,chalmersd,behand(2008)lorcaserin,anovelselectivehuman5-ht2cagonist:invitroandinvivopharmacologicalcharacterization.jpharmacolexpther.325:577-587.rosenzweig-lipsons,zhangj,mazandaranih,harrisonbl,sabba,sabalskij,stackg，welmakerg，barrettje,dunlopj(2006)antiobesity-likeeffectsofthe5-ht2creceptoragonistway-161503.brainres.1073-1074:240-251.dunlopj,sabbal,mazandaranih,zhangj,kalgaonkers,shukhinae,sukoffs,vogelrl,stackg，schechterl,harrisonbl,rosenzweig-lipsons(2005).way-163909[97br,10ar)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bh-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole],anovel5-hydroxytryptamine2creceptor-selectiveagonistwithanorecticactivity.jpharmacolexpther.313:862-869.]。此外，選擇性的5-ht2c受體激動(dòng)劑產(chǎn)生了在可與ssri的那些相比較的、但具有快很多的作用發(fā)作的抑郁的動(dòng)物模型中的抗抑郁效果和避免抗抑郁藥-誘發(fā)的性功能障礙的治療窗。這些激動(dòng)劑在強(qiáng)迫性行為如預(yù)定的誘發(fā)的煩渴的動(dòng)物模型中也是有效的并且它們還顯示出在嚙齒動(dòng)物中的降低的活動(dòng)過度和攻擊行為[rosenzweig-lipsons,sabba,stackg，mitchellp,luckii,malbergje,grauers,brennanj,cryanjf,sukoffrizzosj,dunlopj,barrettje,marquiskl(2007)antidepressant-likeeffectsofthenovel,selective,5-ht2creceptoragonistway-163909inrodents.psychopharmacology(berlin)192:159-170.rosenzweig-lipsons,dunlopj,marquiskl(2007)5-ht2creceptoragonistsasaninnovativeapproachforpsychiatricdisorders.drugnewsperspect,20:565-571.cryan,jf,luckii(2000).antidepressant-likebehavioraleffectsmediatedby5-hydroxytryptamine2creceptors.j.pharm.exp.ther.295:1120-1126.]。急劇的或長期的給予5-ht2c激動(dòng)劑降低腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元的代謝率(firingrate)而不是黑質(zhì)的代謝率(firingrate)。另外，5-ht2c激動(dòng)劑降低了在伏核中而不是在紋狀體(主要地與錐體外系副作用有關(guān)的腦的區(qū)域)中的多巴胺水平[dimatteo,v.,digiovanni,g.,dimascio,m.,&esposito,e.(1999).sb242084,aselectiveserotonin2creceptorantagonist,increasesdopaminergictransmissioninthemesolimbicsystem.neuropharmacology38,1195-1205.digiovanni,g.,dimatteo,v.,dimascio,m.,&esposito,e.(2000).preferentialmodulationofmesolimbicvs.nigrostriataldopaminergicfunctionbyserotonin2c/2breceptoragonists:acombinedinvivoelectrophysiologicalandmicrodialysisstudy.synapse35,53-61.marquiskl,sabbal,loguesf,brennanja,pieslamj,comeryta,grauersm,ashbycr,jr.,nguyenhq,dawsonla,barrettje,stackg，meltzerhy,harrisonbl,rosenzweig-lipsons(2007)way-163909[(7br,10ar)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bh-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]:anovel5-hydroxytryptamine2creceptor-selectiveagonistwithpreclinicalantipsychotic-likeactivity.jpharmacolexpther320:486-496.]。因此，可以預(yù)期的是5-ht2c受體激動(dòng)劑將選擇性地降低中腦緣(mesolimibic)多巴胺水平，而沒有影響黑質(zhì)紋狀體途徑，因而避免典型的抗精神病藥的eps副作用。若干5-ht2c受體激動(dòng)劑已經(jīng)顯示出在精神分裂癥的動(dòng)物模型中的抗精神病活性，而沒有基于僵住癥的效果的缺乏的eps[marquiskl,sabbal,loguesf,brennanja,pieslamj,comeryta,grauersm,ashbycr,jr.,nguyenhq,dawsonla,barrettje,stackg，meltzerhy,harrisonbl,rosenzweig-lipsons(2007)way-163909[(7br,10ar)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bh-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]:anovel5-hydroxytryptamine2creceptor-selectiveagonistwithpreclinicalantipsychotic-likeactivity.jpharmacolexpther320:486-496.siuciakja,chapinds,mccarthysa,guanowskyv,brownj,chiangp,maralar,pattersont,seymourpa,swicka,iredalepa(2007)cp-809,101,aselective5-ht2cagonist,showsactivityinanimalmodelsofantipsychoticactivity.neuropharmacology52:279-290]。5-ht2c受體激動(dòng)劑的抗精神病活性，而沒有eps，以及它們的在情緒病癥和認(rèn)識(shí)中的有益效果和它們的如抗肥胖效果，使得5-ht2c受體激動(dòng)劑作為獨(dú)特的藥劑來治療精神分裂癥[rosenzweig-lipsons,dunlopj,marquiskl(2007)5-ht2creceptoragonistsasaninnovativeapproachforpsychiatricdisorders.drugnewsperspect,20:565-571.dunlopj,marquiskl,limhk,leungl,kaoj,cheesmanc,rosenzweig-lipsons(2006).pharmacologicalprofileofthe5-ht2creceptoragonistway-163909；therapeuticpotentialinmultipleindications.cnsdugrev.12:167-177.]。另外，5-ht2c調(diào)節(jié)已經(jīng)涉及癲癇癥[isaacm(2005).serotonergic5-ht2creceptorsasapotentialtherapeutictargetfortheantiepilepticdrugs.curr.topicsmed.chem.5:59:67]，牛皮癬[thorslundk,nordlindk(2007).serotonergicdrugs-apossibleroleinthetreatmentofpsoriasis？drugnewsperspect20:521-525]，帕金森氏病和相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙[espositoe,dimatteov,pieruccim，benignoa,digiavanni,g(2007).roleofcentral5-ht2creceptorinthecontrolofbasalgangliafunctions.thebasalgangliapathophysiology:recentadvances97-127]，行為缺陷[barram,lahmann-mastenv,paulusm，gainetdinovrp,caronmg，geyerma(2004).theselectiveserotonin-2areceptorantagonistm100907reversesbehavioraldeficitsindopaminetransporterknockoutmice.neuropsychopharmacology29:221-228]，憂慮[dekeynea,mannourylacourc,goberta,broccom，lejuenef,serresf,sharpt,daszutaa,soumiera,pappm，rivetjm,flikg，cremersti,mullero,lavielleg，millanmj(2208).s32006,anovel5-ht2creceptorantagonistsdisplayingbroad-basedantidepressantandanxiolyticpropertiesinrodentmodels.psychopharmacology199:549-568.nunes-de-souzav,nunes-de-souzarl,rodgersrj,canto-de-souzaa(2008).5-ht2receptoractivationinthemidbrainperiaqueductalgrey(pag)reducesanxiety-likebehaviorinmice.behav.brainres.187:72-79.]，偏頭痛[leonem，rigamontia,d'amicod,grazzil,usais,bussoneg(2001).theserotonergicsysteminmigraine.journalofheadacheandpain2(suppl.1):s43-s46]，阿爾茨海默病[arjonaaa,pooleram,leerk,wurtmanrj(2002).effectofa5-ht2cserotoninagonist,dexnorfenfluramine,onamyloidprecursorproteinmetabolisminguineapigs.brainres.951:135-140]，疼痛和脊髓損傷[nakaea,nakaik,tanakat,hagihiras,shibatam，uedak,masimot(2008).theroleofrnaeditingoftheserotonin2creceptorinaratmodeloforo-facialneuropathicpain.theeuropeanjournalofneuroscience27:2373-2379.nakaea,nakaik,tanakat,takashinam，hagihiras,shibatam，uedak,mashimot(2008).serotonin2creceptormrnaeditinginneuropathicpainmodel.neurosci.res.60:228-231.kaot,shumskyjs,jacob-vadakots,timothyhb,murraym，moxon,ka(2006).roleofthe5-ht2creceptorinimprovingweight-supportedsteppinginadultratsspinalizedasneonates.brainres.1112:159-168.]，性功能障礙[motofeiig(2008).adualphysiologicalcharacterforsexualfunction:theroleofserotonergicreceptors.bjuinternational101:531-534.shimadai,maenok,kondohy,kakuh,sugasawak,kimuray,hatanakak,；naitouy,wanibuchif,sakamotos,；tsukamotos(2008).synthesisandstructure-activityrelationshipsofaseriesofbenzazepinederivativesas5-ht2creceptoragonists.bioorg.med.chem.16:3309-3320.]，吸煙戒除[fletcherpj,lead,higginsga(2008).serotoninreceptorsaspotentialtargetsformodulationofnicotineuseanddependence.progressbrainres.172:361-83]，物質(zhì)依賴性[bubarmj,cunninghamka(2008).prospectsforserotonin5-ht2rpharmacotherapyinpsychostimulantabuse.progressbrainres.172:319-46]，和高眼壓癥[sharifna,mclaughlinma,kellycr(2006).al-34662:apotent,selective,andefficaciousocularhypotensiveserotonin-2receptoragonist.joculpharmacolther.23:1-13]。進(jìn)一步，5ht調(diào)節(jié)能夠可用于治療疼痛，神經(jīng)性和傷害性疼痛兩者，參見例如美國專利申請(qǐng)公開us2007/0225277.obata,hideaki；ito,naomi；sasaki,masayuki；saito,shigeru；goto,fumio.possibleinvolvementofspinalnoradrenergicmechanismsintheantiallodyniceffectofintrathecallyadministered5-ht2creceptoragonistsintheratswithperipheralnerveinjury.europeanjournalofpharmacology(2007),567(1-2),89-94.serotonin2creceptormrnaeditinginneuropathicpainmodel.nakae,aya；nakai,kunihiro；tanaka,tatsuya；takashina,masaki；hagihira,satoshi；shibata,masahiko；ueda,koichi；mashimo,takashi.departmentofanesthesiology&intensivecaremedicine,graduateschoolofmedicine,osakauniversity,neuroscienceresearch(amsterdam,netherlands)(2008),60(2),228-231.antiallodyniceffectsofintrathecallyadministered5-ht2creceptoragonistsinratswithnerveinjury.obata,hideaki；saito,shigeru；sakurazawa,shinobu；sasaki,masayuki；usui,tadashi；goto,fumio.departmentofanesthesiology,gunmauniversitygraduateschoolofmedicine,maebashi,gunma,japan.pain(2004),108(1-2),163-169.influenceof5,7-dihydroxytryptamine(5,7-dht)ontheantinociceptiveeffectofserotonin(5-ht)5-ht2creceptoragonistinmaleandfemalerats.brus,ryszard；kasperska,alicja；oswiecimska,joanna；szkilnik,ryszard.departmentofpharmacology,silesianmedicaluniversity,zabrze,pol.medicalsciencemonitor(1997),3(5),654-656。5ht2受體的調(diào)節(jié)在治療與膀胱功能，特別地，尿失禁相關(guān)的狀況中可能是有益的[discoveryofanovelazepineseriesofpotentandselective5-ht2cagonistsaspotentialtreatmentsforurinaryincontinence.brennan,paule.；whitlock,gavina.；ho,dannyk.h.；conlon,kelly；mcmurray,gordon.bioorganic&medicinalchemistryletters(2009),19(17),4999-5003.investigationoftheroleof5-ht2receptorsubtypesinthecontrolofthebladderandtheurethraintheanesthetizedfemalerat.mbaki,y.；ramage,a.g.departmentofpharmacology,universitycollegelondon,london,uk.britishjournalofpharmacology(2008),155(3),343-356.]。特別地，在5-ht2c具有激動(dòng)劑活性的化合物已經(jīng)證明可用于治療尿失禁，參見例如美國專利申請(qǐng)公開us2008/0146583和us2007/0225274。因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)合曲線(profile)，化合物可用于治療響應(yīng)5-ht6受體配體(或?qū)τ?-ht6受體配體治療敏感)的疾病，即，它們有效地治療其中對(duì)(調(diào)節(jié))5-ht6受體施加影響導(dǎo)致臨床現(xiàn)象的改善或疾病被治愈的那些醫(yī)學(xué)病癥或疾病。這些疾病的實(shí)例是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病被理解為是指影響脊髓和，特別地，腦的病癥。在本發(fā)明的意義內(nèi)，術(shù)語"病癥"表示紊亂和/或異態(tài)，其通常被認(rèn)為是病理性的狀況或功能并且其可能本身以特定的征兆、癥狀和/或機(jī)能紊亂的形式表現(xiàn)。雖然根據(jù)本發(fā)明的治療可以針對(duì)單獨(dú)的病癥，即異態(tài)或病理性狀況，但對(duì)于若干異態(tài)(其可能彼此相互成因地相聯(lián)系)還可能的是，結(jié)合成可以根據(jù)本發(fā)明治療的多種模式，即綜合征。可以根據(jù)本發(fā)明治療的病癥特別地是響應(yīng)5-ht6受體的調(diào)節(jié)的病癥。它們包括認(rèn)知功能障礙，如記憶、認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)能力缺失，特別地與阿爾茨海默氏病有關(guān)的，年齡-相關(guān)的認(rèn)知下降和輕度認(rèn)知缺損，注意力缺陷障礙/活動(dòng)過度綜合征，人格障礙，如精神分裂癥，特別地與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺失，情感障礙如抑郁，憂慮和強(qiáng)制性障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(motionormotordisorders)如帕金森氏病和癲癇癥，偏頭痛，睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律的紊亂)，喂食障礙，如厭食和食欲過盛，某些胃腸機(jī)能紊亂如過敏性腸綜合征，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，如中風(fēng)，脊椎或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，如腦積水，藥癮和肥胖。上癮疾病包括精神病癥和行為紊亂，其是由濫用向精神性藥物，如藥物或麻醉劑引起的，以及其它上癮疾病，如賭博上癮(脈沖控制障礙，未歸類在其他地方)。上癮物質(zhì)的實(shí)例是：阿片樣物質(zhì)(例如嗎啡，海洛因和可待因)，可卡因；煙堿(nicotine)；醇；與gaba氯離子通道復(fù)合物相互作用的物質(zhì)，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥和安定藥，例如苯并二氮雜環(huán)庚三烯類；lsd；大麻素類；精神運(yùn)動(dòng)興奮藥，如3,4-亞甲基二氧-n-甲基苯丙胺(搖頭丸)；安非他命和類安非他命的物質(zhì)如哌甲酯及其他興奮藥，包括咖啡因。特別考慮的上癮物質(zhì)是阿片樣物質(zhì)，可卡因，安非他命或類安非他命的物質(zhì)，煙堿(nicotine)和醇。對(duì)于治療上癮疾病，特別優(yōu)選的是式(i)的根據(jù)本發(fā)明的那些化合物，其本身不具有任何影響精神的效果。這還可以在使用大鼠的測(cè)試中被觀察到，所述大鼠，在已經(jīng)給予可根據(jù)本發(fā)明使用的化合物后，減少了向精神性藥物，例如可卡因的其自身給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物適于治療這樣的病癥，其起因可至少部分歸于5-ht6受體的異?；钚?。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，治療特別地涉及這樣的病癥，在有利的藥物療法的意義內(nèi)，其可以通過將優(yōu)選地外源給予的結(jié)合伴侶(配體)結(jié)合到5-ht6受體而受到影響?？梢杂酶鶕?jù)本發(fā)明的化合物治療的疾病常常特征在于：逐漸發(fā)展，即以上所述的狀況隨著時(shí)間變化；通常嚴(yán)重度增加并且狀況可能或許互相融合或者除已經(jīng)出現(xiàn)的那些外，其它狀況可能出現(xiàn)。式(i)的化合物可用于治療許多征兆、癥狀和/或機(jī)能紊亂，其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥并且特別地上述狀況有關(guān)。這些征兆、癥狀和/或機(jī)能紊亂包括，例如，攪擾的現(xiàn)實(shí)關(guān)系，缺乏洞察力與滿足慣常的社會(huì)規(guī)范或生活引起的需要的能力，在性情方面的變化，在個(gè)體驅(qū)動(dòng)力如饑餓，睡眠，口渴等和情緒方面的變化，觀察與組合的能力的紊亂，在個(gè)性方面的變化，特別地情緒不穩(wěn)，幻覺，自我-紊亂，精神渙散，矛盾心理，孤獨(dú)癥，人格解體與假知覺，妄想觀念，吟唱言語，缺乏聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)，短步幅步態(tài)，軀干與四肢的彎曲姿態(tài)，戰(zhàn)栗，缺乏面部表情，單調(diào)言語，抑郁，冷漠，自發(fā)性與決定性障礙，貧乏的聯(lián)想能力，憂慮，神經(jīng)緊張的騷動(dòng)，口吃，社交恐懼癥，恐慌紊亂，與依賴性相關(guān)的戒斷癥狀，手形綜合征，興奮與混淆的狀態(tài)，煩躁不安，運(yùn)動(dòng)障礙綜合征與痙攣病癥，例如huntington舞蹈病與gilles-de-la-tourette綜合征，眩暈綜合征，例如周圍位置、轉(zhuǎn)動(dòng)與振動(dòng)眩暈，憂郁癥，癔病，疑病癥等。在本發(fā)明的意義內(nèi)，治療還包括預(yù)防性治療(預(yù)防)，特別地復(fù)發(fā)性預(yù)防或階段性預(yù)防，以及治療急性或慢性征兆、癥狀和/或機(jī)能紊亂。治療可以癥狀地定向，例如，以癥狀的抑制的方式。它可以在短期內(nèi)進(jìn)行，在中期內(nèi)定向，或者可以是長期治療，例如，在維持療法的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)先地適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，更優(yōu)選地治療認(rèn)知功能障礙和特別地，治療與精神分裂癥或阿爾茨海默氏病有關(guān)的認(rèn)知功能障礙。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，式(i)的化合物特別適合于治療例如由濫用向精神性藥物，如藥物，麻醉劑，煙堿(nicotine)或醇引起的上癮疾病，包括精神病癥和與其相關(guān)的行為紊亂。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，式(i)的化合物特別適合于治療營養(yǎng)失調(diào)，如肥胖，以及與其相關(guān)的疾病，如心血管疾病，消化性疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，癌癥或ii型糖尿病。在治療的范圍內(nèi)，所述化合物的根據(jù)本發(fā)明的用途涉及方法。在這種方法中，有效量的一種或多種化合物，通常根據(jù)醫(yī)藥和獸醫(yī)實(shí)踐來配制，被給予到待治療的個(gè)體，優(yōu)選地哺乳動(dòng)物，特別地人，生產(chǎn)性動(dòng)物(productiveanimal)或家畜。是否表明這樣的治療，以及其將以何種形式發(fā)生，取決于個(gè)體情況并且受束于醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)(診斷)，其考慮所存在的征兆、癥狀和/或機(jī)能紊亂，顯現(xiàn)特定的征兆、癥狀和/或機(jī)能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，和其它因素?？筛淖?cè)诒景l(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平，以便獲得有效達(dá)到特定受試者(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地，人(患者))期望的治療響應(yīng)的活性化合物的量、組合物和給藥模式。選擇的劑量水平將取決于特定化合物的活性、給藥途徑、所治療的狀況的嚴(yán)重程度和所治療的患者的狀況和既往病史。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握的是在低于獲得期望的治療效果所要求的水平下開始化合物的劑量并且逐漸地提高劑量直到獲得了期望的效果。本發(fā)明化合物還可以以藥物組合物的形式給予受試者，所述藥物組合物包括感興趣的化合物以及至少一種藥用可接受的載體。短語“治療有效量”的本發(fā)明化合物是指用于以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的益處/危險(xiǎn)比治療病癥的足夠數(shù)量的化合物。然而，應(yīng)將理解的是本發(fā)明的化合物和組合物的總每日用法將在可靠的醫(yī)學(xué)論斷的范圍內(nèi)由主治醫(yī)師來決定。對(duì)于任何特定的患者，特定的治療有效的劑量水平將取決于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的組合物；患者的年齡，體重，一般健康狀態(tài)，性別和飲食；給藥時(shí)間/次數(shù)，給藥途徑，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所使用的特定的化合物組合或同時(shí)使用的藥品；和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的相似因素。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握的是在低于獲得期望的治療效果所要求的水平下開始化合物的劑量并且逐漸地提高劑量直到獲得了期望的效果。給予受試者(即，哺乳動(dòng)物，如人)的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝康姆秶鸀榧s0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。更優(yōu)選的劑量的范圍可以為約0.01mg/kg體重至約30mg/kg體重。如果期望的話，對(duì)于給藥來說，有效的日劑量可以被分成多劑量。因此，單次劑量組合物可包含這樣的量或者其約數(shù)以便構(gòu)成日劑量。e.藥物組合物在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括本發(fā)明化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明的藥物組合物包括可以與至少一種無毒性的藥用可接受的載體一起配制的本發(fā)明化合物。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其單獨(dú)地或者與一種或多種非本發(fā)明化合物的化合物相結(jié)合地，包括本發(fā)明化合物，或其藥用可接受的鹽，和一種或多種藥用可接受的載體。在藥物組合物中可以與本發(fā)明化合物結(jié)合的一種或多種化合物的實(shí)例包括但不局限于一種或多種認(rèn)知增強(qiáng)藥物。可以將本發(fā)明的藥物組合物口服、直腸、腸道外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部地(以通過粉末、軟膏或滴劑的形式)、面頰或以口或鼻用噴霧劑的形式給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)。如本文中使用的術(shù)語“腸道外”，是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和輸注的給藥方式。如本文中所用的術(shù)語"藥用可接受的載體"，是指無毒性的、惰性固體、半固體或液體填料，稀釋劑，封裝材料或制劑助劑(任何類型的)?？梢杂米魉幱每山邮艿妮d體的材料的一些實(shí)例是糖如但不限于，乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如但不限于，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和它的衍生物如但不限于，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如但不限于，可可脂和栓劑蠟；油如但不限于，花生油，棉子油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如但不限于，氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；ringer溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒性的相容性潤滑劑如但不限于，月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，增香劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑還可以存在于組合物中，根據(jù)配方設(shè)計(jì)師的判斷。用于腸胃外注射的本發(fā)明的藥物組合物包括藥用可接受的無菌的含水或非含水的溶液、分散體、懸浮液或乳液以及無菌的粉末，以便恰在使用前重構(gòu)成無菌的可注射的溶液或分散體。合適的含水和非含水的載體、稀釋劑、溶劑或載體的實(shí)例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，植物油(如橄欖油)，可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)和其合適的混合物。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以例如通過利用涂布/包衣材料如卵磷脂，在分散體的情況下通過維持需要的顆粒尺寸，和通過利用表面活性劑而被維持。這些組合物還可包含助劑如防腐劑，潤濕劑，乳化劑和分散劑。預(yù)防微生物的作用可以通過包含各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、苯酚山梨酸等來確保。還可能令人期望的是包括等滲劑如糖、氯化鈉等?？勺⑸涞乃幱眯问降难娱L吸收可以通過包含延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠而實(shí)現(xiàn)。在一些情況中，為延長藥物的作用，令人期望的是減緩由皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過利用具有差水溶性的晶體或無定形材料的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收率因而取決于其溶解速率，這又可以取決于晶體尺寸和結(jié)晶形態(tài)。備選地，腸道外給予的藥物形式的延遲吸收通過將藥物溶解或懸浮在油賦形劑中來實(shí)現(xiàn)?？勺⑸溟L效形式(injectabledepotforms)通過在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠囊基質(zhì)來制備。取決于藥物與聚合物的比例以及所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。長效可注射制劑(depotinjectableformulation)還通過將藥物捕集在與身體組織相適合的脂質(zhì)體或微乳劑中進(jìn)行制備。例如，可注射制劑可通過截留細(xì)菌的過濾器過濾，或者通過結(jié)合無菌固體組合物形式的滅菌劑來進(jìn)行滅菌，所述無菌固體組合物可在臨用前溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中?？诜玫墓腆w劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉末和顆粒。在這樣的固體劑型中，活性化合物可以與以下物質(zhì)混合：至少一種惰性的、藥用可接受的賦形劑或載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或填充劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；g)潤濕劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉和其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包括緩沖劑。類似類型的固體組合物還可以在使用這樣的載體如乳糖(lactoseormilksugar)以及高分子量聚乙二醇等的軟或硬填充明膠膠囊中被用作填料。片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒的固體劑型可以制備具有包衣和包殼如腸溶衣和在藥用配制技術(shù)中眾所周知的其它包衣。它們可任選地包含遮光劑并且也可以是這樣的組合物，使得它們僅僅，或者優(yōu)先地，在腸道的某一部分中，任選地，以延遲方式，釋放(一種或多種)活性成分?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚曰衔镞€可以是微封裝的形式，如果合適的話，用上述載體中的一種或多種?？诜玫囊后w劑型包括藥用可接受的乳劑，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特別地，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可包括助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、增香劑和芳香劑。懸浮液，除活性化合物之外，可以包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠和其混合物。直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地是栓劑，其可以通過本發(fā)明化合物與合適的無刺激性載體或者在室溫下是固體但在體溫下是液體并因此在直腸或陰道腔中融化并釋放活性化合物的載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合進(jìn)行制備。本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體的形式給予。如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常源自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水介質(zhì)中的單或多層狀的水合液晶形成?？梢允褂萌魏螣o毒性的、生理學(xué)可接受的和可代謝的能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物，除本發(fā)明的化合物外，可以包含穩(wěn)定劑，防腐劑，賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和合成磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，其分開地或一起地使用。本領(lǐng)域已知形成脂質(zhì)體的方法。參見例如，prescott,ed.,methodsincellbiology,volumexiv,academicpress,newyork,n.y.(l976),p.33etseq。用于局部給予本發(fā)明化合物的劑型包括粉末，噴霧劑，軟膏和吸入劑。在無菌條件下，活性化合物可以混合以藥用可接受的載體和任何需要的防腐劑，緩沖液或推進(jìn)劑(其可能是需要的)。如在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還預(yù)期了眼用制劑、眼膏、粉末和溶液。本發(fā)明化合物可以以藥用可接受的鹽(源自無機(jī)或有機(jī)酸)的形式使用。短語"藥用可接受的鹽"是指在可靠的醫(yī)學(xué)論斷的范圍內(nèi)適用于與人和低等動(dòng)物的組織相接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等并且匹配于合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的那些鹽。藥用可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，s.m.berge等在(j.pharmaceuticalsciences,1977,66:1etseq.)中詳細(xì)地描述了藥用可接受的鹽。鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和提純期間原位制備或者通過游離堿官能與合適的有機(jī)酸反應(yīng)單獨(dú)地制備。代表性的酸加成鹽包括但不局限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽(camphorate)，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽(digluconate)，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽(hemisulfate)，庚酸鹽(heptanoate)，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽(isothionate)，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽(palmitoate)，果膠酯酸鹽(pectinate)，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，磷酸鹽，谷氨酸鹽，碳酸氫鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。此外，含堿性氮的基團(tuán)可以用以下季銨化：這樣的試劑如低級(jí)烷基鹵如但不限于，甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長鏈鹵化物如但不限于，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。由此獲得水或油溶性或分散性產(chǎn)物?？梢允褂靡员阈纬伤幱每山邮艿乃峒映甥}的酸的實(shí)例包括這樣的無機(jī)酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸和這樣的有機(jī)酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和提純期間通過使含羧酸的部分與合適的堿如但不限于，藥用可接受的金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽或與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)而原位制備。藥用可接受的鹽包括但不局限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子如但不限于鋰，鈉，鉀，鈣，鎂和鋁鹽等，和無毒性的季銨化的(quaternary)氨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙銨、二乙基銨、乙基銨等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其它典型的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。如本文中使用的術(shù)語"藥用可接受的前藥"或"前藥"是指本發(fā)明化合物的前藥，其在可靠的醫(yī)學(xué)論斷的范圍內(nèi)，適用于與人和低等動(dòng)物的組織相接觸，而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，匹配于合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比，并且對(duì)于它們預(yù)期的用途來說是有效的。本發(fā)明還預(yù)期了本發(fā)明化合物，其是通過合成方式形成的或通過前藥的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成的。本發(fā)明化合物可以以下述形式存在：非溶劑化以及溶劑化形式，包括水合形式，如半水合物。一般說來，對(duì)于本發(fā)明的目的來說，具有藥用可接受的溶劑如尤其水和乙醇的溶劑化的形式等同于非溶劑化的形式。f.通用合成本發(fā)明意圖包括通過合成過程或通過代謝過程制備的本發(fā)明化合物。通過代謝過程的化合物的制備包括在人或動(dòng)物體(體內(nèi))中發(fā)生的那些或在體外發(fā)生的過程。通過會(huì)被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的和描述于以下方案和實(shí)施例中的各種方法，可以制備本發(fā)明的化合物。例如，本發(fā)明化合物，其中基團(tuán)g1，g2，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r4a，r5a，r14，x1，x2，x3，x4，y3，和y4具有如
發(fā)明內(nèi)容部分中所述的含義，除非另作說明，可以如方案1-20中所示來合成。已經(jīng)用于以下方案描述的縮寫是：bn表示芐基；boc表示叔丁氧羰基；boc2o表示重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)；bu表示丁基；buli表示丁基鋰；diad表示偶氮二羧酸二異丙酯；dmf表示n,n-二甲基甲酰胺；edac或edci表示n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；et表示乙基；et3n表示三乙胺；etoh表示乙醇；fmoc表示9-芴基甲氧基羰基；hoac表示乙酸；mcpba表示間氯過苯甲酸；me表示甲基；meoh表示甲醇；mp表示大孔樹脂；nbs表示n-溴琥珀酰亞胺；i-pr表示異丙基；ph表示苯基；pph3表示三苯膦；thf表示四氫呋喃；和tr表示三苯甲基或三苯基甲基。方案1如方案1中概括的，式(1-6)和(1-7)的化合物，其中x1，x2，x3，x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的和r3是氫，烷基或-(cr4ar5a)m-g1，其代表式(i)的化合物，可以由式(1-1)的化合物制備。利用將羧酸偶聯(lián)至胺而形成酰胺的、為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的條件，鄰溴苯胺(1-1)可以與2-(1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(1-2)耦聯(lián)，將提供式(1-3)的化合物。為從羧酸和胺的混合物形成酰胺所知的條件的實(shí)例包括但不限于添加偶聯(lián)試劑如但不限于n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci，edac)，1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(bopcl)，o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hatu)，o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(tbtu)。偶聯(lián)試劑可以以固體、溶液或者以結(jié)合到固體載體樹脂的試劑的形式添加。除偶聯(lián)試劑外，助偶聯(lián)試劑可以促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)。在偶聯(lián)反應(yīng)中常用的助偶聯(lián)試劑包括但不限于4-二甲基氨基吡啶(dmap)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(hoat)和1-羥基苯并三唑(hobt)。偶聯(lián)反應(yīng)可以在溶劑如但不限于四氫呋喃，n,n-二甲基甲酰胺，吡啶和乙酸乙酯或其組合中進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行。通過在環(huán)境溫度和40℃之間在2-24小時(shí)內(nèi)在二氯甲烷中在添加甲醇來使反應(yīng)均勻的情況下用哌嗪處理可以選擇性地除去((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基(fmoc)部分而得到式(1-4)的化合物。備選地，通過最初將(1-2)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；?，可以由式(1-1)和(1-2)的化合物生產(chǎn)式(1-3)的化合物。可以典型地通過將羧酸(1-2)懸浮在溶劑如二氯甲烷中并然后添加草酰氯和催化量的n,n-二甲基甲酰胺制備?；取？梢酝ㄟ^蒸發(fā)除去溶劑，和將?；仍偃茉谌軇┤缢臍溥秽蜻拎ぶ小Ｔ趆unig堿的存在下添加式(1-1)的化合物將提供式(1-3)的化合物。在環(huán)境溫度或高溫在從數(shù)小時(shí)到數(shù)天的期間內(nèi)，可以進(jìn)行反應(yīng)。用鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，式(1-4)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(1-5)的化合物。例如，式(1-4)的化合物/溶劑如二氧雜環(huán)己烷可以在配體如1,3-雙(2,6-二異丙基-苯基)咪唑鎓氯化物和堿如叔丁醇鈉的存在下用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)處理，加熱到90-120℃1至5天而提供式(1-5)的化合物。備選地，交換偶聯(lián)反應(yīng)可以在配體，雙環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦，和堿，叔丁醇鈉的存在下，在溶劑如叔丁醇中，使用催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，在120℃用微波輻射加熱大約20分鐘。通過用酸如鹽酸/二氧雜環(huán)己烷或三氟乙酸/溶劑如二氯甲烷處理可以除去式(1-5)的化合物的叔丁氧羰基(boc)保護(hù)基而得到式(1-6)的化合物，其代表式(i)的化合物。用于這種程序中的正交(orthogonal)保護(hù)基方案僅僅代表可能的方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用其它成對(duì)(pairsof)的正交保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)式(1-6)的化合物?；蛘咄ㄟ^烷基化或者還原胺化程序，式(1-6)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(1-7)的化合物，其也代表了式(i)的化合物，其中r3是烷基或者-(cr4ar5a)m-g1和r4a，r5a，m和g1如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。在堿如碳酸鉀存在下用烷基鹵處理式(1-6)的化合物，在溶劑如n,n-二甲基甲酰胺中加熱(40-70℃)6至24小時(shí)，得到式(1-7)的化合物。備選地，在還原劑如mp-氰基硼氫化物的存在下在酸性環(huán)境如ph4緩沖溶液中或者在環(huán)境溫度或者常規(guī)地或者用微波輻射加熱，通過用式r17cho的醛，其中r17是氫，烷基或芳基烷基處理，式(1-6)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(1-7)的化合物。方案2如方案2中概括的，可以由式(2-1)的化合物制備式(2-5)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中x1，x2，x3，和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。在堿如碳酸鉀存在下在水和乙腈的混合物中式(2-1)的化合物可以與式(2-2)的化合物反應(yīng)，加熱到50-80℃12至36小時(shí)而得到式(2-3)的化合物。備選地，式(2-1)和(2-2)的化合物可以在n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物中合并并且用堿如三乙胺處理，加熱到大約50℃12至30小時(shí)而得到式(2-3)的化合物。然后可以在催化劑如-鎳的存在下在溶劑如甲醇中在室溫下，式(2-3)的化合物的硝基用氫氣還原。然后可以使用方案1中所述的形成酰胺鍵的條件，所得的相應(yīng)的苯胺與羧酸部分分子內(nèi)偶聯(lián)而得到式(2-4)的二氮雜環(huán)庚三烯酮(diazapinone)。在方案1中所述的酸性條件下可以除去式(2-4)的化合物的叔丁氧羰基，得到式(2-5)的化合物。方案3如方案3中概括的，可以由式(3-1)的化合物，其中x1，x2，x3，或x4之一是cbr制備式(3-2)和(3-3)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中g(shù)1，g2，r4a，r5a，x1，x2，x3，和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。在suzuki反應(yīng)條件下，式(3-1)的化合物被轉(zhuǎn)化為式(3-2)和(3-3)的化合物，其中使(3-1)的化合物與芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，或者乙烯基硼酸(boronicacid)或者硼酸酯(boronate)反應(yīng)。反應(yīng)典型地需要使用堿和催化劑。堿的實(shí)例包括但不限于k2co3，叔丁醇鉀，na2co3，cs2co3，和csf。催化劑的實(shí)例包括但不限于四(三苯膦)鈀(0)，二氯[1,1'-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加合物，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，乙酸鈀(ii)，二氯雙(三苯膦)鈀(ii)，fc1007tm?？梢栽谌軇┤绲幌抻谒?，二氧雜環(huán)己烷，1,2-二甲氧基乙烷，n,n-二甲基甲酰胺，甲苯，乙醇，四氫呋喃等或其混合物中進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)的加熱或者微波輻射在環(huán)境溫度或高溫可以進(jìn)行反應(yīng)。方案4方案4概括了式(1-6)的化合物的備選方法，其中x1，x2，x3，和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的，從化合物(4-1)開始。因此，在三乙胺的存在下在冰浴中冷卻的化合物(4-1)/二氯甲烷可以與三苯甲基氯反應(yīng)而得到化合物(4-2)。在碳酸鉀/加熱的乙腈的存在下，化合物(4-2)可以隨后與(e)-4-溴丁-2-烯酸甲基酯反應(yīng)而得到化合物(4-3)。在加熱的甲醇溶液中用酸處理除去三苯甲基并且誘發(fā)環(huán)化成化合物(4-4)。在碳酸鉀和18-冠-6的存在下在乙腈與式(2-1)的化合物中在回流下加熱化合物(4-4)，得到式(4-5)的化合物。在-鎳/甲醇的存在下將式(4-5)的化合物暴露于氫氣得到相應(yīng)的苯胺，化合物(4-6)。使用方案1和2中所述的酰胺鍵偶聯(lián)條件，式(4-6)的化合物被環(huán)化成式(4-7)的化合物。在催化劑如氫氧化鈀/碳的存在下在任選地升溫的乙醇中可以用氫氣除去式(4-7)的化合物的芐基而得到式(1-6)的化合物。備選地，最初在0℃并隨后增至85℃在二氯乙烷中用氯甲酸1-氯乙基酯(1-chloroethylcarbonochloridate)處理后，可以從式(4-7)的化合物獲得式(1-6)的化合物。隨后，溶劑被切換為甲醇，并且在40-65℃加熱，得到式(1-6)的化合物。式(4-7)和(1-6)的化合物都代表式(i)的化合物。方案5如方案5中概括的，式(5-3)和(5-4)的化合物可以由式(5-1)的化合物制備，其中g(shù)1，r4a，r5a，x1，x2，和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。因此，在環(huán)境溫度，式(5-1)的化合物可以在乙酸和水的混合物中用n-溴琥珀酰亞胺處理，得到式(5-2)的化合物。然后可以在方案3中所述的suzuki反應(yīng)條件下，式(5-2)的化合物用芳基，雜芳基或者乙烯基硼酸(boronicacid)或者硼酸酯(boronate)處理而得到式(5-3)和(5-4)的化合物，其代表式(i)的化合物。方案6如方案6中概括的，式(1-6)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(6-2)的化合物，其中x1，x2，x3，和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠保護(hù)式(1-6)的化合物的仲胺。一個(gè)特別的保護(hù)基是叔丁氧羰基部分，其在堿如三乙胺存在下在加熱的二氯甲烷中用重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)處理后可以被安裝，因而得到式(1-5)的化合物。式(1-5)的化合物可以在加熱的四氫呋喃中被硼烷還原而得到式(6-1)的二氮雜環(huán)庚三烯。通過在溶劑如二氧雜環(huán)己烷或二氯甲烷中在環(huán)境溫度或高溫用酸如鹽酸或者三氟乙酸處理可以從式(6-1)的化合物除去叔丁氧羰基而得到式(6-2)的化合物，其代表式(i)的化合物。方案7如方案7中概括的，式(7-1)和(7-2)的化合物，其中r14，x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的，條件是r14不是氫，可以由式(1-5)的化合物制備。為此，可以在溶劑如n,n-二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度用堿如氫化鈉處理式(1-5)的化合物。隨后添加式r14-鹵素的化合物，即，甲基碘，乙基碘或芐基溴，引入r14基團(tuán)。如方案6所述，叔丁氧羰基的除去提供式(7-1)的化合物，其代表式(i)的化合物。在引入r14基團(tuán)后，如方案6中所述，用硼烷可以將二氮雜環(huán)庚三烯酮(diazepinone)還原成相應(yīng)的二氮雜環(huán)庚三烯。叔丁氧羰基的除去提供式(7-2)的化合物，其也代表式(i)的化合物。方案8如方案8中概括的，式(8-1)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(3-2)或(8-4)的化合物，其中g(shù)1，r4a，r5a，x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。式(8-1)的化合物，其中x1，x2，x3或x4之一是cbr，可以經(jīng)歷suzuki反應(yīng)，如方案3中所述的，而得到式(8-2)或(8-3)的化合物。式(8-2)的化合物可以在溶劑如二氧雜環(huán)己烷或二氯甲烷中用酸如鹽酸或者三氟乙酸處理而得到式(3-2)的化合物。式(8-3)的化合物可以在催化劑如鈀/碳的存在下在溶劑如乙醇中被氫氣還原。隨后除去叔丁氧羰基部分得到式(8-4)的化合物。式(3-2)和(8-4)的化合物代表式(i)的化合物。方案9方案9概括了合成式(4-7)的化合物的備選方法，其中x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的?；蛘邇H僅加熱或者在堿如碳酸鉀存在下在加熱的n,n-二甲基甲酰胺中，化合物(4-4)可以與式(2-1)的化合物反應(yīng)，而得到式(9-1)的化合物。然后可以在加熱的乙酸中用鐵處理后，式(9-1)的化合物在一個(gè)步驟中被還原和環(huán)化而得到式(4-7)的化合物。備選地，在-鎳的存在下式(9-1)的化合物可以被氫氣還原而得到相應(yīng)的苯胺。隨后，酯部分可以用堿如氫氧化鋰水解，得到式(9-2)的化合物。使用方案1和2中所述的酰胺鍵偶聯(lián)條件，式(9-2)的化合物被環(huán)化成式(4-7)的化合物。式(4-7)的化合物代表式(i)的化合物。方案10如方案10中概括的，式(10-1)和(10-2)的化合物是制備式(10-9)和(10-10)的化合物的合成程序中的原材料，其中x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的和r18是烷基，芳基或雜芳基。在加熱的乙腈中合并式(10-1)和(10-2)的化合物得到化合物(10-3)。在氫氧化鈀/碳的存在下在加熱的乙醇中的加氫選擇性地從羰基乙氧基(carboethoxy)的α位的n處除去芐基。隨后，在四氫呋喃中在環(huán)境溫度用氫化鋰鋁還原除去全部羰基官能度并且得到化合物(10-4)。在堿如二異丙基乙胺存在下在加熱的n-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)中化合物(10-4)與式(10-5)的化合物的反應(yīng)得到式(10-6)的化合物。在二氯甲烷中在三乙胺的存在下用暴露甲磺酰氯實(shí)現(xiàn)式(10-6)的化合物的羥基部分的活化。隨后在熱壓反應(yīng)器中暴露于氨/乙醇導(dǎo)致磺酸根被氨替換和環(huán)化成式(10-7)的二氮雜環(huán)庚三烯酮。然后可以在壓力反應(yīng)器中在加熱的甲醇中通過用氫氣和-鎳處理式(10-7)的化合物的硝基被還原成相應(yīng)的胺而得到式(10-8)的化合物。然后可以通過用亞硝酸鈉和次磷酸/水處理除去式(10-8)的化合物的胺。然后可以在氫氧化鈀/碳的存在下在加熱的乙醇中在壓力反應(yīng)器中通過加氫除去芐基而得到式(10-9)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中x1，x2，x3或x4之一是ch。備選地，式(10-8)的化合物可以用r18so2cl/吡啶磺?；＜託涑テS基而得到式(10-10)的化合物，其代表式(i)的化合物。方案11如方案11中概括的，可以由化合物(11-1)制備式(11-9)的化合物，其中x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。當(dāng)用丁基鋰和碘處理時(shí)，化合物(11-1)轉(zhuǎn)化為化合物(11-2)。然后可以使用方案3中所述的suzuki反應(yīng)條件，用式(11-3)的化合物或相應(yīng)硼酸(boronicacid)處理化合物(11-2)，而得到式(11-4)的化合物。然后可以在鎳和氨的存在下在加熱的溶劑如甲醇或乙醇中用氫氣處理式(11-4)的化合物而得到式(11-5)的化合物。然后可以在溶劑如甲苯或乙腈(其可以任選地被加熱)中用芐基溴處理式(11-5)的化合物而得到式(11-6)的化合物。然后可以在溶劑如乙醇中用試劑如硼氫化鈉還原式(11-6)的化合物而得到式(11-7)的化合物。然后可以在催化劑如氫氧化鈀(ii)/碳的存在下用氫氣還原式(11-7)的化合物而除去芐基和使哌啶環(huán)完全飽和。在反應(yīng)混合物中包含重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)導(dǎo)致原位引入叔丁氧羰基，而得到式(11-8)的化合物。如方案7中所述，內(nèi)酰胺氮可以在此點(diǎn)任選地被官能化。在方案1中所述的酸性條件下可以除去式(11-8)的化合物的叔丁氧羰基，而得到式(11-9)的化合物，其代表式(i)的化合物。如方案1中所述，在哌啶氮上，可進(jìn)一步加工式(11-9)的化合物。方案12如方案12中概括的，可以由化合物(12-1)制備式(12-8)的化合物，其中x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。在加熱的吡啶中可以用p2s5處理式(12-1)的化合物，而得到式(12-2)的化合物。備選地，用lawesson試劑，式(12-1)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(12-2)的化合物。然后可以在堿如氫氧化鉀存在下在加熱的溶液中用甲基碘烷基化式(12-2)的化合物，而得到式(12-3)的化合物。然后可以在大約100℃通過用硝基甲烷處理，式(12-2)的化合物轉(zhuǎn)化為式(12-4)的化合物。用氫化鋰鋁還原得到式(12-5)的化合物。然后可以在堿如三乙胺存在下在二氯甲烷中使式(12-5)的化合物的伯胺與苯甲酰氯反應(yīng)而得到式(12-6)的化合物?？梢栽谟盟♂尩囊宜嶂杏醚趸蚁┨幚硎?12-6)的化合物而得到式(12-7)的化合物。可以用回流的48％氫溴酸處理式(12-7)的化合物而得到式(12-8)的化合物，其代表式(i)的化合物。如方案1所述，在哌嗪nh上，可進(jìn)一步改性式(12-8)的化合物。方案13如方案13中概括的，可以由式(13-1)的化合物，其中p1是氫或由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)安裝的保護(hù)基，制備式(13-5)，(13-6)，(13-7)和(13-8)的化合物，其中x1，x2和x4如
發(fā)明內(nèi)容中所描述的。在堿如碳酸鉀和18-冠-6存在下在加熱的n,n-二甲基甲酰胺中，式(13-1)的化合物可以與化合物(4-4)反應(yīng)而得到式(13-2)的化合物。式(13-2)的化合物可以隨后被氫化鋰鋁還原而得到式(13-3)的化合物。對(duì)于式(13-2)的化合物，其中p1是保護(hù)基，本領(lǐng)域技術(shù)人員將在此點(diǎn)除去保護(hù)基。然后，用偶氮二羧酸二異丙酯和三苯膦的mitsunobu反應(yīng)環(huán)化而成式(13-4)的化合物。然后，用氫氣和鎳催化劑，式(13-4)的化合物的硝基可以還原成式(13-5)的相應(yīng)的苯胺。式(13-5)的化合物可以被磺酰化，接著是隨后的芐基除去，如(10-8)至(10-10)的轉(zhuǎn)化中所述的，而得到式(13-6)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中r18是如方案10中所述的。還可以加氫式(13-5)的化合物而得到式(13-7)的化合物，其代表式(i)的化合物。此外，可以用sandmeyer反應(yīng)條件除去式(13-5)的化合物的苯胺并且通過氫解除去芐基而得到式(13-8)的化合物，其代表式(i)的化合物。方案14如方案14中概括的，可以由化合物(14-1)制備式(14-8)的化合物，其中x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。式(14-2)，(14-3)，(14-4)，(14-5)，和(14-6)的化合物可以如以下文獻(xiàn)中所述制備：banzatti,c.etal.,j.heterocyclicchemistry1983,139-144。簡言之，可以用烯丙基氧化鈉處理式(14-1)的化合物而得到式(14-2)的化合物。在二氯甲烷中用間氯過苯甲酸處理后，式(14-2)的化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)氧化物(14-3)?？梢栽趬A如吡啶存在下在回流的乙醇中用琥珀酰亞胺打開環(huán)氧化物而得到式(14-4)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用jones試劑，戴斯-馬丁(dess-martin)過碘烷，或氯鉻酸吡啶鎓或其它措施氧化式(14-4)的化合物中的仲醇基團(tuán)。隨后在鈀/碳的存在下在升溫的乙醇中用氫氣還原硝基導(dǎo)致環(huán)化成氧雜氮雜環(huán)庚三烯(14-5)。用肼處理式(14-5)的化合物顯示出式(14-6)的化合物中的伯胺，其當(dāng)與草酸二乙酯反應(yīng)時(shí)得到式(14-7)的化合物。用試劑如氫化鋰鋁還原提供了式(14-8)的化合物，其代表式(i)的化合物。方案15如方案15中概括的，可以由式(15-1)的化合物制備式(10-10)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中r1，r2，r4，r5，r6，x1，x2，x4，y2，和y3如
發(fā)明內(nèi)容中限定的和r18是烷基，芳基或雜芳基。式(15-1)的化合物可以在乙酸中用硝酸來硝酸化，并且引入的硝基部分可以隨后在催化劑的存在下被氫氣還原而得到式(15-2)的化合物。然后可以在吡啶中使(15-2)的化合物與式r18so2cl的磺酰氯反應(yīng)而形成相應(yīng)的磺酰胺。然后可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸條件下除去哌嗪保護(hù)基而得到式(10-10)的化合物。方案16如方案16中概括的，可以由式(16-1)的化合物制備式(16-2)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中g(shù)1，r1，r2，r4，r5，r6，x1，x2，x3，x4，y2，和y3如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。式(16-1)的化合物可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的mitsunobu反應(yīng)條件下與式g1-oh的化合物反應(yīng)。例如，在三苯膦，任選地在聚合物載體上，和偶氮二甲酸二叔丁基酯的存在下，化合物(16-1)可以被溶解在溶劑如四氫呋喃中并且在室溫下與任選被取代的苯酚反應(yīng)8至24小時(shí)。隨后在酸性條件下除去叔丁氧基羰基可以得到式(16-2)的化合物。方案17如方案17中概括的，式(17-2)和(17-3)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中g(shù)1，g2，r1，r2，r4，r5，r6，x1，x2，x3，x4，y2，和y3如
發(fā)明內(nèi)容中限定的，可以由式(17-1)的化合物制備。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的mitsunobu反應(yīng)條件下，式(17-1)的化合物可以與式烷基-oh的化合物反應(yīng)。例如，在三苯膦，任選地在聚合物載體上，和偶氮二甲酸二叔丁基酯的存在下，化合物(17-1)可以被溶解在溶劑如四氫呋喃中并且在室溫下與任選被取代的苯酚反應(yīng)8至24小時(shí)。隨后在酸性條件下除去叔丁氧基羰基可以得到式(17-2)的化合物。類似地，在mitsunobu反應(yīng)條件下，式(17-1)的化合物可以與式g1-(cr4ar5a)m-oh或g2-(cr4ar5a)m-oh的化合物反應(yīng)，其中g(shù)1，g2，r4a，r5a，和m如
發(fā)明內(nèi)容中限定的，而得到式(17-3)的化合物。備選地，在堿如但不限于碳酸鉀和碘化鈉存在下在溶劑如丙酮中，式(17-1)的化合物可以用式g1-(cr4ar5a)m-br或g2-(cr4ar5a)m-br的化合物烷基化，而得到式(17-3)的化合物。方案18如方案18中描述的，式(12-5)的化合物，其中x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的，可以轉(zhuǎn)化為式(12-8)的化合物和隨后式(18-1)的化合物。式(12-5)的化合物可以與草酸二乙酯反應(yīng)并且所得的中間體然后可以被氫化鋰鋁還原，如方案14中所述，而得到式(12-8)的化合物。使用方案1中所述的方法，式(12-8)的化合物然后可以轉(zhuǎn)化為式(18-1)的化合物，而引入r3。r3如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。式(12-8)的化合物和(18-1)代表式(i)的化合物。方案19如方案19所示，式(19-5)和(19-6)的化合物，其中r3，x1，x2，x3和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的，可以由式(19-1)的化合物制備。式(19-1)的化合物可以在堿如叔丁醇鈉存在下在二甲亞砜中與式(19-2)的化合物反應(yīng)8至24小時(shí)而得到式(19-3)的化合物。在鈀催化劑如三(二亞芐基-丙酮)二鈀(0)，配體如2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯-2-胺，和堿如叔丁醇鈉或鉀的存在下在甲苯中或者常規(guī)地加熱或者在微波反應(yīng)器中加熱，然后可以環(huán)化式(19-3)的化合物，而得到式(19-4)的化合物。然后可以在鈀催化劑的存在下用氫氣還原性地除去式(19-4)的化合物的芐基而得到式(19-5)的化合物。使用方案1中所述的方法來引入r3，式(19-5)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(19-6)的化合物。式(19-4)，(19-5)和(19-6)的化合物代表式(i)的化合物。方案20如方案20中概括的，可以由式(20-1)的化合物，其中x1，x2，x3，或x4之一是cbr制備式(20-2)和(20-3)的化合物，其代表式(i)的化合物，其中g(shù)1，g2，r4a，r5a，x1，x2，x3，和x4如
發(fā)明內(nèi)容中限定的。在suzuki反應(yīng)條件下，式(20-1)的化合物被轉(zhuǎn)化為式(20-2)和(20-3)的化合物，其中使(20-1)的化合物與芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基或者乙烯基硼酸(boronicacid)或者硼酸酯(boronate)反應(yīng)。反應(yīng)典型地需要使用堿和催化劑。堿的實(shí)例包括但不限于k2co3，叔丁醇鉀，na2co3，cs2co3，和csf。催化劑的實(shí)例包括但不限于四(三苯膦)鈀(0)，二氯[1,1'-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加合物，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，乙酸鈀(ii)，二氯雙(三苯膦)鈀(ii)，fc1007tm?？梢蕴砑尤芜x的配體如雙環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基-膦?？梢栽谌軇┤绲幌抻谒?，二氧雜環(huán)己烷，1,2-二甲氧基乙烷，n,n-二甲基甲酰胺，甲苯，乙醇，四氫呋喃等或其混合物中進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)的加熱或者微波輻射在環(huán)境溫度或高溫可以進(jìn)行反應(yīng)。會(huì)理解的是合成方案以及如實(shí)施例部分中舉例說明的特定的實(shí)施例是說明性的并且不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)槠涫窃谒鰴?quán)利要求中限定的。合成方法以及特定的實(shí)施例的全部備選方案，變體和等同方案被包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。對(duì)于每一個(gè)單個(gè)步驟的最佳的反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可以不同，這取決于所使用的特定的反應(yīng)物和所使用的反應(yīng)物中存在的取代基。除非另作說明，溶劑，溫度及其他反應(yīng)條件可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行選擇。特定的程序在實(shí)施例部分中提供。反應(yīng)可以以常規(guī)方式后處理，例如，通過從殘余物中除去溶劑和根據(jù)通常本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)一步提純，如但不限于，結(jié)晶，蒸餾，萃取，研磨和色譜分離。除非另外說明，原材料和試劑是市售可得的或者可以使用化學(xué)文獻(xiàn)中所述的方法由市售可得的材料由本領(lǐng)域技術(shù)人員來制備。常規(guī)實(shí)驗(yàn)，包括合適的操控反應(yīng)條件，試劑和合成路線的順序，保護(hù)未必和反應(yīng)條件相適合的任何化學(xué)官能度，和在方法的反應(yīng)順序中的合適點(diǎn)處的脫保護(hù)，包括在本發(fā)明的范圍之中。合適的保護(hù)基以及使用這樣的合適的保護(hù)基用于保護(hù)和脫保護(hù)不同的取代基的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的；其的實(shí)例可以見于：t.greeneandp.wuts,protectinggroupsinchemicalsynthesis(3rded.),johnwiley&sons,ny(1999)，其全盤引入本文作為參考。合成本發(fā)明的化合物可以通過類似于上文所述的合成方案中和具體的實(shí)施例中所述的那些的方法來實(shí)現(xiàn)。原材料，如果不是市售可得的話，可以通過選自以下的程序制備：標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)，類似于合成已知的、結(jié)構(gòu)類似的化合物的技術(shù)，或類似于上述方案或描述于合成實(shí)施例部分中的程序的技術(shù)。當(dāng)需要本發(fā)明的化合物的旋光體時(shí)，其可以通過下述方式獲得：使用旋光原材料(例如通過合適的反應(yīng)階段的非對(duì)稱性誘導(dǎo)來制備的)進(jìn)行本文中所述的程序中的一種，或者使用標(biāo)準(zhǔn)程序(如色譜分離，重結(jié)晶或酶促拆分)來拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體的混合物。類似地，當(dāng)需要本發(fā)明的化合物的純幾何異構(gòu)體時(shí)，其可以通過下述方式獲得：使用純幾何異構(gòu)體作為原材料進(jìn)行上述程序之一，或者使用標(biāo)準(zhǔn)程序如色譜分離拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體的混合物。g.實(shí)施例本發(fā)明的化合物和方法將通過參考下列實(shí)施例進(jìn)行更好地理解，這些實(shí)施例意圖作為本申請(qǐng)的范例并且不意圖限制本申請(qǐng)的范圍。縮寫：apci表示大氣壓化學(xué)電離；boc表示叔丁氧基羰基；bu表示丁基；dci表示解吸化學(xué)電離；dmso表示二甲亞砜；eq表示當(dāng)量；esi表示電噴射離子化；hplc表示高效液相色譜法；id表示內(nèi)徑；lc/ms表示液相色譜/質(zhì)譜；mp表示大孔樹脂；ps表示聚合物擔(dān)載的；psi表示磅/平方英寸；sfc表示超臨界流體色譜法；spe表示固相萃取，和tbu表示叔丁基。制備hplc程序：樣品在phenomenexlunac8(2)5μm100埃axia柱(30mm×75mm)上由制備hplc提純。以50ml/分鐘的流速，使用乙腈(a)和0.1％三氟乙酸/水(b)的梯度(0-0.5分鐘10％a，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95％a，7.0-10.0分鐘95％a，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10％a)。在1.5ml二甲亞砜:甲醇(1:1)中注射樣品。對(duì)于所規(guī)定的樣品，使用乙酸銨而不是三氟乙酸。使用定制的提純系統(tǒng)，其由以下模塊構(gòu)成：waterslc4000制備泵；waters996二極管-陣列檢測(cè)器；waters717+自動(dòng)取樣器；waterssat/in模塊，alltechvarexiii蒸發(fā)光散射探測(cè)器；gilson506c接口盒；和兩個(gè)gilsonfc204餾分收集器。使用watersmillennium32軟件，使用用于餾分收集器控制和級(jí)分追蹤的abbott開發(fā)的visualbasic應(yīng)用程序?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)化，控制該系統(tǒng)?；趗v信號(hào)閾收集級(jí)分并且隨后通過流動(dòng)注射分析質(zhì)譜使用正apci電離在finniganlcq上使用70:30甲醇:10mmnh4oh(水溶液)以0.8ml/分鐘的流速分析所選擇的級(jí)分。使用運(yùn)行l(wèi)cqnavigator1.2軟件的finniganlcq和由abbott開發(fā)的visualbasic應(yīng)用程序控制的用于級(jí)分注射的gilson215液體處理器，獲得循環(huán)-注射質(zhì)譜。實(shí)施例11,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例1a2-(2-(2-溴苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二甲酸1-(9h-芴-9-基)甲基4-叔丁基酯向2-溴苯胺(3.69g，21.44mmol)，和2-(1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(10g，21.44mmol)/n,n-二甲基甲酰胺:吡啶的1:1溶液(100ml)的溶液中添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.27g，53.6mmol)。在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。在水和乙酸乙酯之間分配反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層并且隨后用鹽水(3×)和1mhcl(3×)洗滌。然后將有機(jī)溶液濃縮到硅膠上并且通過快速色譜法提純(10-70％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.43(s,1h),7.81-7.95(m,j＝7.67hz,2h),7.53-7.75(m,4h),7.22-7.48(m,5h),7.10(dd,j＝7.21hz,1h),4.56(s,1h),4.17-4.42(m,3h),3.61-3.98(m,3h),2.89-3.18(m,2h),2.62-2.88(m,2h),2.49-2.58(m,1h),1.32-1.50(m,9h)；ms(apci+)m/z522.2(m-boc+h)+。實(shí)施例1b3-(2-(2-溴苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向?qū)嵤├?a(8.76g，14.12mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中添加哌嗪(3.65g，42.4mmol)。甲醇(50ml)被添加到溶液以便可溶性，并且所得的混合物被升溫至40℃14小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，通過快速色譜法提純(20-100％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm10.34(s,1h),7.83(d,j＝7.12hz,1h),7.64(dd,j＝7.97,1.53hz,1h),7.35(dd,1h),7.08(dd,1h),3.69-3.85(m,2h),2.70-2.99(m,3h),2.53-2.67(m,2h),2.42(d,j＝6.44hz,2h),1.34-1.46(m,9h)；ms(apci+)m/z400.0(m+h)+。實(shí)施例1c6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯壓力小瓶裝入實(shí)施例1b(4.81g，12.08mmol)，1,3-雙(2,6-二異丙基-苯基)咪唑鎓氯化物(2.053g，4.83mmol)，叔丁醇鈉(1.625g，16.91mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.106g，1.208mmol)/二氧雜環(huán)己烷(100ml)。在120℃加熱溶液3天，或直到根據(jù)lc/ms原材料用完。將反應(yīng)混合物濃縮到硅膠上并且通過快速色譜法提純(30-100％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.57(s,1h),6.88-7.22(m,4h),3.80-4.00(m,2h),2.69-3.21(m,5h),2.52-2.61(m,1h),2.00(d,j＝13.48hz,1h),1.43(s,9h)；ms(apci+)m/z318.1(m+h)+。實(shí)施例1d1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?c(1.78g，5.61mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中添加4mhcl/二氧雜環(huán)己烷(14.02ml，56.1mmol)。在室溫下攪拌溶液2-4小時(shí)，并且通過過濾收集標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm7.34-7.42(m,1h),7.24-7.31(m,1h),7.16-7.23(m,1h),7.11(d,j＝7.02hz,1h),3.92-4.00(m,1h),3.88(d,j＝11.90hz,1h),3.80(d,j＝12.82hz,1h),3.64-3.74(m,1h),3.57(t,j＝11.90hz,1h),3.11-3.24(m,2h),2.64(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.37(d,j＝12.82hz,1h)；ms(esi)m/z217.9(m+h)+。實(shí)施例2(4as)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例2a(s)-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用bergerinstrumentsprepsfctm系統(tǒng)對(duì)實(shí)施例1c進(jìn)行手性分離，所述系統(tǒng)裝備有ad-h21x250mmsn柱，等濃度，(30％甲醇/co2)。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是14.8分鐘而對(duì)映體的那個(gè)是5.5分鐘。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.57(s,1h)6.88-7.22(m,4h)3.80-4.00(m,2h)2.69-3.21(m,5h)2.52-2.61(m,1h)2.00(d,j＝13.48hz,1h)1.43(s,9h)；ms(apci+)m/z318.1(m+h)+。實(shí)施例2b(4as)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例2a代替實(shí)施例1c，根據(jù)實(shí)施例1d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm7.34-7.42(m,1h)7.24-7.31(m,1h)7.16-7.23(m,1h)7.11(d,j＝7.02hz,1h)3.92-4.00(m,1h)3.88(d,j＝11.90hz,1h)3.80(d,j＝12.82hz,1h)3.64-3.74(m,1h)3.57(t,j＝11.90hz,1h)3.11-3.24(m,2h)2.64(dd,j＝13.43,7.02hz,1h)2.37(d,j＝12.82hz,1h)；ms(esi)m/z217.9(m+h)+。實(shí)施例310-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例3a2-(2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二甲酸1-(9h-芴-9-基)甲基4-叔丁基酯用2-溴-4-氯苯胺代替2-溴苯胺(3.32g，16.08mmol)，根據(jù)實(shí)施例1a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.52(s,1h),7.88(d,j＝7.54hz,2h),7.77(s,1h),7.62(t,j＝8.33hz,3h),7.40(t,j＝7.14hz,3h),7.31(t,j＝7.34hz,2h),4.46-4.62(m,1h),4.15-4.42(m,3h),3.63-3.96(m,3h),2.89-3.17(m,2h),2.60-2.87(m,2h),2.52-2.58(m,1h),1.39(s,9h)；ms(apci+)m/z656.1(m+h)+。實(shí)施例3b3-(2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例3a代替實(shí)施例1a，根據(jù)實(shí)施例1b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.90(d,j＝9.12hz,1h),7.77(d,j＝2.38hz,1h),7.44(dd,j＝8.72,2.38hz,1h),3.63-3.88(m,2h),2.70-2.98(m,3h),2.54-2.65(m,j＝8.33hz,2h),2.42(d,j＝6.35hz,2h)；ms(apci+)m/z434.2(m+h)+。實(shí)施例3c10-氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯微波小瓶裝上實(shí)施例3b(1eq，102mg，0.236mmol)，雙環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(0.2eq，19.5mg，.047mmol)，叔丁醇鈉(1.4eq，31.9mg，0.331mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.2eq，43.4mg，47mmol)和叔丁醇(2ml)。在120℃在微波(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中加熱反應(yīng)混合物20分鐘。重復(fù)此40次。合并來自全部管的溶液，并且濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(0-50％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.65(s,1h),7.03-7.13(m,2h),6.94(d,j＝8.33hz,1h),3.85-4.00(m,2h),3.14-3.27(m,1h),2.95-3.13(m,2h),2.75-2.94(m,2h),2.58(dd,j＝13.48,7.14hz,1h),2.03(d,j＝13.48hz,1h)；ms(apci+)m/z352.1(m+h)+。實(shí)施例3d10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?c(122mg，0.347mmol)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加hcl(4m，在二氧雜環(huán)己烷中，0.867ml，3.47mmol)。在通過lc/ms分析反應(yīng)完全后，在真空中除去揮發(fā)物，并且由制備hplc純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.12-7.20(m,2h),7.01(d,j＝8.24hz,1h),3.61-3.69(m,j＝8.09hz,1h),3.27-3.42(m,4h),2.94-3.08(m,2h),2.68(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.08(d,j＝12.51hz,1h)；ms(esi)m/z251.9(m+h)+。實(shí)施例410-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例4a2-(1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.3g，24.1mmol)被溶解在乙腈(70ml)和水(10ml)中。向該混合物中，添加碳酸鉀(10g，72.3mmol)和2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(7.1g，28.9mmol)。在70℃加熱所得的混合物2天。濃縮這樣獲得的混合物并且添加乙酸乙酯。然后將1nhcl慢慢地添加到反應(yīng)溶液中直到ph＝6。分離水層并且用乙酸乙酯洗滌多次。這樣獲得的有機(jī)層被合并和濃縮。這樣獲得的粗制材料通過硅膠色譜法提純，用0％至10％的甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm12.28(brs),7.71-7.83(m,1h),7.56-7.66(m,1h),7.30-7.40(m,1h),3.56-3.82(m,3h),3.33-3.44(m,1h),2.99-3.24(m,2h),2.87(m,,1h),2.32-2.47(m,1h),2.17-2.29(m,1h),1.32-1.51(s,9h)；ms(dci+)m/z444.1(m+h)+。實(shí)施例4b10-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯實(shí)施例4a(4.6g，10.4mmol)被溶解在甲醇(80ml)中并且添加到在250ml不銹鋼耐壓瓶中的-鎳(水潤濕，8.26g，141mmol)。在氫氣(30psi)下在室溫下攪拌該混合物直到hplc表明原材料的完全消耗。然后通過尼龍膜過濾混合物并且濃縮。向該粗制材料中添加n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，吡啶(20ml)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.75g，14.3mmol)。在室溫下?lián)u晃所得的混合物3小時(shí)，在此時(shí)，lc/ms表明反應(yīng)完全。濃縮所得的溶液并且在乙酸乙酯和水之間分配。用另外的乙酸乙酯洗滌由此分離的水層兩次。合并有機(jī)層并且濃縮。通過硅膠色譜法提純這樣獲得的粗制材料，用0％至60％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.64(br,1h),7.17-7.25(m,2h),6.85-6.94(m,1h),3.92(t,j＝11,10hz,2h),3.15-3.26(m,1h),2.94-3.13(m,2h),2.85(br,2h),2.58(dd,j＝13.48,6.74hz,1h),2.03(d,j＝13.88hz,1h),1.43(s,9h)；ms(dci+)m/z413.2(m+nh4)+。實(shí)施例4c10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例4b(24mg，0.061mmol)/二氧雜環(huán)己烷(0.1ml)被添加到4mhcl/二氧雜環(huán)己烷(0.15ml，0.61mmol)。在室溫下?lián)u晃混合物過夜。濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物，雙鹽酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.74(s,1h),9.28(br,2h),7.19-7.35(m,2h),6.91(d,j＝7.98hz,1h),3.61-3.75(m,1h),3.32-3.46(m,4h),2.89-3.10(m,2h),2.66(dd,j＝13.50,6.75hz,1h),2.07(d,j＝13.50hz,1h)；ms(apci+)m/z295.8(m+h)+。實(shí)施例510-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例4(15mg，0.041mmol)被添加到微波管(biotage)，隨后苯基硼酸(6.0mg，0.049mmol)，乙醇(1ml)和碳酸鉀(0.065ml，2m水溶液)。然后添加fc1007tm(10.4mg，0.36mmol/g，johnsonmatthey)，并且在150℃在微波(biotageinitiatortm)中加熱微波管15分鐘。使這樣獲得的反應(yīng)混合物通過2gsi-carbonate筒用另外的甲醇洗脫。濃縮由此收集的溶液并且由制備hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.75(s,1h),9.13(br,2h),7.68(d,j＝7.06hz,2h),7.46(t,j＝7.67hz,2h),7.29-7.40(m,3h),7.06(d,j＝7.98hz,1h),3.56-3.70(m,1h),3.38-3.48(m,4h),2.96-3.16(m,2h),2.71(dd,j＝13.50,7.06hz,1h),2.09(d,j＝13.50hz,1h)；ms(dci+)m/z294.2(m+h)+。實(shí)施例610-[(e)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用肉桂基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，雙三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.73(s,1h),7.59(d,j＝7.36hz,2h),7.21-7.45(m,7h),6.98(d,j＝7.98hz,1h),3.55-3.64(m,1h),3.30-3.49(m,4h),2.93-3.14(m,2h),2.62-2.73(m,1h),2.03-2.16(m,1h)；ms(dci+)m/z320.2(m+h)+。實(shí)施例710-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，雙三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.78(br,1h),9.05(br,2h),7.76(t,j＝1.84hz,1h),7.66(d,j＝7.67hz,1h),7.48(t,j＝7.98hz,1h),7.34-7.43(m,3h),7.06(d,j＝7.98hz,1h),3.59-3.67(m,1h),3.32-3.49(m,4h),2.95-3.15(m,2h),2.70(dd,j＝13.35,6.90hz,1h),2.10(d,j＝13.50hz,1h)；ms(dci+)m/z328.1(m+h)+。實(shí)施例810-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，雙三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.79(br,1h),8.83br,1h),7.53-7.59(m,1h),7.35-7.49(m,3h),7.11-7.19(m,2h),7.06(d,j＝7.98hz,1h),3.55-3.67(m,1h),3.32-3.49(m,4h),2.95-3.13(m,j＝11.97,11.97hz,2h),2.72(dd,j＝13.50,7.06hz,1h),2.10(d,j＝13.50hz,1h)；ms(dci+)m/z328.1(m+h)+。實(shí)施例910-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(e)-3-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.71-9.79(br,1h),9.12(br,2h),7.56-7.74(m,2h),7.12-7.42(m,6h),6.95-7.03(m,1h),3.54-3.64(m,1h),3.32-3.46(m,4h),2.95-3.15(m,2h),2.64-2.72(m,1h),2.04-2.13(m,1h)；ms(dci+)m/z338.2(m+h)+。實(shí)施例1010-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例10a2-(4-(叔丁氧羰基)-1-(5-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸用2-氟-4-甲基-1-硝基苯代替4-溴-2-氟-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例4a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm12.30(br,1h),7.66-7.75(s,1h),7.14-7.34(m,1h),7.01(d,j＝8.33hz,1h),3.40-3.73(m,4h),3.03-3.22(m,2h),2.82(dd,j＝8.53,4.56hz,1h),2.33-2.41(m,4h),2.07-2.20(m,1h),1.41(s,9h)；ms(dci+)m/z380.1(m+h)+。實(shí)施例10b10-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例10a代替實(shí)施例4a，根據(jù)實(shí)施例4b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.45(br,1h),6.89(s,1h),6.82(br,2h),3.82-3.98(m,2h),2.74-3.19(m,5h),2.47-2.53(m,1h),2.27(s,3h),1.91-2.04(m,1h),1.43(s,9h)；ms(dci+)m/z332.2(m+h)+。實(shí)施例10c10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例10b代替實(shí)施例4b，根據(jù)實(shí)施例4c中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.58(br,1h),9.36(br,2h),6.94(s,1h),6.81-6.90(m,2h),3.58-3.65(m,2h),3.29-3.36(m,2h),3.24(d,j＝11.90hz,1h),2.85-3.07(m,2h),2.59(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.29(s,3h),2.02(d,j＝13.43hz,1h)；ms(dci+)m/z230.0(m+h)+。實(shí)施例116-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-腈實(shí)施例11a2-(4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸用3-氟-4-硝基苯甲腈代替4-溴-2-氟-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例4a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(dci+)m/z291.1(m+h)+。實(shí)施例11b10-氰基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例11a代替實(shí)施例4a，根據(jù)實(shí)施例4b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.45-7.54(m,1h),7.07(d,j＝7.93hz,1h),6.80-6.92(m,1h),3.82-3.99(m,j＝16.26hz,2h),3.19-3.29(m,1h),2.74-3.18(m,4h),2.53-2.67(m,j＝6.74hz,1h),1.91-2.17(m,1h),1.43(s,9h)；ms(dci+)m/z343.2(m+h)+。實(shí)施例11c6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-腈用實(shí)施例11b代替實(shí)施例4b，根據(jù)實(shí)施例4c中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm10.11(s,1h),9.33(s,2h),7.61(d,j＝1.83hz,1h),7.52(dd,j＝8.09,1.68hz,1h),7.10(d,j＝8.24hz,1h),3.62-3.76(m,1h),3.36-3.52(m,4h),2.85-3.12(m,2h),2.69(dd,j＝13.58,6.87hz,1h),2.14(d,j＝13.73hz,1h)；ms(dci+)m/z243.0(m+h)+。實(shí)施例1210-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例12an1-芐基-n2-三苯甲基乙烷-1,2-二胺在氬氣下，三乙胺(50.0ml，359mmol)，和三苯甲基氯(93g，326mmol)/二氯甲烷(251ml)溶液在1小時(shí)內(nèi)被滴加至n1-芐基乙烷-1,2-二胺(50g，326mmol)/二氯甲烷(251ml)的冰浴冷卻溶液中。然后使混合物升溫至室溫并且攪拌48小時(shí)。添加水并且用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水和水洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.44-7.36(m,5h),7.32-7.24(m,10h),7.21-7.15(m,5h),3.56(s,2h),2.62(t,j＝6.1hz,20h),2.10(d,j＝6.6hz,2h).實(shí)施例12b(e)-4-(芐基(2-(三苯甲基氨基)乙基)氨基)丁-2-烯酸甲基酯向?qū)嵤├?2a(128g，326mmol)/乙腈(652ml)溶液中添加(e)-4-溴丁-2-烯酸甲基酯(38.4ml，326mmol)和碳酸鉀(90g，652mmol)，和在50℃加熱混合物17小時(shí)。添加少量的水，并且將混合物潷析到分液漏斗中。用乙酸乙酯洗滌三次留下的固體，并且乙酸乙酯洗滌物被添加到分液漏斗，隨后更多的水。分離各層并且濃縮有機(jī)層，然后溶于二氯甲烷和負(fù)載到組裝(packed)在己烷中的硅膠柱上。用15％乙酸乙酯/己烷洗脫產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.38(d,j＝7.3hz,5h),7.31-7.12(m,15h),6.83(dt,j＝5.6hz,15.7hz,1h),6.07(d,j＝15.7hz,1h),3.67(s,3h),3.42(s,2h),3.05(d,j＝4.4hz,2h),2.58-2.49(m,2h),2.11(dd,j＝6.2hz,12.9hz,2h).實(shí)施例12c2-(4-芐基哌嗪-2-基)乙酸甲基酯向?qū)嵤├?2b(160g，326mmol)/甲醇(652ml)溶液中添加4mhcl/二氧雜環(huán)己烷(408ml，1630mmol)并且在50℃加熱混合物3小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑并且添加水。固體沉淀。潷析水層并且用乙酸乙酯洗滌一次。固體被溶解在乙酸乙酯中并且用水萃取一次。合并水層并且用1nnaoh(1l)處理直到ph＝10。用二氯甲烷萃取游離胺兩次，用硫酸鈉干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.34-7.20(m,5h),3.57(s,3h),3.42(q,j＝13.4hz,2h),2.96(qd,j＝2.7hz,6.9hz,1h),2.78(dt,j＝2.9hz,11.9hz,1h),2.69-2.60(m,2h),2.55(d,j＝10.8hz,1h),2.30(dd,j＝3.2hz,6.7hz,2h),1.92(td,j＝2.8hz,10.6hz,1h),1.68(t,j＝10.0hz,1h)；ms(esi)m/z249.0(m+h)+。實(shí)施例12d2-(4-芐基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸向?qū)嵤├?2c(0.907g，3.65mmol)/乙腈(11.69ml)溶液中添加2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(0.50g，2.92mmol)和碳酸鉀(2.019g，14.61mmol)/水(2.92ml)，隨后18-冠-6(0.039g，0.146mmol)，并且用油浴在90℃加熱混合物(回流)24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并且添加水隨后二氯甲烷。用二氯甲烷洗滌水相三次而除去原材料并且然后用1nhcl酸化直到ph＝1。用二氯甲烷提取酸產(chǎn)物三次，迅速地用硫酸鈉干燥并且濃縮而得到標(biāo)題化合物。ms(esi)m/z386.1(m+h)+。實(shí)施例12e2-(1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸實(shí)施例12d(0.50g，1.297mmol)被添加到已經(jīng)用甲醇洗滌三次的、含水潤濕的-鎳(2.350g，40.0mmol)的250ml不銹鋼耐壓瓶。添加甲醇(47ml)并且在50℃在氫氣(30psi)下?lián)u晃混合物30分鐘。在20分鐘停止氫氣吸收。hplc分析(zorbax4.6×75mmsb-c83.5μm，20％至90％乙腈/0.1％h3po4水溶液，在3分鐘內(nèi)，然后保持3分鐘，1.5ml/分鐘。停留時(shí)間：原材料1.95分鐘；產(chǎn)物0.52分鐘)證實(shí)徹底和完全的轉(zhuǎn)化。使混合物濾過尼龍膜，蒸發(fā)溶液并且使用標(biāo)題化合物而沒有另外的提純。ms(esi)m/z356.1(m+h)+。實(shí)施例12f3-芐基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?2e(0.390g，1.097mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(3.66ml)溶液中添加吡啶(4.44ml，54.9mmol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.421g，2.195mmol)并且在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。濃縮溶液，向殘余物中添加水，并且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)洗滌物，濃縮并且在室溫下在真空條件下干燥過夜。然后使其通過5克硅膠筒，首先用二氯甲烷，然后用2％甲醇/二氯甲烷并且最后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物。進(jìn)一步提純等分試樣的材料，以便通過制備hplc進(jìn)行分析，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm10.21(s,1h),9.52(s,1h),7.54-7.48(m,5h),6.90(d,j＝8.6,1h),6.70-6.60(m,2h),4.45(s,2h),3.74(s,3h),3.67-3.07(m,7h),3.22-3.04(m,2h),2.61(dd,j＝7.0,13.5,1h),2.00(d,j＝13.5,1h)；ms(esi)m/z338.1(m+h)+。實(shí)施例12g10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮在50ml耐壓瓶中將實(shí)施例12f(0.13g，0.385mmol)/乙醇(20ml)添加到20％氫氧化鈀/碳(濕，0.026g，0.185mmol)并且在氫氣(30psi)下在50℃搖晃2小時(shí)。hplc表明原材料的消耗。使混合物濾過尼龍膜，蒸發(fā)溶劑，并且由制備hplc提純粗制的混合物，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.49(s.1h),9.05(brs,1h),8.97(brs,1h),6.90-6.89(m,1h),6.69-6.62(m,2h),3.75(s,3h),3.57-3.49(m,1h),3.41-3.14(m,4h),3.08-2.83(m,2h),2.62(dd,j＝7hz,13hz,1h),2.01(d,j＝13hz,1h)；ms(esi)m/z247.9(m+h)+。實(shí)施例139-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?d(1.54g，6.07mmol)/乙酸/水(1:1，20ml)溶液中添加n-溴琥珀酰亞胺(1.08g，6.07mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。產(chǎn)物沉淀。收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.36(d,j＝8.54hz,1h),7.16(s,1h),7.11(d,j＝8.85hz,1h),3.54-3.63(m,1h),3.22-3.40(m,4h),2.93-3.07(m,2h),2.65-2.72(m,1h),2.08(d,j＝13.73hz,1h)；ms(esi)m/z297.8(m+h)+。實(shí)施例149-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例13(30mg，0.08mmol)被添加到biotage微波管。添加4-氯苯基硼酸(15.3mg，0.1mmol)隨后乙醇(1ml)和碳酸鉀(0.11ml，2m水溶液)。fc1007tm(11.3mg，0.36mmol/g，johnsonmatthey)被添加到混合物，并且在微波(biotageinitiatortm)中在150℃加熱反應(yīng)混合物15分鐘。使反應(yīng)混合物通過2gsi-carbonate筒(silicylcletm)，用甲醇洗脫。濃縮收集的洗脫物并且由制備hplc純化殘余物，用乙腈和0.1％三氟乙酸/水的梯度，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.77(br,1h),8.91(br,2h),7.57-7.71(m,2h),7.41-7.56(m,3h),7.17-7.31(m,2h),3.52-3.72(m,1h),3.24-3.39(m,j＝8.82hz,4h),2.91-3.18(m,j＝40.01hz,2h),2.63-2.83(m,1h),2.10(d,j＝13.22hz,1h)；ms(dci+)m/z328.1(m+h)+。實(shí)施例159,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例15a2-(4-(叔丁氧羰基)-1-(4,5-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯(0.125ml，0.952mmol)和2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(256mg，1.048mmol)被溶解在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)和水(1ml)中。慢慢地添加三乙胺(0.398ml，2.86mmol)。在50℃加熱所得的混合物過夜。濃縮混合物并且添加乙酸乙酯。然后慢慢地添加1nhcl直到ph＝6。分離水層并且用乙酸乙酯洗滌多次。然后合并有機(jī)層并且濃縮。通過硅膠色譜法提純粗制材料，用10％至50％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm12.32(br,1h),8.17(s,1h),7.69(s,1h),3.36-3.90(m,4h),2.97-3.29(m,2h),2.88(dd,j＝8.92,3.37hz,1h),2.18-2.47(m,2h),1.41(s,9h)；ms(dci+)m/z434.1(m+h)+。實(shí)施例15b9,10-二氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例15a代替實(shí)施例4a，根據(jù)實(shí)施例4b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.71(s,1h),7.26(s,1h),7.13(s,1h),3.93(t,j＝11.05hz,2h),3.17-3.26(m,1h),2.97-3.13(m,2h),2.84(br,2h),2.64(dd,j＝13.50,6.75hz,1h),2.07(d,j＝13.50hz,1h),1.43(s,9h)；ms(dci+)m/z403.1(m+nh4)+。實(shí)施例15c9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例15b代替實(shí)施例4b，根據(jù)實(shí)施例4c中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.86(s,1h),9.42(br,2h),7.35(s,1h),7.16(s,1h),3.62-3.77(m,1h),3.22-3.47(m,4h),2.83-3.13(m,2h),2.72(dd,j＝13.56,6.78hz,1h),2.11(d,j＝13.56hz,1h)；ms(dci+)m/z286.0(m+h)+。實(shí)施例169,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例16a9,10-二氯-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯向?qū)嵤├?5b(168mg，0.435mmol)/四氫呋喃(1.5ml)溶液中添加硼烷/四氫呋喃(1.74ml，1m溶液)。加熱所得的混合物至80℃過夜。然后添加甲醇，并且在80℃加熱混合物1小時(shí)來銷毀過量的硼烷。然后冷卻反應(yīng)至室溫并且添加1mhcl。攪拌混合物另外的30分鐘。碳酸氫鈉水溶液被慢慢地添加到混合物直到溶液是堿性的(ph＝8)。然后添加乙酸乙酯，并且分離水層并且用另外的乙酸乙酯洗滌兩次。這樣獲得的有機(jī)層被合并和濃縮。通過硅膠色譜法提純粗制材料，用0％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.88(s,1h),6.70(s,1h),5.75(d,j＝5.55hz,1h),3.61-3.79(m,1h),3.36-3.58(m,2h),2.95-3.23(m,5h),2.82-2.94(m,1h),1.80-1.97(m,1h),1.56-1.74(m,1h),1.41(s,9h)；ms(dci+)m/z372.2(m+h)+。實(shí)施例16b9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例16a代替實(shí)施例4b，根據(jù)實(shí)施例4c中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.45(br,2h),7.17(b,2h),3.43-3.53(m,1h),3.23-3.41(m,3h),3.06-3.23(m,5h),1.87-2.01(m,1h),1.78(d,j＝14.95hz,1h)；ms(dci+)m/z272.0(m+h)+。實(shí)施例171,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例17a1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯向?qū)嵤├?c(1g，3.15mmol)/四氫呋喃(10ml)溶液中添加硼烷(1m/四氫呋喃，12.6ml，12.6mmol)。加熱溶液至80℃4小時(shí)。添加甲醇(20ml)，并且在80℃加熱反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且添加1mhcl(30ml)。攪拌溶液30分鐘，然后溶液用碳酸氫鈉(水溶液)中和。使用二氯甲烷來萃取產(chǎn)物。通過快速色譜法提純產(chǎn)物(20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.77(d,j＝7.54hz,1h),6.64-6.73(m,1h),6.48-6.59(m,2h),5.27(s,1h),3.54-3.67(m,1h),3.35-3.50(m,2h),3.20-3.29(m,1h),2.96-3.19(m,4h),2.85-2.96(m,1h),1.76-1.92(m,1h),1.59-1.75(m,1h),1.41(s,9h)；ms(apci+)m/z304.3(m+h)+。實(shí)施例17b1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?7a(50mg，0.165mmol)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加hcl(4m，在二氧雜環(huán)己烷中，824μl,3.30mmol)。在如由lc/ms分析表明的反應(yīng)完全后，溶液被濃縮并且由制備hplc提純，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.48(t,j＝7.48hz,1h),7.36(d,j＝7.02hz,1h),7.19-7.29(m,2h),3.47-3.57(m,1h),3.35-3.44(m,2h),3.10-3.35(m,6h),1.76(s,2h)；ms(esi)m/z204.0(m+h)+。實(shí)施例1810-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例3c代替實(shí)施例1c，根據(jù)實(shí)施例17a中概括的程序制備10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯。在如由lc/ms分析表明的反應(yīng)完全后，溶液被濃縮并且由制備hplc提純，得到10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯。該中間體被溶解在二氯甲烷(5ml)中并且添加hcl(4m，在二氧雜環(huán)己烷中，0.918ml，3.67mmol)。在如由lc/ms分析表明的反應(yīng)完全后，濃縮溶液，得到標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.53(d,j＝8.54hz,1h),7.25-7.31(m,2h),3.43-3.54(m,2h),3.31-3.39(m,4h),3.18-3.31(m,3h),1.77-1.87(m,2h)；ms(esi)m/z237.9(m+h)+。實(shí)施例199-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?3(1.25g，4.22mmol)和三乙胺(2.94ml，21.1mmol)/二氯甲烷(50ml)溶液中添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)(1.013g，4.64mmol)/二氯甲烷(10ml)。在50℃油浴中攪拌反應(yīng)14小時(shí)。然后將溶液濃縮到硅膠上，并且通過快速色譜法提純(20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到9-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁酯。用9-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁酯代替實(shí)施例1c，根據(jù)實(shí)施例17a中概括的程序制備9-溴-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯。在如由lc/ms分析表明的反應(yīng)完全后，溶液被濃縮并且由制備hplc提純。然后通過用hcl(4m，在二氧雜環(huán)己烷中，1ml)處理9-溴-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯(24.8mg)/二氯甲烷(3ml)溶液除去叔丁氧基羰基。在如由lc/ms分析表明的反應(yīng)完全后，濃縮得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6,d2o)δppm7.19(d,j＝8.54hz,1h),7.16(s,1h),6.98(d,j＝8.54hz,1h),3.45-3.54(m,1h),3.28-3.37(m,2h),3.07-3.23(m,6h),1.84-1.94(m,1h),1.71-1.79(m,1h)；ms(esi)m/z281.9(m+h)+。實(shí)施例207-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?c(50mg，0.16mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加氫化鈉(65％，6.98mg，0.19mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)，然后添加甲基碘(11.77μl，0.19mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過夜。濃縮溶液，和添加二氯甲烷(1ml)，隨后hcl(4m，在二氧雜環(huán)己烷中，394μl，1.6mmol)。在如由lc/ms分析表明的反應(yīng)完全后，溶液被濃縮并且由制備hplc提純，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.35(d,j＝7.80hz,1h),7.13-7.30(m,3h),3.32-3.47(m,3h),3.17-3.32(m,5h),2.89-3.15(m,2h),2.62(dd,j＝13.22,7.12hz,1h),2.12(d,j＝13.56hz,1h)；ms(esi)m/z231.9(m+h)+。實(shí)施例217-(2-氯芐基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?c(50mg，0.16mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加氫化鈉(65％，6.98mg，0.19mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)，然后添加1-(溴甲基)-2-氯苯(37.2mg，0.181mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過夜。濃縮溶液。向濃縮物中添加四氫呋喃(10ml)隨后硼烷(1m，在四氫呋喃中，1ml，1mmol)。在80℃油浴中加熱溶液4小時(shí)。添加甲醇(20ml)并且在80℃浴中繼續(xù)所得的溶液的加熱1小時(shí)，然后濃縮。向濃縮物中添加二氯甲烷(10ml)，甲醇(1ml)和hcl(4m，在二氧雜環(huán)己烷中，2ml)。一旦lc/ms分析表明反應(yīng)完全，溶液被濃縮并且由制備hplc提純，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.46(d,j＝8.85hz,1h)7.28-7.38(m,3h)6.95(dd,j＝7.93,1.53hz,1h)6.87-6.92(m,1h)6.82-6.87(m,1h)6.70(dd,j＝7.78,1.37hz,1h)4.56(d,j＝16.17hz,1h)4.36(d,j＝16.48hz,1h)3.46-3.56(m,1h)3.35-3.43(m,2h)3.06-3.28(m,4h)2.93-3.02(m,2h)1.89-1.99(m,1h)1.70-1.79(m,1h)ms(esi)m/z328.0(m+h)+。實(shí)施例227-(3-氯芐基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯用1-(溴甲基)-3-氯苯代替1-(溴甲基)-2-氯苯，根據(jù)實(shí)施例21中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.37-7.40(m,1h)7.36(d,j＝7.93hz,1h)7.24-7.32(m,2h)6.85-6.99(m,3h)6.78-6.83(m,1h)4.54(d,j＝16.17hz,1h)4.32(d,j＝15.87hz,1h)3.35-3.49(m,3h)3.17-3.29(m,2h)3.07-3.17(m,2h)2.89-3.01(m,2h)1.82-1.93(m,1h)1.69-1.76(m,1h)ms(esi)m/z328.0(m+h)+。實(shí)施例233-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?d(30mg，0.14mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加碳酸鉀(57mg，0.41mmol)和溴乙烷(10.3μl，0.14mmol)。反應(yīng)被升溫至60℃14小時(shí)。濾出過量的碳酸鉀。使溶液通過ps-異氰酸酯筒(silicycle，2g)來捕獲殘留的原材料。溶液被濃縮并且由制備hplc提純，用乙腈和0.1％三氟乙酸/水的梯度，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.19-7.24(m,1h),7.14-7.18(m,1h),7.09-7.13(m,1h),7.01(dd,j＝7.78,1.37hz,1h),3.52-3.64(m,3h),3.32-3.39(m,2h),3.19-3.27(m,2h),2.97-3.10(m,2h),2.66(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.09(d,j＝13.12hz,1h),1.27(t,j＝7.32hz,3h)；ms(esi)m/z246.0(m+h)+。實(shí)施例243-芐基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例24a2-(4-芐基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯向4-氯-2-氟-1-硝基苯(14.3g，81mmol)和實(shí)施例12c(20.2g，81mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中添加碳酸鉀(33.7g，244mmol)。反應(yīng)被升溫至85℃16小時(shí)。添加水，和用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。乙酸乙酯(相)是然后用鹽水洗滌，并且濃縮物到硅膠上。通過快速色譜法提純(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.82(d,j＝8.82hz,1h),7.38(d,j＝2.03hz,1h),7.22-7.35(m,5h),7.13(dd,j＝8.82,2.03hz,1h),3.75-3.85(m,1h),3.41-3.59(m,2h),3.36(s,3h),3.23-3.34(m,1h),2.84-2.93(m,1h),2.63-2.73(m,2h),2.53-2.62(m,2h),2.37-2.45(m,1h),2.19-2.30(m,1h)；ms(apci+)m/z403.9(m+h)+。實(shí)施例24b3-芐基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮圓底燒瓶裝上2-(4-芐基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯(實(shí)施例24a，19.4g，48.0mmol)和鐵(8.05g，144mmol)隨后乙酸(70ml)。在85℃加熱溶液2小時(shí)。濃縮溶液到硅膠上，并且洗脫通過二氧化硅柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)。然后濃縮產(chǎn)物并且再溶在二氯甲烷中。添加氫氧化鈉(1m)引起標(biāo)題化合物沉淀。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.56(s,1h),7.22-7.40(m,5h),7.00-7.09(m,2h),6.88-6.96(m,1h),3.54(s,2h),3.07-3.21(m,1h),2.94-3.05(m,1h),2.71-2.87(m,2h),2.52-2.61(m,1h),2.04-2.27(m,j＝10.71hz,2h),1.84-1.95(m,2h)；ms(esi)m/z341.9(m+h)+。實(shí)施例2510-[(e)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例4b(100mg，0.25mmol)被添加到biotage微波管。添加(e)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(80mg，0.30mmol)隨后乙醇(2ml)和碳酸鉀(0.15ml，2m水溶液)。fc1007tm(35mg，0.36mmol/g，johnsonmatthey)被添加到混合物，并且在微波(biotageinitiatortm)中在150℃加熱反應(yīng)混合物15分鐘。使反應(yīng)混合物通過2gsi-carbonate筒(silicylcletm)，用甲醇洗脫。濃縮收集的洗脫物。向其中，添加1ml的二氧雜環(huán)己烷和hcl/二氧雜環(huán)己烷(0.63ml，4m溶液)，并且在室溫下?lián)u晃混合物過夜。所得的混合物被濃縮和由制備hplc提純。1hnmr(500mhz,dmso-d6)ppm9.79(s,1h),9.20(br,2h),7.20-7.46(m,6h),6.99(d,j＝7.93hz,1h),3.56-3.64(m,2h),3.30-3.46(m,4h),2.94-3.15(m,2h),2.68(dd,j＝13.58,7.17hz,1h)；ms(dci+)m/z354.2(m+h)+。實(shí)施例2610-[(e)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(e)-4-氟苯乙烯基硼酸代替(e)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，根據(jù)實(shí)施例25中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.76(s,1h),9.02(br,2h),7.64(dd,j＝8.85,5.49hz,2h),7.15-7.40(m,6h),6.97(d,j＝7.93hz,1h),3.54-3.64(m,1h),3.38-3.46(m,4h),2.93-3.15(m,2h),2.68(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.07(d,j＝13.73hz,1h)；ms(dci+)m/z338.2(m+h)+。實(shí)施例2710-[(e)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(e)-4-氯苯乙烯基硼酸代替(e)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，根據(jù)實(shí)施例25中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.77(s,1h),8.94(br,2h),7.61(d,j＝8.85hz,2h),7.44(d,j＝8.54hz,2h),7.30(m,4h),6.97(d,j＝7.93hz,1h),3.53-3.62(m,1h),3.36-3.47(m,4h),2.95-3.15(m,j＝11.60hz,2h),2.68(dd,j＝13.43,7.02hz,1h)2.08(d,j＝13.73hz,1h)；ms(dci+)m/z354.1(m+h)+。實(shí)施例2810-[(e)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(e)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷代替(e)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，根據(jù)實(shí)施例25中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.79(s,1h),9.27(br,2h),7.73-7.95(m,1h),7.19-7.41(m,5h),7.11-7.19(m,1h),6.99(d,j＝7.93hz,1h),3.54-3.67(m,1h),3.27-3.51(m,4h),2.92-3.13(m,2h),2.68(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.09(d,j＝13.43hz,1h)；ms(dci+)m/z356.2(m+h)+。實(shí)施例2910-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例29a(e)-6-氧代-10-苯乙烯基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例4b代替實(shí)施例4和用肉桂基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(dci+)m/z420.2(m+h)+。實(shí)施例29b10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮在100ml壓力管中，實(shí)施例29a(110mg，0.29mmol)/甲醇(11ml)被添加到5％pd-c，濕(22mg)并且在氫氣(30psi)下在室溫下攪拌16小時(shí)。使混合物濾過尼龍膜并且濃縮。向粗制材料中，添加二氧雜環(huán)己烷(1ml)隨后hcl/二氧雜環(huán)己烷(0.71ml，4m)，并且在室溫下攪拌該混合物過夜。溶液被濃縮并且由制備hplc提純。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.60(s,1h),9.08(s,2h),7.13-7.34(m,5h),6.81-6.98(m,3h),3.45-3.60(m,1h),3.35-3.45(m,2h),3.15-3.30(m,2h),2.92-3.10(m,2h),2.78-2.92(m,4h),2.57-2.67(m,1h),1.97-2.08(m,1h)；ms(dci+)m/z322.2(m+h)+。實(shí)施例3011-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例30a2-(4-芐基-1-(2-溴-6-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例12d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(apci+)m/z435.90(m+h)+。實(shí)施例30b2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸用30a代替12d，根據(jù)實(shí)施例12e中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(apci+)m/z404.20(m+h)+。實(shí)施例30c2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸用30b代替12e，根據(jù)實(shí)施例12f中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(dci+)m/z388.1(m+h)+。實(shí)施例30d11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例30c(40mg，0.1mmol)被溶解在二氯乙烷(0.3ml)中。在0℃慢慢地添加氯甲酸1-氯乙基酯(1-chloroethylcarbonochloridate)(16.3mg，0.11mmol)/二氯乙烷(0.3ml)和在0℃攪拌另外的15分鐘。然后在85℃加熱混合物2小時(shí)。將所得的混合物冷卻至室溫并且濃縮。添加甲醇，并且在40℃加熱混合物2小時(shí)。所得的混合物被濃縮和由制備hplc提純，得到標(biāo)題化合物，雙三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm10.00(s,1h),9.03(br,2h),7.38(dd,j＝6.41,3.05hz,1h),7.01-7.10(m,2h),3.96-4.07(m,1h),3.84-3.91(m,1h),3.36(dd,j＝33.72,12.36hz,2h),3.04-3.14(m,1h),2.84-2.98(m,2h),2.66(dd,j＝14.04,5.49hz,1h),2.18(d,j＝14.04hz,1h)；ms(dci+)m/z296.0(m+h)+。實(shí)施例3110-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例31a2-(4-芐基-1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-基)乙酸用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例12d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(dci+)m/z424.2(m+h)+。實(shí)施例31b2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸用31a代替12d，根據(jù)實(shí)施例12e中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(m/z)394.3(m+h)+。實(shí)施例31c3-芐基-10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用31b代替12e，根據(jù)實(shí)施例12f中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(dci+)m/z376.2(m+h)+。實(shí)施例31d10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用31c代替12f，根據(jù)實(shí)施例12g中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.83(s,1h),7.25-7.40(m,2h),7.10(d,j＝8.24hz,1h),3.18-3.27(m,1h),3.05-3.12(m,1h),2.84-3.01(m,3h),2.56-2.77(m,3h),1.97(d,j＝13.12hz,1h)；ms(dci+)m/z286.1(m+h)+。實(shí)施例328-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例32a4-((9h-芴-9-基)甲基)-3-(2-(2-溴-6-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向2-(1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(5g，10.72mmol)/二氯甲烷(100ml)以及n,n-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中添加草酰二氯(oxalyldichloride)(3.4g，26.8mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后濃縮。四氫呋喃(100ml)被添加到濃縮物，隨后慢慢添加含2-溴-6-氟苯胺(analine)(3g，16mmol)和二異丙基乙胺(9ml)/四氫呋喃(20ml)的溶液。在室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)，然后添加哌嗪(2.77g，32.2mmol)，其后攪拌溶液15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮到硅膠上并且通過快速色譜法提純(0-100％乙酸乙酯/己烷，然后0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.47-7.65(m,1h)7.21-7.46(m,2h)3.55-4.05(m,2h)2.67-3.14(m,3h)2.49-2.67(m,2h)2.26-2.46(m,2h)1.39(s,9h)；ms(apci+)m/z418.2(m+h)+。實(shí)施例32b8-氟-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯實(shí)施例32a(617mg，1.48mmol)，雙環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(122mg，0.296mmol)，叔丁醇鈉(199mg，2.075mmol)，和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(271mg，0.296mmol)被分入三個(gè)微波小瓶。每個(gè)小瓶裝上叔丁醇(4ml)并且在微波反應(yīng)器(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中在120℃加熱20分鐘。將來自微波小瓶的溶液合并，濃縮到硅膠上，并且然后通過快速色譜法提純(20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.49(s,1h)7.11-7.23(m,1h)6.87-6.98(m,2h)3.85-4.01(m,2h)2.75-3.23(m,5h)2.62(dd,j＝13.39,6.95hz,1h)2.03(d,j＝13.22hz,1h)1.43(s,9h)；ms(apci+)m/z280(m-tbu+h)+。實(shí)施例32c8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用32b(192mg，0.572mmol)代替實(shí)施例1c，根據(jù)實(shí)施例1d中概括的程序制備標(biāo)題化合物并且由制備hplc提純，使用乙腈和0.1％乙酸銨/水的梯度，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.14-7.24(m,1h)6.91-7.00(m,1h)3.24-3.35(m,1h)2.91-3.14(m,2h)2.68-2.82(m,2h)2.56-2.65(m,2h)1.98(d,j＝13.43hz,1h)；ms(apci+)m/z236.0(m+h)+。實(shí)施例3311-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例33a3-(2-(2-溴-3-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯用2-溴-3-氟苯胺(1.63g，12.9mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根據(jù)實(shí)施例32a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.74(d,j＝7.46hz,1h)7.33-7.45(m,1h)7.08-7.21(m,j＝8.48,8.48hz,1h)3.65-3.89(m,2h)2.70-3.01(m,3h)2.53-2.70(m,2h)2.44(d,j＝6.10hz,2h)1.39(s,9h)；ms(apci+)m/z417.8(m+h)+。實(shí)施例33b11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例33a(600mg，1.44mmol)代替實(shí)施例32a，根據(jù)實(shí)施例32b中概括的程序，隨后實(shí)施例1d中概括的程序，制備標(biāo)題化合物。通過制備hplc提純得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.08-7.17(m,1h)7.00-7.08(m,1h)6.87(d,j＝7.93hz,1h)3.59-3.71(m,1h)3.25-3.47(m,4h)2.87-3.04(m,2h)2.63-2.76(m,1h)2.00-2.17(m,1h)；ms(apci+)m/z235(m+h)+。實(shí)施例349-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例34a3-(2-(2-溴-5-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用2-溴-5-氟苯胺(3.05g，16.1mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根據(jù)實(shí)施例32a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.91(dd,j＝11.36,3.22hz,1h)7.67(dd,j＝8.99,5.93hz,1h)6.89-7.02(m,1h)3.64-3.88(m,2h)2.73-3.01(m,3h)2.52-2.68(m,2h)2.45(d,j＝6.44hz,2h)1.39(s,9h)；ms(apci+)m/z417.9(m+h)+。實(shí)施例34b9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例34a(1g，2.4mmol)代替實(shí)施例32a，根據(jù)實(shí)施例32b中概括的程序、隨后實(shí)施例1d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。通過制備hplc提純得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.17(dd,j＝9.00,5.65hz,1h)6.99-7.07(m,1h)6.84(dd,j＝9.61,2.90hz,1h)3.52-3.61(m,1h)3.19-3.42(m,4h)2.94-3.10(m,2h)2.67(dd,j＝13.58,7.17hz,1h)2.07(d,j＝12.51hz,1h)；ms(apci+)m/z235.9(m+h)+。實(shí)施例3510-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例35a3-(2-(2-溴-4-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用2-溴-4-氟苯胺(2.2g，12mmol)代替2-溴苯胺，遵照實(shí)施例1a中概括的程序，區(qū)別在于在酰胺偶聯(lián)完全后添加哌嗪(2.8g，3.2mmol)。該溶液被升溫至40℃15小時(shí)。溶液在乙酸乙酯和水之間分配。收集乙酸乙酯并且用鹽水(3×)洗滌。將乙酸乙酯溶液濃縮到硅膠上并且通過快速色譜法提純(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm10.27(s,1h)7.71-7.84(m,1h)7.53-7.67(m,1h)7.18-7.31(m,1h)3.64-3.91(m,2h)2.69-2.98(m,3h)2.53-2.68(m,2h)2.40(d,j＝6.44hz,2h)1.39(s,9h)；ms(apci+)m/z418.3(m+h)+。實(shí)施例35b10-氟-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例35a(500mg，1.2mmol)代替實(shí)施例32a，根據(jù)實(shí)施例32b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。粗制反應(yīng)通過制備hplc提純，使用乙腈和0.1％乙酸銨/水的梯度，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.56(s,1h)6.77-7.03(m,3h)3.85-4.02(m,2h)2.72-3.24(m,5h)2.57(dd,j＝13.29,6.94hz,1h)2.01(d,j＝13.48hz,1h)1.42(s,9h)；ms(apci+)m/z335.9(m+h)+。實(shí)施例35c10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例35b代替實(shí)施例32b，根據(jù)實(shí)施例32c中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm6.98-7.05(m,2h)6.90-6.95(m,1h)3.61-3.67(m,1h)3.28-3.41(m,4h)2.95-3.09(m,2h)2.67(dd,j＝13.73,7.02hz,1h)2.07(d,j＝11.90hz,1h)；ms(apci+)m/z235.9(m+h)+。實(shí)施例36(4as)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例36a(s)-10-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例10b中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，外消旋混合物。通過超臨界流體(co2)色譜法分離對(duì)映體；ad-h柱，21mm內(nèi)徑，250mm長度，烘箱溫度35℃，壓力100巴，流速40ml/分鐘。流動(dòng)相調(diào)節(jié)劑：甲醇。梯度：10％調(diào)節(jié)劑保持1分鐘，以2.4％/分鐘勻變至50％和保持2分鐘。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是12.4分鐘，并且另一個(gè)對(duì)映體的停留時(shí)間是8.9分鐘。ms(dci+)m/z332.2(m+h)+。實(shí)施例36b(4as)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例36a/二氧雜環(huán)己烷被添加到4mhcl/二氧雜環(huán)己烷。在室溫下?lián)u晃混合物過夜。濃縮混合物并且由制備hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm9.58(s,1h),9.00(br,2h),6.94(s,1h),6.83-6.89(m,2h),3.49-3.57(m,1h),3.19-3.43(m,4h),2.92-3.12(m,2h),2.60(dd,j＝13.43,7.32hz,1h),2.29(s,3h),2.02(d,j＝13.43hz,1h)；ms(dci+)m/z232.1(m+h)+。實(shí)施例37(4as)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例37a(s)-9,10-二氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例15b中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，外消旋混合物。通過超臨界流體(co2)色譜法分離對(duì)映體；ad-h柱，21mm內(nèi)徑，250mm長度，烘箱溫度35℃，壓力100巴，流速40ml/分鐘。流動(dòng)相調(diào)節(jié)劑：甲醇。梯度：20％調(diào)節(jié)劑保持1分鐘，以3.0％/分鐘勻變至60％并且保持4.5分鐘。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是17.8分鐘，并且對(duì)映體的停留時(shí)間是11.6分鐘。實(shí)施例37b(4as)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?7a(43mg，0.11mmol)/二氧雜環(huán)己烷(0.4ml)中添加4mhcl/二氧雜環(huán)己烷(0.28ml，1.11mmol)。在室溫下?lián)u晃混合物過夜。濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物，hcl鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.77-9.95(s,1h),9.07-9.36(br,2h),7.36(s,1h),7.16(s,1h),3.60-3.71(m,1h),3.23-3.43(m,4h),2.86-3.10(m,2h),2.72(dd,j＝13.58,6.87hz,1h),2.11(d,j＝13.73hz,1h)；ms(dci+)m/z286.1(m+h)+。實(shí)施例383-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?d(100mg，0.394mmol)/ph4緩沖溶液(2ml，由48g的乙酸和30.5g的乙酸鈉/1l的甲醇制備)溶液中添加甲醛(65.7μl，0.788mmol，36％含水溶液)和mp-氰基硼氫化物(946mg，1.18mmol，1.25mmol/g負(fù)荷)。在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后濾出mp-氰基硼氫化物。粗制反應(yīng)由制備hplc提純，使用乙腈和0.1％三氟乙酸/水的梯度，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.18-7.24(m,1h)7.13-7.18(m,1h)7.08-7.13(m,1h)7.00-7.04(m,1h)3.57-3.65(m,1h)3.53(t,j＝10.98hz,2h)3.32-3.39(m,2h)3.08-3.19(m,2h)2.90(s,3h)2.66(dd,j＝13.58,7.17hz,1h)2.05(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z231.9(m+h)+。實(shí)施例393,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-2(1h)-酮實(shí)施例39a2-溴萘-1-胺向在0℃的萘-1-胺(10g，69.8mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中添加n-溴琥珀酰亞胺(12.4g，69.8mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(50ml)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后添加水(400ml)。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物(3×200ml)，并且用鹽水(3x50ml)萃取合并的乙酸乙酯洗滌物。濃縮乙酸乙酯，并且通過快速色譜法提純粗制材料(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm8.15-8.24(m,1h)7.73-7.82(m,1h)7.40-7.52(m,3h)7.07(d,j＝8.82hz,1h)5.87(s,2h)；ms(apci+)m/z222.0(m+h)+。實(shí)施例39b3-(2-(2-溴萘-1-基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用39a(1.57g，7.07mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根據(jù)實(shí)施例32a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm10.11(s,1h)7.90-8.02(m,2h)7.71-7.89(m,2h)7.54-7.63(m,2h)3.92-4.02(m,1h)3.68-3.80(m,1h)2.91-3.05(m,3h)2.69-2.85(m,2h)2.56-2.65(m,2h)1.40(s,3h)；ms(apci+)m/z447.9(m+h)+。實(shí)施例39c2-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-5(1h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例39b(500mg，1.11mmol)代替實(shí)施例32a，根據(jù)實(shí)施例32b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.84(s,1h)7.98(d,j＝8.33hz,1h)7.88(d,j＝7.54hz,1h)7.79(d,j＝8.73hz,1h)7.40-7.56(m,3h)3.99(t,j＝13.09hz,2h)3.24-3.31(m,1h)2.78-3.21(m,4h)2.57(dd,j＝13.09,7.14hz,1h)2.02(d,j＝13.09hz,1h)1.44(s,9h)；ms(apci+)m/z369.8(m+h-boc)+。實(shí)施例39d3,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-2(1h)-酮用39c(28mg，0.076mmol)代替實(shí)施例1c，根據(jù)實(shí)施例1d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。粗制反應(yīng)通過hplc提純，用乙腈和0.1％三氟乙酸/水的梯度，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.99(d,j＝8.54hz,1h)7.92(d,j＝8.24hz,1h)7.86(d,j＝8.85hz,1h)7.46-7.59(m,3h)3.31-3.56(m,6h)3.04-3.14(m,2h)2.62-2.70(m,1h)；ms(esi+)m/z367.9(m+h)+。實(shí)施例408-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例40a3-(2-(2-溴-6-甲基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用2-溴-6-甲基苯胺(1.32g，7.07mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根據(jù)實(shí)施例32a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.49(d,j＝7.80hz,1h)7.26(d,j＝6.78hz,1h)7.12(t,j＝7.80hz,1h)3.91(d,j＝12.88hz,1h)3.73(d,j＝12.21hz,1h)2.81-2.97(m,2h)2.64-2.81(m,1h)2.53-2.62(m,1h)2.32-2.42(m,2h)2.12-2.26(m,4h)1.39(s,9h)；ms(apci+)m/z411.9(m+h)+。實(shí)施例40b8-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例40a(800mg，1.94mmol)代替實(shí)施例32a，根據(jù)實(shí)施例32b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.10(s,1h)7.02-7.12(m,1h)6.95(t,j＝6.61hz,2h)3.84-4.03(m,2h)2.74-3.14(m,5h)2.43-2.48(m,1h)2.21(s,3h)1.94(d,j＝13.22hz,1h)1.43(s,9h)；ms(apci+)m/z332.0(m+h)+。實(shí)施例40c8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用40b(114mg，0.344mmol)代替實(shí)施例1c，根據(jù)實(shí)施例1d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.10-7.17(m,1h)7.02(d,j＝7.93hz,2h)3.47-3.56(m,1h)3.28-3.42(m,4h)2.95-3.07(m,2h)2.55-2.61(m,1h)2.23(s,3h)2.00(d,j＝13.43hz,1h)；ms(esi+)m/z332.0(m+h)+。實(shí)施例41(4as)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮在柱(as4.6mmid×250mm)上用含己烷/乙醇/甲醇/二乙胺(50/25/25/0.1)的流動(dòng)相以1ml/分鐘的流速和40℃的柱溫由如實(shí)施例3所述制備的外消旋物(2.2g，8.73mmol)通過手性hplc獲得標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是6.9分鐘而對(duì)映體的停留時(shí)間是10.0分鐘。在手性分離后，在hplc上提純材料，使用乙腈和0.1％三氟乙酸/水的梯度，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.12-7.19(m,2h)7.02(d,j＝8.24hz,1h)3.62-3.69(m,1h)3.28-3.44(m,4h)2.96-3.11(m,2h)2.68(dd,j＝13.73,7.02hz,1h)2.09(d,j＝12.51hz,1h)；ms(apci+)m/z251.9(m+h)+。實(shí)施例42(4as)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例42a(s)-6-氧代-10-苯乙基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯在100ml壓力管中，實(shí)施例29a(110mg，0.29mmol)/甲醇(11ml)被添加到5％鈀/碳(22mg，濕)并且在氫氣(30psi)下在室溫下攪拌16小時(shí)。使混合物濾過尼龍膜并且濃縮，得到外消旋標(biāo)題化合物。通過超臨界流體(co2)色譜法分離對(duì)映體；od-h柱，21mm內(nèi)徑，250mm長度，烘箱溫度35℃，壓力100巴，流速40ml/分鐘。流動(dòng)相調(diào)節(jié)劑：甲醇。梯度：10％調(diào)節(jié)劑保持1分鐘，以1.3％/分鐘勻變至30％并且保持2分鐘。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是13.60分鐘，并且對(duì)映體的停留時(shí)間是11.75分鐘。ms(dci+)m/z422.4(m+h)+。實(shí)施例42b(4as)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用42a代替37a，根據(jù)實(shí)施例37b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.60(s,1h),9.08(s,2h),7.13-7.34(m,5h),6.81-6.98(m,3h),3.45-3.60(m,1h),3.35-3.45(m,2h),3.15-3.30(m,2h),2.92-3.10(m,2h),2.78-2.92(m,4h),2.57-2.67(m,1h),1.97-2.08(m,1h)；ms(dci+)m/z322.2(m+h)+。實(shí)施例43(4as)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例43a(s)-3-芐基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮根據(jù)實(shí)施例12f中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，外消旋混合物。通過超臨界流體色譜法分離對(duì)映體，使用ad-h，21mm內(nèi)徑，250mm長度(來自chiraltechnologies,inc.)，烘箱溫度35℃，壓力100巴，流速40ml/分鐘，流動(dòng)相調(diào)節(jié)劑：具有0.1％二乙胺的甲醇，10％調(diào)節(jié)劑等濃度30分鐘。通過超臨界流體分析hplc分析分離的對(duì)映體(ad柱，等濃度的5-50％甲醇(具有0.1％二乙胺/co2)，100巴，10分鐘)。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是7.95分鐘而對(duì)映體的停留時(shí)間是5.41分鐘。實(shí)施例43b(4as)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例43a代替實(shí)施例12f，根據(jù)實(shí)施例12g中概括的程序制備標(biāo)題化合物。濃縮粗制材料并且通過經(jīng)硅膠色譜提純，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得液體，將其溶解在二氧雜環(huán)己烷中并且在室溫下用4mhcl/二氧雜環(huán)己烷處理10分鐘。通過用移液管除去大部分液體收集所形成的固體并且干燥。添加甲醇并且用甲醇研磨固體兩次，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.48(s,1h),9.14(s,2h),6.89(d,j＝8.3,1h),6.72-6.51(m,2h),3.75(s,3h),3.61-3.50(m,1h),3.40-3.21(m,4h),3.02(td,j＝4.9,11.6,1h),2.95(t,j＝11.9,1h),2.62(dd,j＝7.1,13.4,1h),2.01(d,j＝13.5,1h)；ms(esi)m/z247.9(m+h)+。實(shí)施例4410-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例12中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.48(s,1h),8.94(brs,1h),8.88(brs,1h),6.88(d,j＝8.3,1h),6.71-6.56(m,2h),4.11-3.94(m,2h),3.55-3.48(m,1h),3.36(t,j＝12.5,2h),3.28-3.21(m,2h),3.11-2.92(m,2h),2.62(dd,j＝7.1,13.4,1h),2.01(d,j＝13.5,1h),1.32(t,j＝7.0,3h)；ms(esi+)m/z261.9(m+h)+。實(shí)施例453-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮實(shí)施例45a1,4-二芐基-3-氧代哌嗪-2-甲酸乙基酯向n,n'-二芐基乙二胺(14.12ml，60.2mmol)/乙腈(100ml)溶液中添加溴丙二酸二乙基酯(5.14ml，30.1mmol)，并且用油浴在90℃加熱混合物(回流)7小時(shí)。蒸發(fā)溶劑而得到殘余物，將其溶于1mnaoh(水溶液)，并且混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用na2so4干燥，并且蒸發(fā)溶劑。粗制的混合物通過硅膠色譜法提純(analogixintelliflash280，sf40-150)，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.38-7.20(m,10h),4.54(dd,j＝15.0,154.2,2h),4.20-4.10(m,2h),4.03(q,j＝7.1,1h),3.96(s,1h),3.61(dd,j＝13.5,41.7,2h),3.27-3.14(m,2h),3.05-2.95(m,1h),2.60-2.52(m,1h),1.23(t,j＝7.1,3h)；ms(esi+)m/z353.0(m+h)+.實(shí)施例45b4-芐基-3-氧代哌嗪-2-甲酸乙基酯在250ml不銹鋼耐壓瓶中，實(shí)施例45a(8.4g，23.83mmol)/乙醇(84ml)被添加到20％pd(oh)2/碳，濕(0.840g，5.98mmol)。在30psi的氫氣下在50℃搖晃混合物30分鐘。使混合物濾過尼龍膜并且濃縮而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.39-7.30(m,2h),7.30-7.20(m,3h),4.53(dd,j＝14.9,105.7,2h),4.17-4.08(m,3h),3.26-3.13(m,3h),3.13-2.98(m,1h),2.85(dt,j＝4.9,13.2,1h),1.22(t,j＝7.1,3h)；ms(esi+)m/z262.9(m+h)+。實(shí)施例45c(4-芐基哌嗪-2-基)甲醇用滴液漏斗在氮?dú)庀略?0分鐘內(nèi)，實(shí)施例45b(6g，22.87mmol)/四氫呋喃(45.7ml)溶液被滴加到氫化鋰鋁/四氫呋喃(30.9ml，61.8mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并且然后小心地用水和1nnaoh(水溶液)猝滅。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物一次，用na2so4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.37-7.17(m,5h),4.48(t,j＝5.4,1h),3.60(t,j＝6.5,1h),3.42(q,j＝13.1,2h),3.27-3.15(m,2h),2.80(dt,j＝2.7,11.4,1h),2.73-2.55(m,4h),1.92(td,j＝3.0,10.8,1h),1.81-1.72(m,1h),1.60(t,j＝10.1,1h)；ms(esi+)m/z206.9(m+h)+。實(shí)施例45d2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯向2-氟-5-硝基苯甲酸(5g，27.0mmol)/甲醇(135ml)溶液中添加hcl(2.66ml，32.4mmol，12.2m)，和用油浴在70℃加熱混合物24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并且將殘余物溶解在乙酸乙酯中并且用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，和濃縮，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.63(dd,j＝3.0,6.2,1h),8.58-8.50(m,1h),7.74-7.61(m,1h),3.92(s,3h)。實(shí)施例45e2-(4-芐基-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯向?qū)嵤├?5c(1.942g，9.42mmol)/n-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(30.1ml)溶液中添加實(shí)施例45d(1.5g，7.53mmol)和二異丙基乙胺(1.973ml，11.30mmol)，并且油浴在50℃加熱混合物用36小時(shí)。然后用水猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取一次，用硫酸鈉干燥，和蒸發(fā)溶劑。粗制的混合物通過硅膠色譜法提純(analogixintelliflash280，sf40-150)，用30％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.32(d,j＝2.9,1h),8.16(dd,j＝2.9,9.4,1h),7.39-7.30(m,5h),7.28-7.23(m,1h),7.19(d,j＝9.4,1h),4.58(s,1h),3.84(s,3h),3.73-3.62(m,4h),3.14(d,j＝12.6,1h),2.90(d,j＝11.0,1h),2.79(d,j＝10.8,1h),2.27(d,j＝11.0,1h),2.12(td,j＝3.2,11.5,1h)；ms(esi+)m/z386.1(m+h)+。實(shí)施例45f2-(4-芐基-2-((甲基磺酰氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯向?qū)嵤├?5e(1g，2.59mmol)/二氯甲烷(5.19ml)的強(qiáng)力攪拌溶液中添加三乙胺(0.542ml，3.89mmol)和甲磺酰氯(0.253ml，3.24mmol)。攪拌反應(yīng)10分鐘并且然后用鹽水猝滅，用二氯甲烷萃取兩次，用硫酸鈉干燥，和蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。ms(esi+)m/z464.1(m+h)+。實(shí)施例45g3-芐基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氫苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮將實(shí)施例45f(1.2g，2.59mmol)轉(zhuǎn)移到180ml具有10％氨/乙醇(100ml)的不銹鋼反應(yīng)器中。在100℃攪拌溶液18小時(shí)。均勻混合物被濃縮并且通過反相hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm10.16(s,1h),8.55(t,j＝5.8,1h),8.31-8.08(m,2h),7.51(s,5h),7.22(d,j＝9.0,1h),4.61-4.30(m,2h),3.79-3.60(m,4h),3.37-2.95(m,7h)；ms(esi+)m/z353.0(m+h)+。實(shí)施例45h9-氨基-3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮在4ml耐壓瓶中，實(shí)施例45g(0.367g，0.787mmol)/甲醇(3.93ml)被添加到鎳，水潤濕(0.734g，12.51mmol)(用甲醇洗滌一次)。在50psi的氫氣下在50℃水浴中攪拌該混合物，將其在1小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。使混合物濾過聚丙烯膜并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.08(s,1h),7.61-7.38(m,5h),7.01-6.73(m,3h),4.44(s,2h),3.30-3.20(m,3h),3.20-2.97(m,5h),2.93(dd,j＝23.1,29.6,1h)；ms(esi+)m/z323.0(m+h)+。實(shí)施例45i3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮亞硝酸鈉(0.033g，0.478mmol)/水(2.171ml)溶液被添加到實(shí)施例45h(0.14g，0.434mmol)/次磷酸，水溶液(9.03ml，87mmol，9.63m)和hcl(2.140ml，26.1mmol，12.2m)的冰浴冷卻溶液。在10分鐘后取出樣品，用1mnaoh(水溶液)猝滅，并且通過lc/ms確定反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且被倒入100ml1mnaoh(水溶液)。添加另外的1mnaoh(水溶液)直到ph＝14。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物三次，用硫酸鈉干燥，和蒸發(fā)溶劑。然后通過反相hplc提純殘余物，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.03(s,1h),8.19(t,j＝5.8,1h),7.61-7.50(m,5h),7.50-7.39(m,2h),7.11(t,j＝7.3,1h),7.04(d,j＝7.9,1h),4.47(s,2h),3.37-3.10(m,6h),3.02(dd,j＝6.5,14.9,1h)；ms(esi+)m/z308.0(m+h)+。實(shí)施例462,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-7(1h)-酮在4ml耐壓瓶中，實(shí)施例45/乙醇(2ml)被添加到濕的20％pd(oh)2-c(12.00mg，0.085mmol)并且在60psi的氫氣下在50℃攪拌2.5小時(shí)。使混合物濾過聚丙烯膜并且被濃縮成殘余物，將其懸浮在二氯甲烷/二氧雜環(huán)己烷中并且在室溫下用4mhcl/二氧雜環(huán)己烷處理5分鐘，得到固體?；旌衔锉浑x心分離，除去溶劑，并且固體被干燥，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δpm9.23(s,2h),8.24(t,j＝5.7,1h),7.53-7.38(m,2h),7.10(t,j＝7.4,1h),7.05(d,j＝8.0,1h),3.35(d,j＝5.2,4h),3.24(dd,j＝9.1,14.2,3h),3.09-2.94(m,3h)；ms(esi+)m/z217.9(m+h)+。實(shí)施例47n-(3-芐基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺向?qū)嵤├?5h(.1g，0.310mmol)/吡啶(1.034ml)溶液中添加苯磺酰氯(0.050ml，0.388mmol)，并且使混合物旋渦旋轉(zhuǎn)1分鐘。攪拌反應(yīng)另外的10分鐘，并且然后蒸發(fā)溶劑而得到殘余物，將其通過反相hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28-10.17(s,1h),9.99(s,1h),8.18(t,j＝5.8,1h),7.76-7.71(m,2h),7.65-7.52(m,3h),7.51(d,j＝10.1,5h),7.24-7.12(m,2h),6.93(d,j＝8.6,1h),4.43(s,2h),3.24(s,4h),3.13(d,j＝19.4,4h),2.97(s,1h)；ms(esi+)m/z463.1(m+h)+。實(shí)施例48n-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺在50ml耐壓瓶中，實(shí)施例47(0.044g，0.076mmol)和乙醇(10ml)被添加到濕的20％pd(oh)2-c(8.80mg，0.063mmol)并且在30psi和50℃攪拌2小時(shí)。使混合物濾過尼龍膜。濃縮濾液并且將殘余物懸浮在二氯甲烷/二氧雜環(huán)己烷中并且在室溫下用4mhcl/二氧雜環(huán)己烷處理10分鐘，得到固體?；旌衔锉浑x心分離，除去溶劑，并且干燥固體。在用甲醇研磨數(shù)次后，獲得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm10.22(s,1h),8.97(s,2h),8.22(t,j＝8.2,1h),7.72(d,j＝7.3,2h),7.61(t,j＝7.4,1h),7.54(t,j＝7.6,2h),7.25-7.06(m,2h),6.93(d,j＝8.7,1h),3.25-3.18(m,3h),3.17-3.09(m,3h),3.05-2.82(m,3h)；ms(esi+)m/z372.9(m+h)+。實(shí)施例499-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例49a2-(4-芐基-1-(4-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯向?qū)嵤├?2c(625mg，4.03mmol)/乙腈(5ml)溶液中添加1-氟-4-甲基-2-戊酮-硝基苯(1.00g，4.03mmol)和碳酸鉀(1.11g，805mmol)。在油浴中在60℃加熱反應(yīng)過夜。濃縮溶液到硅膠上并且通過快速色譜法提純(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.55-7.60(m,1h),7.22-7.43(m,7h),3.55-3.65(m,1h),3.41-3.59(m,2h),3.36(s,3h),3.09-3.21(m,1h),2.77-2.88(m,1h),2.22-2.62(m,7h)；ms(apci+)m/z384(m+h)+。實(shí)施例49b3-芐基-9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?9a(150mg，0.392mmol)/乙酸(5ml)溶液中添加鐵粉(65.5mg，1.17mmol)，并且加熱反應(yīng)至80℃14小時(shí)。然后將溶液濃縮到硅膠上并且通過快速色譜法提純(0-30％甲醇/二氯甲烷)。純級(jí)分在二氯甲烷和1mnaoh之間分配。收集有機(jī)層并且用mgso4干燥，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.41(s,1h),7.20-7.41(m,5h),6.86-7.01(m,2h),6.73(s,1h),3.53(s,2h),3.02-3.27(m,2h),2.67-3.00(m,3h),2.42-2.48(m,1h,)2.04-2.30(m,5h),1.84(d,j＝13.22hz,1h)；ms(apci+)m/z322(m+h)+。實(shí)施例49c9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例49b代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。通過hplc提純，而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.63(s,1h),7.00-7.06(m,1h),6.93-6.99(m,1h),6.78(d,j＝1.36hz,1h),2.89-3.55(m,7h),2.60(dd,j＝13.39,7.29hz,1h),2.24(s,3h),2.02(d,j＝13.56hz,1h)；ms(dci+)m/z232(m+h)+。實(shí)施例506-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-甲酸乙酯實(shí)施例50a3-(4-芐基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸乙基酯用3-氟-4-硝基苯甲酸乙基酯代替4-氯-2-氟-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例24a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.88(d,j＝8.24hz,1h),7.79(s,1h),7.67(d,j＝8.24hz,1h),7.24-7.38(m,5h),4.35(q,j＝7.02hz,2h),3.72-3.79(m,4h),3.52(dd,j＝52.64,13.27hz,2h),3.23-3.31(m,1h),2.84-2.96(m,1h),2.56-2.69(m,2h),2.27-2.52(m,4h),1.34(t,j＝7.17hz,3h)；ms(apci+)m/z442(m+h)+。實(shí)施例50b3-芐基-6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-甲酸乙基酯用實(shí)施例50a代替實(shí)施例49a，根據(jù)實(shí)施例49b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.83(s,1h)7.55-7.66(m,2h)7.20-7.41(m,5h)7.02(d,j＝8.73hz,1h)4.29(q,j＝7.14hz,2h)3.56(s,2h)3.33-3.43(m,1h)3.10-3.28(m,1h)2.96-3.09(m,1h)2.82(dd,j＝21.42,10.71hz,2h)2.52-2.61(m,1h)2.04-2.31(m,2h)1.94(d,j＝13.48hz,1h)1.31(t,j＝7.14hz,3h)；ms(apci+)m/z380(m+h)+。實(shí)施例50c6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-10-甲酸乙酯用實(shí)施例50b代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。在反應(yīng)混合物中形成沉淀物。通過過濾收集沉淀物，將其用二氯甲烷洗滌并且然后干燥，而得到標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.69(dd,j＝8.24,1.83hz,1h),7.64(d,j＝1.83hz,1h),7.10(d,j＝8.24hz,1h),4.32(q,j＝6.81hz,2h),3.64-3.71(m,1h),3.27-3.46(m,4h),2.95-3.08(m,2h),2.69(dd,j＝13.73,7.32hz,1h),2.12(d,j＝12.82hz,1h),1.32(t,j＝7.02hz,3h)；ms(dci+)m/z290(m+h)+。實(shí)施例519-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例51a2-(4-芐基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替4-氯-2-氟-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例24a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.92(d,j＝2.71hz,1h),7.62(dd,j＝8.82,2.71hz,1h),7.40(d,j＝8.82hz,1h),7.19-7.37(m,5h),3.66-3.76(m,1h),3.40-3.60(m,2h)3.36(s,3h),3.15-3.27(m,1h),2.79-2.91(m,1h),2.53-2.67(m,2h),2.23-2.48(m,4h)；ms(apci+)m/z404(m+h)+。實(shí)施例51b3-芐基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例51a代替實(shí)施例49a，根據(jù)實(shí)施例49b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.60(s,1h),7.21-7.40(m,5h),7.01-7.19(m,2h),6.95(d,j＝2.38hz,1h),3.54(s,3h),3.02-3.20(m,1h),2.88-3.02(m,1h),2.70-2.87(m,2h),2.51-2.64(m,1h),2.20(t,j＝10.51hz,1h),2.02-2.16(m,1h),1.90(d,j＝13.48hz,1h)；ms(apci+)m/z342(m+h)+。實(shí)施例51c9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。在反應(yīng)混合物中形成沉淀物。通過過濾收集沉淀物，將其用二氯甲烷洗滌并且然后干燥，而得到標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.19-7.25(m,1h),7.13-7.19(m,1h),7.02(d,j＝2.44hz,1h),3.60-3.68(m,1h),3.31-3.41(m,3h),3.21-3.30(m,1h),2.99-3.07(m,1h),2.95(t,j＝11.90hz,1h),2.67(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.09(d,j＝12.51hz,1h)；ms(dci+)m/z252(m+h)+。實(shí)施例5210-環(huán)丙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮在兩個(gè)微波小瓶之間分開實(shí)施例4b(200mg，0.505mmol)，環(huán)丙基硼酸(65mg，0.757mmol)，三環(huán)己基膦(14.2mg，.050mmol)，k3po4(321mg，1.51mmol)，和乙酸鈀(ii)(5.67mg，0.025mmol)。每個(gè)微波小瓶然后裝上甲苯(4ml)和水(100μl)并且在微波(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中加熱至160℃40分鐘。通過過濾除去固體并且通過hplc提純產(chǎn)物。向叔丁氧基羰基保護(hù)的標(biāo)題化合物/二氯甲烷(4ml)溶液中添加hcl(4m二氧雜環(huán)己烷，0.6ml)。當(dāng)根據(jù)lc/ms反應(yīng)完全時(shí)，濃縮溶液，得到標(biāo)題化合物，hcl鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm6.88(d,j＝7.93hz,1h),6.84(d,j＝1.53hz,1h),6.75(dd,j＝8.24,1.83hz,1h),3.54-3.61(m,1h),3.25-3.39(m,4h),2.93-3.07(m,2h),2.62(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.02(d,j＝12.51hz,1h),1.87-1.96(m,1h),0.91-0.98(m,2h),0.62-0.71(m,2h)；ms(dci+)m/z258(m+h)+。實(shí)施例5311-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例53a3-(2-(2-溴-3-甲基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向2-(1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(3.00g，6.43mmol)/二氯甲烷(50ml)(具有n,n-二甲基甲酰胺(2滴))溶液中滴加草酰氯(1.13ml，12.9mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，并且然后將其濃縮。在四氫呋喃(50ml)中吸收濃縮物和添加2-溴-3-甲基苯胺(1.33g，7.07mmol)/四氫呋喃(5ml)和二異丙基乙胺(5.62ml，36.2mmol)。加熱溶液至70℃2小時(shí)。然后將混合物冷卻至50℃并且添加哌嗪(1.66g，19.3mmol)。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(0-20％甲醇/二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.54-7.71(m,1h),7.06-7.31(m,2h),3.62-3.98(m,2h),2.26-3.45(m,10h),0.87-1.05(m,9h)；ms(apci+)m/z412,414(m+h)+。實(shí)施例53b11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮在10個(gè)微波小瓶之間分開實(shí)施例53b(1.00g，2.43mmol)，雙環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(199mg，0.485mmol)，叔丁醇鈉(326mg，3.20mmol)，和三(二亞芐基-丙酮)二鈀(0)(444mg，0.485mmol)。叔丁醇(4ml)被添加到每個(gè)微波小瓶，并且在微波(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中在120℃加熱每個(gè)小瓶20分鐘。合并來自全部微波小瓶的溶液。通過快速色譜法(0-100％乙酸乙酯/己烷)提純粗制材料，然后hplc提純。hcl(4m二氧雜環(huán)己烷，1ml)被添加到該提純產(chǎn)物/二氯甲烷(5ml)。濃縮得到標(biāo)題化合物，hcl鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm6.96-7.04(m,2h),6.83-6.90(m,1h),3.93-4.01(m,1h),3.58-3.70(m,2h),3.37(d,j＝10.37hz,1h),3.30(d,j＝12.21hz,1h),3.12(d,j＝13.12hz,1h),2.88(d,2h),2.60(dd,j＝13.58,5.95hz,1h),2.33(s,3h),2.08(d,j＝13.73hz,1h)；ms(dci+)m/z232(m+h)+。實(shí)施例54(4as)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?(100mg，0.460mmol)/乙酸/水(1:1，20ml)溶液中添加n-溴琥珀酰亞胺(82.0mg，0.460mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。然后將其濃縮。添加硼烷(1m，四氫呋喃，4.60ml)，并且加熱混合物至60℃16小時(shí)。在60℃，甲醇(5ml)被添加到溶液。溶液被冷卻至室溫并且攪拌60小時(shí)。然后溶液被濃縮并且通過hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.21(dd,j＝8.54,2.14hz,1h),7.16(d,j＝2.14hz,1h),6.99(d,j＝8.54hz,1h),3.47-3.58(m,1h),3.27-3.39(m,2h),3.15-3.25(m,3h),3.14-3.24(m,j＝12.66,3.81hz,4h),3.05-3.15(m,2h),1.84-1.95(m,1h),1.70-1.81(m,1h)；ms(dci+)m/z282,284(m+h)+。實(shí)施例55(4as)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例55a2-(4-芐基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替4-氯-2-氟-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例24a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。在實(shí)施例55b中直接使用標(biāo)題化合物。實(shí)施例55b(4as)-3-芐基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例55a代替實(shí)施例49a，根據(jù)實(shí)施例49b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。通過sfc(as，21×250mm，5μm，10-30％甲醇(具有0.1％二乙胺)-co2梯度，在15分鐘內(nèi)，以40ml/分鐘，停留時(shí)間＝18.5分鐘)手性分離得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.59(s,1h),7.22-7.37(m,5h),7.04-7.18(m,2h),6.94(d,j＝2.71hz,1h),3.54(s,2h),3.25-3.35(m,1h),3.06-3.18(m,1h),2.92-3.01(m,1h),2.72-2.85(m,2h),2.51-2.59(m,1h),2.20(t,j＝10.68hz,1h),2.03-2.15(m,1h),1.90(d,j＝13.22hz,1h)；ms(apci+)m/z342(m+h,m+h)+。實(shí)施例55c(4as)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例55b代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。在反應(yīng)混合物中形成沉淀物。通過過濾收集沉淀物，將其用二氯甲烷洗滌并且然后干燥，而得到標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.12(s,1h),7.00(d,j＝1.98hz,1h),3.52-3.66(m,1h),3.20-3.44(m,4h),2.87-3.11(m,2h),2.67(dd,j＝13.48,7.14hz,1h),2.08(d,j＝13.48hz,1h)；ms(dci+)m/z252(m+h,m+h)+。實(shí)施例5610-(1-芐基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮微波小瓶裝上實(shí)施例4(35mg，0.12mmol)，1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(40mg，0.14mmol)，fibrecat1032(26.0mg，0.012mmol)和碳酸鉀(1m，0.24ml，0.24mmol)和乙醇(1.5ml)。在微波(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中在120℃加熱反應(yīng)混合物15分鐘。通過過濾除去催化劑和濃縮濾液。通過hplc提純殘余物得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm2.36(d,j＝13.43hz,1h),2.98(q,j＝13.43,7.02hz,1h),3.25-3.32(m,j＝10.83,10.83hz,2h),3.69-3.79(m,3h),3.90(d,j＝11.60hz,1h),4.07-4.13(m,1h),5.51(s,2h),7.27-7.37(m,4h),7.41-7.47(m,4h),8.27(d,j＝2.75hz,2h),11.14(s,1h)；ms(esi+)m/z374(m+h)+。實(shí)施例5710-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用萘-2-基硼酸代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm2.40(d,j＝13.73hz,1h),3.03(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.21-3.40(m,2h),3.59-3.87(m,4h),4.03-4.12(m,j＝8.54hz,1h),7.41(d,j＝7.63hz,1h),7.53-7.57(m,2h),7.59-7.62(m,2h),7.94(dd,j＝8.54,1.53hz,1h),8.00(d,j＝7.63hz,1h),8.04-8.11(m,2h),8.34(s,1h),11.26(s,1h)；ms(esi+)m/z344(m+h)+。實(shí)施例5810-(4-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用4-甲氧基苯基硼酸(boronoicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm2.38(d,j＝13.43hz,1h),2.99(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.27-3.37(m,2h),3.72-3.77(m,2h),3.78(s,3h),3.79-3.94(m,2h),4.07-4.15(m,1h),7.16-7.19(m,2h),7.34(d,j＝7.93hz,1h),7.42-7.49(m,2h),7.73(d,j＝8.85hz,2h),11.20(s,1h)；ms(esi+)m/z324(m+h)+。a-1200204.2實(shí)施例5910-(聯(lián)苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-聯(lián)苯硼酸(boronoicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm2.40(d,j＝13.73hz,1h),2.97-3.05(m,j＝13.43,7.02hz,1h),3.22-3.43(m,2h),3.67-3.88(m,4h),4.05-4.16(m,1h),7.35-7.45(m,2h),7.51(t,j＝7.63hz,2h),7.54-7.57(m,2h),7.62(t,j＝7.78hz,1h),7.71-7.76(m,2h),7.82(d,j＝7.63hz,2h),8.09(s,1h),11.26(s,1h)；ms(esi+)m/z370(m+h)+。實(shí)施例6010-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用1-甲基-1h-吡唑-4-基硼酸代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm2.94-3.00(m,j＝13.43,7.02hz,1h),3.27-3.36(m,2h),3.71-3.84(m,4h),3.89(s,3h),3.89-3.92(m,1h),4.05-4.14(m,j＝7.93hz,1h),7.29(d,j＝8.24hz,1h),7.42-7.49(m,2h),8.02(s,1h),8.19(s,1h),11.15(s,1h)；ms(esi+)m/z298(m+h)+。實(shí)施例6110-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-氟苯基硼酸代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)δppm2.39(d,j＝13.73hz,1h),2.98(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.23-3.37(m,2h),3.65-3.86(m,4h),4.02-4.10(m,1h),7.16-7.19(m,j＝2.44hz,1h),7.36(d,j＝8.24hz,1h),7.42-7.50(m,3h)7.51-7.56(m,2h)11.26(s,1h)；ms(esi+)m/z312(m+h)+。實(shí)施例6210-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用喹啉-3-基硼酸代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.44(d,j＝13.43hz,1h),3.06(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),3.31-3.44(m,2h),3.71-3.94(m,4h),4.14-4.21(m,1h),7.41-7.46(m,1h),7.59-7.65(m,3h),7.72-7.79(m,1h),8.02(d,j＝7.63hz,1h),8.42(d,j＝8.24hz,1h),8.58(d,j＝2.14hz,1h),9.53(d,j＝2.14hz,1h),11.34(s,1h)；ms(esi+)m/z345(m+h)+。實(shí)施例6310-(2-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-甲氧基苯基硼酸代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.33(d,j＝13.43hz,1h),2.87-2.94(m,j＝13.43,7.02hz,1h),3.26-3.39(m,2h),3.69-3.77(m,5h),3.77-3.89(m,2h),4.04-4.14(m,j＝8.85hz,1h),7.09(d,j＝8.24hz,1h),7.16(t,j＝7.32hz,1h),7.34(d,j＝8.24hz,1h),7.40-7.52(m,4h),11.22(s,1h)；ms(esi+)m/z324(m+h)+。實(shí)施例6410-(聯(lián)苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-聯(lián)苯硼酸(boronicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.32(d,j＝13.43hz,1h),2.74(d,j＝12.21hz,1h),2.82-2.92(m,j＝13.43,7.02hz,1h),3.10-3.21(m,1h),3.35-3.46(m,1h),3.57-3.68(m,2h,)3.75-3.83(m,1h),3.87-3.97(m,1h),6.86(d,j＝1.53hz,1h),7.17-7.19(m,1h),7.23-7.27(m,6h),7.49-7.56(m,3h),7.64(d,j＝7.02hz,1h),11.13(s,1h)；ms(esi+)m/z370(m+h)+。實(shí)施例6510-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮微波小瓶裝上實(shí)施例4(100mg，0.338mmol)，3-甲氧苯基硼酸(boronicacid)(56mg，0.369mmol)，fibrecat1007(0.36mmol/g，46.9g，0.17mmol)，碳酸鉀(2m，0.506ml)和乙醇(2ml)。在微波(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中在120℃加熱反應(yīng)混合物15分鐘。過濾除去催化劑。濃縮后，通過hplc提純材料，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.37-7.43(m,2h),7.34(d,j＝1.53hz,1h),7.26(d,j＝7.93hz,1h),7.18-7.22(m,1h),7.11(d,j＝8.24hz,1h),6.96(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),3.84(s,3h),3.64-3.71(m,1h),3.38-3.50(m,4h),3.01-3.14(m,2h),2.73(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.12(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z324(m+h)+。實(shí)施例6610-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用苯并[b]噻吩-3-基硼酸(boronicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.40(d,j＝13.73hz,1h),3.02(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.22-3.39(m,2h),3.56-3.84(m,4h),4.04(s,1h),7.41-7.49(m,5h),7.69-7.77(m,1h),8.01-8.13(m,2h),11.29(s,1h)；ms(esi+)m/z350(m+h)+。實(shí)施例6710-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用萘-1-基硼酸(boronicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.42(d,j＝13.43hz,1h),3.06(dd,j＝13.43,7.32hz,1h),3.29-3.42(m,2h),3.67-3.83(m,3h),3.85-3.94(m,1h),4.08-4.18(m,j＝8.85hz,1h),7.30-7.38(m,2h),7.42-7.46(m,1h),7.48-7.52(m,j＝7.17,7.17hz,1h),7.55-7.56(m,2h),7.60-7.65(m,1h),8.02(dd,j＝21.36,8.24hz,2h),8.12(d,j＝8.54hz,1h),11.35(s,1h)；ms(esi+)m/z344(m+h)+。實(shí)施例6810-(1h-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用1h-吲哚-4-基硼酸(boronicacid)代替3-甲氧苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例65中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.34-7.49(m,4h),7.21(t,j＝7.63hz,1h),7.14(d,j＝8.24hz,2h),6.61(d,j＝2.44hz,1h),3.60-3.71(m,1h),3.33-3.51(m,4h),2.98-3.15(m,2h),2.77(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.11(d,j＝13.12hz,1h)；ms(dci+)m/z333(m+h)+。實(shí)施例6910-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用呋喃-3-基硼酸(boronicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.36(d,j＝13.43hz,1h),2.96(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),3.23-3.30(m,2h),3.60-3.86(m,4h),3.99-4.07(m,1h),7.02(s,1h,)7.28(d,j＝7.93hz,1h),7.40-7.46(m,2h),7.78(s,1h),8.23(s,1h),11.17(s,1h)；ms(esi+)m/z284(m+h)+。實(shí)施例7010-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-氟苯基硼酸代替3-甲氧苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例65中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.55-7.61(m,1h),7.39-7.48(m,1h),7.24-7.36(m,4h),7.11(d,j＝7.93hz,1h),3.59-3.69(m,1h),3.34-3.44(m,4h),2.98-3.12(m,2h),2.74(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.11(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z312(m+h)+。實(shí)施例7110-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用吡啶-2-基硼酸(boronicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm11.19(s,1h),8.68-8.80(m,1h),7.53-7.64(m,2h),7.30-7.36(m,2h),7.17-7.26(m,1h),7.12(d,j＝7.93hz,1h),3.92-4.05(m,1h),3.70-3.85(m,1h),3.52-3.70(m,3h),3.07-3.26(m,2h),2.88(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.34(d,j＝13.43hz,1h).實(shí)施例7210-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用噻吩-3-基硼酸(boronicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.35(d,j＝13.43hz,1h),2.95(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.17-3.32(m,2h),3.55-3.76(m,4h),3.91-3.98(m,1h),7.30(d,j＝8.54hz,1h),7.50-7.53(m,2h),7.60-7.64(m,2h),7.82(d,j＝1.83hz,1h),11.16(s,1h)；ms(esi+)m/z300(m+h)+。實(shí)施例7310-[3-(1h-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-(1h-吡咯-1-基)苯基硼酸代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.40(d,j＝13.43hz,1h),3.00(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),3.28-3.37(m,2h),3.70-3.84(m,3h),3.90(d,j＝11.29hz,1h),4.10-4.17(m,1h),6.59(t,j＝1.98hz,1h),7.33-7.36(m,1h),7.48-7.51(m,j＝3.97,2.44hz,2h),7.60-7.65(m,2h),7.98(d,j＝1.53hz,1h),8.02(d,j＝7.93hz,1h),8.39(s,1h),8.52(d,j＝2.44hz,1h),11.28(s,1h)；ms(esi+)m/z360(m+h)+。實(shí)施例7410-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用4-氟苯基硼酸代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.38(d,j＝13.43hz,1h),2.98(dd,j＝13.27,7.17hz,1h),3.20-3.37(m,2h),3.60-3.78(m,4h),3.94-4.07(m,1h),7.27-7.36(m,3h,)7.37-7.46(m,2h),7.66-7.76(m,2h),11.21(s,1h)；ms(esi+)312(m+h)+。實(shí)施例7510-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用苯并[b]噻吩-2-基硼酸(boronicacid)代替1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑，根據(jù)實(shí)施例56中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5)dppm2.39(d,j＝13.43hz,1h)2.91-3.01(m,j＝13.58,7.17hz,1h)3.19-3.35(m,2h)3.56-3.77(m,4h)3.94-4.01(m,1h)7.31(d,j＝8.54hz,1h)7.35-7.48(m,2h)7.60(s,2h)7.82(s,1h)7.92(d,j＝7.93hz,1h)8.01(d,j＝7.93hz,1h)11.27(s,1h)；ms(esi+)m/z350(m+h)+。實(shí)施例76n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺實(shí)施例76a9-硝基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯在室溫下，硝酸(65％溶液，0.20ml，3.2mmol)被添加到實(shí)施例1c(1.0g，3.2mmol)/乙酸(5ml)溶液。攪拌溶液3小時(shí)，并且然后反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中。通過過濾從水溶液中收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)dppm8.00(dd,j＝8.92,2.58hz,1h),7.79(d,j＝2.78hz,1h),7.24(d,j＝9.12hz,1h),3.86-4.10(m,2h),3.36-3.50(m,1h),3.20-3.29(m,1h),2.81-2.99(m,1h),2.62-2.77(m,1h),2.18(d,j＝13.48hz,1h)；ms(apci+)m/z307(m+h-tbu)+.實(shí)施例76b9-氨基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯250ml耐壓瓶裝上實(shí)施例76a(2.24g，6.18mmol)，四氫呋喃(40ml)和5％pd-c，(濕，0.448g，4.21mmol)。在h2(30psi)下在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。使混合物濾過尼龍膜和濃縮濾液。通過快速色譜法(30-100％乙酸乙酯/己烷)提純殘余物得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.26-9.41(m,1h),6.77(d,j＝8.73hz,1h),6.34(dd,j＝8.53,2.58hz,1h),6.21(d,j＝2.38hz,1h),4.89(s,2h),3.77-3.98(m,2h),2.67-3.03(m,5h),2.42-2.48(m,1h),1.90(d,j＝13.09hz,1h)；ms(apci+)m/z333(m+h)+。實(shí)施例76cn-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺向?qū)嵤├?6b(100mg，0.301mmol)/吡啶(5ml)溶液中添加苯磺酰氯(53.0mg，0.301mmol)。在60℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到9-氨基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯，將其直接溶于二氯甲烷(4ml)。添加hcl(4m，二氧雜環(huán)己烷，1ml)。當(dāng)根據(jù)lc/ms反應(yīng)顯示出完全時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物并且通過hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.78(d,j＝7.63hz,2h),7.52-7.67(m,3h),7.00(d,j＝8.54hz,1h),6.80-6.91(m,2h),2.80-3.57(m,8h),1.98-2.05(m,1h)；ms(dci+)m/z373(m+h)+。實(shí)施例779-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例77a9-氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯向?qū)嵤├?1(980mg，3.40mmol)/二氯甲烷(30)溶液中添加三乙胺(0.948，6.80mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)(816mg，3.74mmol)。攪拌溶液16小時(shí)，然后濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(30-100％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.64-9.73(m,1h),7.13-7.21(m,1h),7.04-7.12(m,1h),6.93-7.00(m,1h),3.84-4.01(m,2h),2.70-3.23(m,5h),2.59(dd,j＝13.39,6.95hz,1h),2.04(d,j＝13.56hz,1h)；ms(apci+)m/z252(m+h)+。實(shí)施例77b9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?7a(500mg，1.42mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中添加nah(65％，63mg，1.70mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)，然后添加乙基碘(266mg，1.70mmol)。攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。lc/ms顯示50％原材料剩下。添加更多nah(100mg)，攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。添加水引起沉淀。通過過濾收集沉淀物，在二氯甲烷中吸收，濾過mgso4，并且濃縮而得到白色固體。一部分沉淀物(40mg)被溶解在二氯甲烷(2ml)中和添加hcl(4m，二氧雜環(huán)己烷，1ml)。當(dāng)根據(jù)lc/ms，反應(yīng)完全時(shí)，hplc提純得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.42(d,j＝2.71hz,1h),7.25-7.34(m,1h),7.14(d,j＝8.82hz,1h),3.81-4.11(m,3h),3.43-3.63(m,1h),2.62-3.11(m,5h),2.52-2.61(m,1h),2.05(d,j＝13.22hz,1h),1.42(s,9h)0.98(t,3h)；ms(dci+)m/z280(m+h)+。實(shí)施例789-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?7(265mg，0.947mmol)/ph4緩沖溶液(10ml，由48g乙酸和30.5g乙酸鈉/1l甲醇制成)溶液中添加甲醛(36％溶液，158mg，1.89mmol)和mp-氰基硼氫化物(1.25mmol/g，2.27g，2.84mmol)。攪拌反應(yīng)2小時(shí)。然后mp-氰基硼氫化物通過過濾除去。濃縮濾液和通過hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.47(d,j＝2.44hz,1h),7.34(dd,j＝8.70,2.29hz,1h),7.21(d,j＝8.54hz,1h),3.95-4.09(m,1h),3.49-3.62(m,3h),3.38-3.49(m,1h),3.24-3.37(m,2h),3.00-3.14(m,2h),2.88-2.94(m,3h),2.65(dd,j＝13.73,7.32hz,1h),2.07(d,j＝13.73hz,1h),1.01(t,j＝7.02hz,3h)；ms(dci+)m/z294(m+h)+。實(shí)施例798-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例32代替實(shí)施例77，根據(jù)實(shí)施例78中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.18-7.28(m,1h),6.90-7.09(m,2h)3.04-3.69(m,7h),2.90(s,3h),2.73(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.06(d,j＝13.43hz,1h)；ms(dci+)m/z250(m+h)+。實(shí)施例809-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用甲基碘代替乙基碘，根據(jù)實(shí)施例77b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.46(s,1h),7.32(d,j＝8.54hz,1h),7.19(d,j＝8.54hz,1h),3.33-3.48(m,3h),3.15-3.32(m,5h),2.90-3.10(m,2h),2.67(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.14(d,j＝13.73hz,1h)；ms(dci+)m/z266(m+h)+。實(shí)施例819-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?0(390mg，1.06mmol)/四氫呋喃(10ml)溶液中添加硼烷(1m，在四氫呋喃中，4.26ml，4.26mmol)。加熱溶液至80℃3小時(shí)。根據(jù)lc/ms，反應(yīng)不完全。添加更多硼烷(2ml，2mmol)，在80°攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。添加甲醇(20ml)，并且在80℃加熱反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且添加1mhcl(60ml)。攪拌溶液30分鐘，然后反應(yīng)用飽和nahco3水溶液中和?；旌衔镉枚燃淄檩腿?。有機(jī)相被濃縮。濃縮物被溶解在二氯甲烷(2ml)中并且添加hcl(4m，在二氧雜環(huán)己烷中，1ml)。當(dāng)lc/ms顯示反應(yīng)完全時(shí)，濃縮溶液。通過hplc提純得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm6.94-6.98(m,2h),6.84-6.87(m,1h),3.85-3.90(m,3h),3.51-3.59(m,1h),3.29-3.38(m,2h),2.99-3.22(m,5h),2.85-2.91(m,1h),1.66-1.83(m,2h)；ms(dci+)m/z252(m+h)+。實(shí)施例829-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例78代替實(shí)施例80，根據(jù)實(shí)施例81中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm6.93-6.99(m,2h),6.90(s,1h),3.88-3.97(m,3h),3.44-3.58(m,2h),3.15-3.35(m,5h),3.05-3.16(m,2h),2.95-3.04(m,2h),1.70-1.81(m,1h),1.60-1.69(m,1h)；ms(dci+)m/z280(m+h)+。實(shí)施例83(4ar)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例83a3-芐基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮1,3-二氟-2-硝基苯(9.15g，57.5mmol)和實(shí)施例12c(7.14g，28.8mmol)被純凈地(neat)加熱至100℃16小時(shí)。添加乙酸(50ml)和鐵粉(7.14g，28.8mmol)。攪拌反應(yīng)混合物另外的16小時(shí)，然后濃縮到硅膠上。在快速色譜法(0-30％甲醇/二氯甲烷)后收集產(chǎn)物級(jí)分并且與naoh(1m，ph>10)混合。分離二氯甲烷并且用mgso4干燥，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.22-7.37(m,5h),7.08-7.20(m,1h),6.87-6.98(m,2h),3.54(d,j＝2.71hz,2h),2.96-3.14(m,2h),2.70-2.87(m,2h),2.57(dd,j＝13.39,7.29hz,1h),2.24(t,j＝10.68hz,1h),2.05-2.18(m,1h),1.90(d,j＝13.56hz,1h)；ms(apci+)m/z326(m+h)+。實(shí)施例83b(4ar)-3-芐基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮通過sfc(ia，21×250mm，5μm，10-30％甲醇(具有0.1％二乙胺)-co2梯度，在15分鐘內(nèi)，以40ml/分鐘，停留時(shí)間＝7.0分鐘)實(shí)施例83a的手性分離得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.22-7.37(m,5h),7.08-7.20(m,1h),6.87-6.98(m,2h),3.54(d,j＝2.71hz,2h),2.96-3.14(m,2h),2.70-2.87(m,2h),2.57(dd,j＝13.39,7.29hz,1h),2.24(t,j＝10.68hz,1h),2.05-2.18(m,1h),1.90(d,j＝13.56hz,1h)；ms(apci+)m/z326(m+h)+。實(shí)施例83c(4ar)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例83b代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.14-7.24(m,1h)6.91-7.00(m,1h)3.24-3.35(m,1h)2.91-3.14(m,2h)2.68-2.82(m,2h)2.56-2.65(m,2h)1.98(d,j＝13.43hz,1h)；ms(apci+)m/z236(m+h)+。實(shí)施例84(4as)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例41代替實(shí)施例77，根據(jù)實(shí)施例83中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.13-7.20(m,2h),7.01(d,j＝8.24hz,1h),3.61-3.67(m,1h),3.47-3.56(m,2h),3.30-3.42(m,2h),3.07-3.18(m,2h),2.87-2.93(m,3h),2.69(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.06(d,j＝13.43hz,1h)；ms(dci+)m/z266(m+h)+。實(shí)施例85(4as)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例83b代替實(shí)施例30c，在實(shí)施例30d中概括的程序中，使用來自83b中的手性分離的級(jí)分2(停留時(shí)間＝8.2分鐘)，根據(jù)實(shí)施例83中的工序，制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.14-7.24(m,1h)6.91-7.00(m,1h)3.24-3.35(m,1h)2.91-3.14(m,2h)2.68-2.82(m,2h)2.56-2.65(m,2h)1.98(d,j＝13.43hz,1h)；ms(apci+)m/z236(m+h)+。實(shí)施例86(4as)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例86a3-芐基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用1,2-二氟-3-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例83a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.20-7.36(m,5h),6.88-7.05(m,2h),6.73-6.82(m,1h),3.37-3.61(m,4h),2.91-3.10(m,1h),2.68-2.84(m,2h),2.52-2.60(m,1h),1.83-2.24(m,3h)；ms(apci+)m/z326(m+h)+。實(shí)施例86b(4as)-3-芐基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮通過sfc(as，21×250mm，5μm，10-30％甲醇-co2梯度，在20分鐘內(nèi)，以40ml/分鐘，停留時(shí)間＝16.5分鐘)，實(shí)施例86a的手性分離得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.20-7.36(m,5h),6.88-7.05(m,2h),6.73-6.82(m,1h),3.37-3.61(m,4h),2.91-3.10(m,1h),2.68-2.84(m,2h),2.52-2.60(m,1h),1.83-2.24(m,3h)；ms(apci+)m/z326(m+h)+。實(shí)施例86c(4as)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向50ml耐壓瓶中添加實(shí)施例86b(189mg，0.581mmol)，2,2,2-三氟乙醇(10ml)，和pd(oh)2-c，(20％濕，18.90mg，0.135mmol)。在h2(30psi)下在50℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。濃縮后，hplc得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.08-7.17(m,1h)7.00-7.08(m,1h)6.87(d,j＝7.93hz,1h)3.59-3.71(m,1h)3.25-3.47(m,4h)2.87-3.04(m,2h)2.63-2.76(m,1h)2.00-2.17(m,1h)；ms(dci+)m/z235(m+h)+。實(shí)施例87(4ar)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮使用來自實(shí)施例86b中的手性分離的級(jí)分1(停留時(shí)間＝12.5分鐘)，根據(jù)實(shí)施例86中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)δppm7.08-7.17(m,1h)7.00-7.08(m,1h)6.87(d,j＝7.93hz,1h)3.59-3.71(m,1h)3.25-3.47(m,4h)2.87-3.04(m,2h)2.63-2.76(m,1h)2.00-2.17(m,1h)；ms(dci+)m/z235(m+h)+。實(shí)施例88(4as)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例85代替實(shí)施例77，根據(jù)實(shí)施例78中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.09-7.17(m,1h),6.86-6.93(m,2h),3.71(s,3h),3.25-3.33(m,1h),3.04-3.14(m,1h),2.98(d,j＝11.60hz,1h),2.80(d,j＝11.29hz,1h),2.75(d,j＝10.68hz,1h),2.51-2.59(m,1h),2.15(t,j＝10.83hz,1h),2.02-2.11(m,1h),1.93(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z250(m+h)+。實(shí)施例8910-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮微波小瓶裝上實(shí)施例4(54.0mg，0.182mmol)，3-甲基苯基硼酸(boronicacid)(27.3mg，0.301mmol)，fibrecat1007(0.36mmol/g，25.3mg，9.12μmol)，碳酸鉀(2m，0.506ml)和乙醇(273μl)。在微波(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中在120℃加熱反應(yīng)混合物15分鐘。過濾除去催化劑。過濾后，化合物通過hplc提純，得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.65(s,1h),7.62(d,j＝7.63hz,1h),7.47-7.54(m,3h),7.35(d,j＝7.63hz,1h),7.24(d,j＝8.24hz,1h),3.76-3.83(m,1h),3.51-3.62(m,4h),3.15-3.27(m,2h),2.87(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.54(s,3h),2.25(d,j＝13.43hz,1h)；ms(dci+)m/z308(m+h)+。實(shí)施例9010-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-(三氟甲基)苯基硼酸(boronicacid)代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.97-8.03(m,2h),7.70-7.77(m,2h),7.47(dd,j＝8.09,1.98hz,1h),7.42(d,j＝2.14hz,1h),7.13(d,j＝8.24hz,1h),3.62-3.71(m,1h),3.37-3.50(m,4h),3.00-3.13(m,2h),2.73(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.12(d,j＝12.51hz,1h)；ms(dci+)m/z362(m+h)+。實(shí)施例9110-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-乙基苯基硼酸(boronicacid)代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.39-7.49(m,2h),7.30-7.38(m,2h),7.23-7.30(m,1h),7.17(d,j＝7.63hz,1h),7.05(d,j＝8.24hz,1h),3.56-3.65(m,1h),3.32-3.44(m,4h),2.93-3.09(m,2h),2.59-2.72(m,3h),2.06(d,j＝12.51hz,1h),1.18(t,j＝7.63hz,3h)；ms(dci+)m/z322(m+h)+。實(shí)施例9210-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-異丙基苯基硼酸(boronicacid)代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.45-7.53(m,2h),7.35-7.43(m,2h),7.31-7.34(m,1h),7.26(d,j＝7.63hz,1h),7.10(d,j＝8.24hz,1h),3.62-3.71(m,1h),3.37-3.49(m,4h),2.93-3.13(m,3h),2.72(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.11(d,j＝12.51hz,1h),1.26(d,j＝7.02hz,6h)；ms(dci+)m/z336(m+h)+。實(shí)施例9310-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.70(d,j＝7.93hz,1h),7.61(s,1h),7.56(t,j＝7.93hz,1h),7.35-7.41(m,1h),7.28-7.35(m,2h),7.07(d,j＝8.24hz,1h),3.58-3.67(m,1h),3.32-3.45(m,4h),2.94-3.09(m,2h),2.67(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.07(d,j＝12.21hz,1h)；ms(dci+)m/z378(m+h)+。實(shí)施例9410-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-異丙氧基苯基硼酸(boronicacid)代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.34-7.40(m,2h),7.29-7.33(m,1h),7.22(d,j＝8.24hz,1h),7.13-7.17(m,1h),7.09(d,j＝8.24hz,1h),6.93(dd,j＝8.09,2.29hz,1h),4.64-4.75(m,1h),3.62-3.71(m,1h),3.37-3.48(m,4h),3.00-3.14(m,2h),2.72(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.11(d,j＝12.51hz,1h),1.30(d,j＝5.80hz,6h)；ms(apci+)m/z352(m+h)+。實(shí)施例9510-[3-(芐氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-芐氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.29-7.35(m,2h),7.16-7.28(m,5h),7.07-7.15(m,3h),6.93(d,j＝8.24hz,1h),6.85(dd,j＝8.09,1.98hz,1h),5.02(s,2h),3.44-3.54(m,1h),3.21-3.32(m,4h),2.82-2.97(m,2h),2.55(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),1.94(d,j＝12.82hz,1h)；ms(apci+)m/z400(m+h)+。實(shí)施例9610-(3-異丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-異丁氧基苯基硼酸(boronicacid)代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.35-7.42(m,2h),7.30-7.35(m,1h),7.24(d,j＝7.63hz,2h),7.16-7.20(m,1h),7.09(d,j＝7.93hz,1h),6.94(dd,j＝8.24,1.83hz,1h),3.82(d,j＝6.41hz,2h),3.61-3.70(m,1h),3.36-3.50(m,4h),2.99-3.13(m,2h),2.72(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.11(d,j＝12.82hz,1h),1.97-2.08(m,1h),1.01(d,j＝6.71hz,6h)；ms(dci+)m/z366(m+h)+。實(shí)施例97n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)聯(lián)苯-2-磺酰胺用聯(lián)苯-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，隨后濾過2gsi-carbonate筒用另外的甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.99(d,j＝7.93hz,1h),7.60-7.70(m,1h),7.51-7.60(m,1h),7.35-7.44(m,3h),7.21-7.33(m,3h),6.91(d,j＝8.85hz,1h),6.73(dd,j＝8.54,2.44hz,1h),6.65(d,j＝2.44hz,1h),3.09-3.16(m,1h),2.73-3.01(m,3h),2.55-2.72(m,3h),2.45(dd,j＝13.12,7.32hz,1h),1.90(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z449(m+h)+。實(shí)施例982-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用2-甲基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，隨后濾過2gsi-carbonate筒用另外的甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.86(d,j＝7.02hz,1h),7.50(t,j＝7.48hz,1h),7.31-7.41(m,2h),6.91(d,j＝8.85hz,1h),6.81(dd,j＝8.70,2.59hz,1h),6.77(d,j＝2.44hz,1h),3.06-3.15(m,1h),2.84-2.99(m,2h),2.77-2.85(m,2h),2.61-2.70(m,2h),2.41(dd,j＝13.12,7.32hz,1h),1.87(d,j＝12.51hz,1h)；ms(dci+)m/z387(m+h)+。實(shí)施例994-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用4-甲苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，隨后濾過2gsi-carbonate筒用甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.65(d,j＝8.24hz,2h),7.34(d,j＝8.24hz,2h),6.92(d,j＝8.85hz,1h),6.80(d,2h),3.07-3.14(m,1h),2.76-2.98(m,4h),2.62-2.69(m,1h),2.55-2.62(m,1h),2.43(dd,j＝13.12,7.32hz,1h),1.88(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z387(m+h)+。實(shí)施例1003-甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用3-甲苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.54-7.63(m,2h),7.41-7.48(m,2h),7.01(d,j＝8.54hz,1h),6.82-6.91(m,2h),3.46-3.55(m,1h),3.30-3.39(m,2h),3.14-3.29(m,2h),2.90-3.05(m,2h),2.56-2.60(m,1h),2.33-2.39(m,3h),2.02(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z387(m+h)+。實(shí)施例1013-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用3-氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.68-7.78(m,2h),7.56-7.64(m,1h),7.04(d,j＝8.54hz,1h),6.88(dd,j＝8.70,2.59hz,1h),6.84(d,j＝2.44hz,1h),3.48-3.56(m,1h),3.30-3.39(m,2h),3.22-3.30(m,1h),3.14-3.21(m,1h),2.91-3.05(m,2h),2.55-2.60(m,1h),2.04(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z407(m+h)+。實(shí)施例1024-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用4-氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.78(d,j＝8.54hz,2h),7.64(d,j＝8.85hz,2h),7.03(d,j＝8.54hz,1h),6.88(dd,j＝8.54,2.75hz,1h),6.84(d,j＝2.44hz,1h),3.49-3.56(m,1h),3.31-3.39(m,2h),3.22-3.30(m,1h),3.15-3.22(m,1h),2.91-3.04(m,2h),2.51-2.62(m,2h),2.03(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z407(m+h)+。實(shí)施例1032-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用2-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.80-7.86(m,1h),7.66-7.74(m,1h),7.34-7.45(m,2h),7.02(d,j＝8.85hz,1h),6.92(dd,j＝8.70,2.59hz,1h),6.85(d,j＝2.44hz,1h),3.47-3.55(m,1h),3.29-3.38(m,2h),3.21-3.30(m,1h),3.14-3.20(m,1h),2.89-3.03(m,2h),2.50-2.56(m,2h),2.02(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z391(m+h)+。實(shí)施例1043-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用3-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.59-7.66(m,2h),7.56(d,j＝8.54hz,1h),7.46-7.53(m,1h),7.03(d,j＝8.85hz,1h),6.89(dd,j＝8.54,2.75hz,1h),6.86(d,j＝2.44hz,1h),3.47-3.56(m,1h),3.30-3.40(m,2h),3.22-3.30(m,1h),3.15-3.22(m,1h),2.91-3.04(m,2h),2.55-2.61(m,1h),2.03(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z391(m+h)+。實(shí)施例1054-氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用4-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.84(dd,j＝8.85,5.19hz,2h),7.39(t,j＝8.70hz,2h),7.02(d,j＝8.54hz,1h),6.88(dd,j＝8.54,2.44hz,1h),6.85(d,j＝2.75hz,1h),3.48-3.57(m,1h),3.31-3.40(m,2h),3.22-3.31(m,1h),3.15-3.22(m,1h),2.92-3.05(m,2h),2.56-2.62(m,1h),2.04(d,j＝13.12hz,1h)；ms(dci+)m/z391(m+h)+。實(shí)施例1062-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用2-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.69(dd,j＝7.63,1.53hz,1h),7.45-7.57(m,1h),7.13(d,j＝8.24hz,1h),6.99(t,j＝7.63hz,1h),6.90-6.95(m,1h),6.83-6.89(m,1h),6.77(d,j＝2.44hz,1h),3.86(s,3h),3.40-3.48(m,1h),3.28(t,j＝10.53hz,2h),3.15-3.23(m,1h),3.06-3.12(m,1h),2.84-2.96(m,2h),2.45(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),1.95(d,j＝13.12hz,1h)；ms(dci+)m/z403(m+h)+。實(shí)施例1073-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用3-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.48(t,j＝8.09hz,1h),7.35(d,j＝7.93hz,1h),7.27(s,1h),7.19(dd,j＝8.24,2.44hz,1h),7.02(d,j＝8.85hz,1h),6.90(dd,j＝8.85,2.44hz,1h),6.86(d,j＝2.14hz,1h),3.77-3.80(m,3h),3.48-3.56(m,1h),3.35(t,j＝10.37hz,2h),3.22-3.30(m,1h),3.14-3.21(m,1h),2.91-3.04(m,2h),2.55-2.59(m,1h),2.03(d,j＝13.12hz,1h)；ms(dci+)m/z403(m+h)+。實(shí)施例1084-甲氧基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用4-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.72(d,j＝8.85hz,2h),7.07(d,j＝8.85hz,2h),7.00(d,j＝8.85hz,1h),6.83-6.92(m,2h),3.80(s,3h),3.46-3.55(m,1h),3.34(t,j＝10.37hz,2h),3.22-3.30(m,1h),3.13-3.21(m,1h),2.91-3.04(m,2h),2.55-2.60(m,1h),2.02(d,j＝13.12hz,1h)；ms(dci+)m/z403(m+h)+。實(shí)施例109n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺用噻吩-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.58(d,j＝3.66hz,1h),7.10-7.19(m,1h),7.06(d,j＝8.85hz,1h),6.94(dd,j＝8.70,2.59hz,1h),6.88(d,j＝2.44hz,1h),3.49-3.57(m,1h),3.32-3.39(m,1h),3.24-3.31(m,1h),3.17-3.23(m,1h),2.90-3.06(m,2h),2.55-2.62(m,1h),2.04(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z379(m+h)+。實(shí)施例1108-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例110a2-(4-芐基-1-(3-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸用1-氯-3-氟-2-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例12d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(dci)m/z390.0(m+h)+。實(shí)施例110b2-(1-(2-氨基-3-氯苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸用110a代替12d，根據(jù)實(shí)施例12e中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物帶入接下來的步驟而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例110c3-芐基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用110b代替12e，根據(jù)實(shí)施例12f中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物帶入接下來的步驟而沒有其它表征。ms(dci+)m/z342.1(m+h)+。實(shí)施例110d8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用110c代替30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。并非由hplc提純，通過快速色譜法提純粗制材料，用10-50％的甲醇(2mnh3溶液)/ch2cl2的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.21(bs,2h),7.16(s,1h),7.07(dd,j＝6.3,3.2hz,2h),3.33(m,1h),3.14-3.05(m,1h),3.03-2.95(m,1h),2.92-2.85(m,2h),2.81(d,j＝10.0hz,1h),2.76-2.69(m,1h),2.67-2.59(m,1h),1.90(d,j＝13.1hz,1h)；ms(dci+)m/z252.0(m+h)+。實(shí)施例11110-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例111a10-(羥甲基)-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯向在0℃的libh4(654mg，30.0mmol)/四氫呋喃(10ml)溶液中添加實(shí)施例50(1.17g，3.00mmol)。在60℃攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。添加另外的libh4(500mg)并且在60℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，并且然后在室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)混合物用hcl(1m)中和并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(30-100％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.51(s,1h),7.00-7.06(m,1h),6.92-6.99(m,1h),6.86-6.92(m,1h),5.12(t,1h),4.45(d,j＝5.43hz,2h),3.82-3.99(m,2h),2.75-3.19(m,5h),2.51-2.58(m,1h),1.91-2.03(m,1h),1.38-1.47(m,9h)；ms(apci+)m/z248(m+h-boc)+。實(shí)施例111b10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?11a(200mg，0.576mmol)/四氫呋喃(20ml)溶液中添加苯酚(54.2mg，0.576mmol)，ps-三苯膦(576mg，1.727mmol)和(z)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁基酯(199mg，0.864mmol)。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后濾出固體。通過hplc提純得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.29-7.35(m,2h),7.23(s,1h),7.18(d,j＝8.24hz,1h),7.00-7.04(m,3h),6.97(t,j＝7.32hz,1h),5.06(s,2h),3.58-3.64(m,1h),3.26-3.42(m,4h),2.97-3.09(m,2h),2.67(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.07(d,j＝12.82hz,1h)；ms(apci+)m/z324(m+h)+。實(shí)施例1129-(苯磺酰)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例112a3-芐基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用1-氟-2-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例83a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物直接帶入實(shí)施例112b中。實(shí)施例112b3-芐基-9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮向?qū)嵤├?12a(1.30g，4.23mmol)/乙酸(20ml)溶液中添加n-溴琥珀酰亞胺(0.828，4.65mmol)。攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)溶液被濃縮，然后在naoh(1m)和二氯甲烷之間分配。二氯甲烷層被分離并且濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(30-100％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.22-7.38(m,6h),7.07(d,j＝2.37hz,1h),7.01(d,j＝8.81hz,1h),3.50-3.58(m,2h),3.24-3.30(m,1h),3.05-3.17(m,1h),2.91-3.01(m,1h),2.71-2.86(m,2h),2.52-2.61(m,1h),2.05-2.25(m,2h),1.90(d,j＝13.22hz,1h)；ms(apci+)m/z386,388(m+h)+。實(shí)施例112c9-(苯磺酰)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮在n2氣氛下，兩個(gè)微波小瓶各自裝有實(shí)施例112b(200mg，0.518mmol)，苯亞磺酸(81mg，0.57mmol)，cui(434，2.28mmol)和二甲亞砜(3ml)。小瓶在微波(biotageinitatortm，最大400瓦特)中被加熱至150℃20分鐘。合并兩反應(yīng)混合物。向反應(yīng)混合物中添加氨(7n，甲醇，2ml)。然后在水和乙酸乙酯之間分配溶液。分離有機(jī)層并且濃縮到硅膠上。中間體通過快速色譜法提純(40-100％乙酸乙酯/己烷)。向中間體中添加三氟乙醇(20ml)和pd(oh)2-c(20％，濕23.20mg，0.165mmol)。在h2(30psi)下在50℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)。通過hplc提純得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.84-7.93(m,2h),7.63-7.72(m,2h),7.59(t,j＝7.48hz,2h),7.50(d,j＝2.44hz,1h),7.28(d,j＝8.54hz,1h),3.64-3.74(m,1h),3.28-3.40(m,4h),2.90-3.04(m,2h),2.68(dd,j＝13.88,6.56hz,1h),2.08(d,j＝13.73hz,1h)；ms(dci+)m/z358(m+h)+。實(shí)施例11310-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-氟苯酚代替苯酚，根據(jù)實(shí)施例111中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dsmo-d6)δppm7.19-7.30(m,3h),7.11-7.17(m,2h),7.01(d,j＝7.93hz,1h),6.93-7.00(m,1h),5.13(s,2h),3.43-3.51(m,1h),3.11-3.27(m,4h),2.85-2.95(m,2h),2.63(dd,j＝13.43,7.32hz,1h),2.03(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z342(m+h)+。實(shí)施例11410-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-氟苯酚代替苯酚，根據(jù)實(shí)施例111中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.34(q,j＝8.04hz,1h),7.19(s,1h),7.13(dd,j＝7.93,1.53hz,1h),7.01(d,j＝7.93hz,1h),6.84-6.93(m,2h),6.75-6.82(m,1h),5.07(s,2h),3.35-3.43(m,1h),3.06-3.23(m,4h),2.79-2.90(m,2h),2.60(dd,j＝13.27,7.17hz,1h),2.01(d,j＝12.82hz,1h)；ms(dci+)m/z342(m+h)+。實(shí)施例11510-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用4-氟苯酚代替苯酚，根據(jù)實(shí)施例111中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.17-7.21(m,1h),7.09-7.15(m,3h),6.97-7.06(m,3h),5.03(s,2h),3.41-3.48(m,1h),3.10-3.26(m,4h),2.89(t,j＝11.75hz,2h),2.61(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.02(d,j＝12.51hz,1h)；ms(dci+)m/z342(m+h)+。實(shí)施例116(4as)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例116a3-芐基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例83a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.55(s,1h),7.23-7.37(m,5h),7.12-7.19(m,2h),6.86(d,j＝8.82hz,1h),3.54(s,2h),3.27-3.38(m,1h),3.07-3.20(m,1h),2.93-3.05(m,1h),2.70-2.86(m,2h),2.52-2.60(m,1h),2.03-2.27(m,2h),1.90(d,j＝13.56hz,1h)；ms(apci+)m/z286,288(m+h)+。實(shí)施例116b(4as)-3-芐基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮通過sfc(ia，21×250mm，5μm，20-50％甲醇-co2梯度，在20分鐘內(nèi)以40ml/分鐘，停留時(shí)間＝16.0分鐘)，116a的手性分離得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.55(s,1h),7.23-7.37(m,5h),7.12-7.19(m,2h),6.86(d,j＝8.82hz,1h),3.54(s,2h),3.27-3.38(m,1h),3.07-3.20(m,1h),2.93-3.05(m,1h),2.70-2.86(m,2h),2.52-2.60(m,1h),2.03-2.27(m,2h),1.90(d,j＝13.56hz,1h)；ms(apci+)m/z286,288(m+h)+。實(shí)施例116c(4as)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-氟苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸(boronicacid)和用實(shí)施例116b代替實(shí)施例4，根據(jù)實(shí)施例89中概括的程序制備(4as)-3-芐基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮。中間體(4as)-3-芐基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮通過hplc提純，并且經(jīng)歷用pd(oh)2-c(20％，1濕，76mg，1.250mmol)的在乙醇(20ml)中的芐基除去，其在h2(30psi)下在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾除去催化劑。hplc提純得到標(biāo)題化合物。，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.50-7.56(m,1h),7.36-7.43(m,1h),7.20-7.30(m,4h),7.07(d,j＝8.24hz,1h),3.57-3.63(m,1h),3.31-3.40(m,4h),2.95-3.07(m,2h),2.70(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.07(d,j＝12.51hz,1h)；ms(dci+)m/z312(m+h)+。實(shí)施例117(4as)-10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用3-異丙氧基苯基硼酸(boronicacid)代替2-氟苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例116c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.38(t,j＝7.78hz,2h),7.31(d,j＝1.53hz,1h),7.22(d,j＝7.93hz,1h),7.15(d,j＝2.14hz,1h),7.08(d,j＝7.93hz,1h),6.93(dd,j＝8.24,2.44hz,1h),4.65-4.75(m,1h),3.61-3.68(m,1h),3.36-3.47(m,4h),2.98-3.13(m,2h),2.72(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),2.10(d,j＝12.82hz,1h),1.30(d,j＝6.10hz,6h)；ms(apci+)m/z352(m+h)+。實(shí)施例118(4as)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.49(s,1h),8.98(br,2h),7.42(td,j＝7.6,1.6hz,1h),7.33-7.24(m,1h),7.22-7.12(m,2h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.70-6.58(m,2h),4.29-4.08(m,2h),3.55-3.45(m,1h),3.41-3.18(m,4h),3.11-2.89(m,4h),2.61(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.00(d,j＝13.5hz,1h)。實(shí)施例1192,6-二氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用2,6-二氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.43(d,j＝13.43hz,1h),1.92(dd,j＝13.28,7.17hz,1h),1.65-1.56(m,1h),1.53-1.41(m,1h),1.07-0.93(m,3h),0.86(d,j＝10.68hz,1h),0.77-0.68(m,1h),2.35(d,j＝8.54hz,1h),2.56(d,j＝7.93hz,1h),2.74-2.79(m,3h),2.88(d,j＝2.44hz,1h),6.72(s,1h)；ms(esi+)m/z441(m+h)+。實(shí)施例120n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺用3-三氟甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.31(d,j＝13.43hz,1h),2.84(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.12-3.32(m,2h),3.64-3.78(m,3h),3.86(d,j＝10.99hz,1h),3.97-4.07(m,1h),7.03(d,j＝8.54hz,1h),7.32(dd,j＝8.70,2.59hz,1h),7.41-7.46(m,1h),7.48-7.55(m,2h),8.01-8.10(m,2h),11.36(s,1h)；ms(esi+)m/z457(m+h)+。實(shí)施例1214-氰基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用4-氰基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。ms(esi+)m/z398(m+h)+。實(shí)施例1223-氰基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用3-氰基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(esi+)m/z398(m+h)+。實(shí)施例1232,6-二氟-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用2,6-二氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.26(d,j＝13.43hz,1h),2.79(dd,j＝13.43,7.32hz,1h),3.06-3.11(m,1h),3.16-3.30(m,1h),3.60-3.73(m,3h),3.83(d,j＝10.68hz,1h),3.94-4.04(m,1h),6.95-7.09(m,3h),7.36-7.47(m,2h),7.64(d,j＝2.44hz,1h),11.43(s,1h)；ms(esi+)m/z409(m+h)+。實(shí)施例124n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺用萘-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.21(d,j＝13.43hz,1h),2.69(dd,j＝13.28,7.17hz,1h),2.97-3.05(m,1h),3.13-3.26(m,1h),3.57-3.60(m,1h),3.63-3.71(m,2h),3.76-3.82(m,1h),3.87-3.98(m,1h),6.86(d,j＝8.85hz,1h),7.25(dd,j＝8.70,2.59hz,1h),7.39-7.46(m,2h),7.54-7.57(m,1h),7.59-7.63(m,1h),7.91-7.97(m,1h),8.01(d,j＝8.24hz,1h),8.59(dd,j＝7.32,1.22hz,1h),9.29(d,j＝8.24hz,1h),11.25(s,1h)；ms(esi+)m/z423(m+h)+。實(shí)施例1252,5-二甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用2,5-二甲基苯基-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.06(s,3h),2.24(d,j＝13.43hz,1h),2.75(dd,j＝13.28,7.17hz,1h),2.84(s,3h),3.00-3.09(m,1h),3.15-3.26(m,1h),3.62-3.68(m,3h),3.74-3.83(m,1h),3.87-3.95(m,1h),6.96(d,j＝8.54hz,1h),7.11-7.20(m,2h),7.34(dd,j＝8.54,2.75hz,1h),7.52(d,j＝2.44hz,1h),8.17(s,1h),11.32(s,1h)；ms(esi+)m/z401(m+h)+。實(shí)施例126n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺用2-三氟甲基苯基-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.27(d,j＝13.43hz,1h),2.79(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.08-3.17(m,1h),3.20-3.30(m,1h),3.63-3.78(m,3h),3.85(d,j＝10.68hz,1h),3.96-4.07(m,1h),7.01(d,j＝8.85hz,1h),7.35(dd,j＝8.54,2.44hz,1h),7.53(d,j＝2.44hz,1h),7.55-7.58(m,2h),7.84-7.92(m,1h),8.45-8.54(m,1h),11.35(s,1h)；ms(esi+)m/z441(m+h)+。實(shí)施例1275-氯-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺用5-氯噻吩-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.32(d,j＝13.43hz,1h),2.88(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.14-3.33(m,2h),3.65-3.80(m,3h),3.87(d,j＝10.38hz,1h),3.95-4.10(m,1h),6.89-6.94(m,1h),7.08(d,j＝8.54hz,1h),7.39(dd,j＝8.70,2.59hz,1h),7.59-7.67(m,2h),11.41(s,1h)；ms(esi+)m/z413(m+h)+。實(shí)施例128n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺用萘-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.24(d,j＝13.43hz,1h),2.77(dd,j＝13.28,7.17hz,1h),3.02-3.12(m,1h),3.15-3.29(m,1h),3.61-3.70(m,3h),3.75-3.84(m,1h),3.88-4.00(m,1h),6.96(d,j＝8.54hz,1h),7.39(dd,j＝8.54,2.44hz,1h),7.45-7.56(m,2h),7.85(t,j＝7.78hz,2h),7.94(d,j＝8.85hz,1h),8.16(dd,j＝8.55,1.83hz,1h),8.79(d,j＝1.53hz,1h),11.32(s,1h)；ms(esi+)m/z423(m+h)+。實(shí)施例1293,5-二甲基-n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)苯磺酰胺用3,5-二甲基苯基-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.06-2.10(m,6h),2.27(d,j＝13.43hz,1h),2.79(dd,j＝13.43,7.32hz,1h),3.04-3.12(m,1h),3.16-3.29(m,1h),3.62-3.72(m,3h),3.82(d,j＝10.38hz,1h),3.91-4.05(m,1h),6.94-7.01(m,2h),7.39(dd,j＝8.54,2.44hz,1h),7.55-7.58(m,1h),7.78(s,2h),11.34(s,1h)；ms(esi+)m/z401(m+h)+。實(shí)施例130n-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例76c中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,吡啶-d5\d2o)δppm2.27(d,j＝13.43hz,1h),2.78(dd,j＝13.43,7.02hz,1h),3.06-3.14(m,1h),3.17-3.29(m,1h),3.63-3.77(m,3h),3.84(d,j＝10.68hz,1h),3.95-4.03(m,1h),7.00(d,j＝8.54hz,1h),7.25-7.37(m,2h),7.46-7.55(m,3h),8.29(dd,j＝7.93,1.83hz,1h),11.36(s,1h)；ms(esi+)m/z457(m+h)+。實(shí)施例131(4as)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例131a4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯在50ml不銹鋼反應(yīng)器中，n,n-二甲基甲酰胺(15ml)被添加到3-氟-4-硝基苯酚(1.01g，6.43mmol)和碳酸鉀(5.33g，38.6mmol)。容器略用cf2hcl鼓泡，用干冰冷卻，并且然后通過聚丙烯管將氯二氟甲烷(3.34g，38.6mmol)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中。在85℃攪拌該混合物2小時(shí)。將上層清液混合物濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(0-40％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm8.28(t,j＝9.16hz,1h),7.51-7.57(m,1h),7.50(t,j＝72.39hz,1h),7.21-7.29(m,1h)。實(shí)施例131b[(2s)-4-芐基哌嗪-2-基]乙酸甲基酯向?qū)嵤├?2c(63g，254mmol)/乙醇(200ml)溶液中慢慢地添加(2r,3r)-2,3-雙(苯甲酰氧基)琥珀酸(45.5g，127mmol，在400ml的乙醇中)溶液。在環(huán)境溫度攪拌所得的橙色溶液2小時(shí)。通過過濾收集沉淀物，得到2:1胺:琥珀酸鹽(74.4g)。鹽從4-5體積的5％水/乙醇中再結(jié)晶并且通過過濾收集。重復(fù)該重結(jié)晶過程直到獲得合適的手性純度(29.9g的鹽，>95％e.e.)。在300ml的二氯甲烷中吸收鹽并且用3×200ml的1mnaoh水溶液洗滌。然后有機(jī)層用400ml鹽水洗滌，濾過mgso4，并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.34-7.20(m,5h),3.57(s,3h),3.42(q,j＝13.4hz,2h),2.96(qd,j＝2.7hz,6.9hz,1h),2.78(dt,j＝2.9hz,11.9hz,1h),2.69-2.60(m,2h),2.55(d,j＝10.8hz,1h),2.30(dd,j＝3.2hz,6.7hz,2h),1.92(td,j＝2.8hz,10.6hz,1h),1.68(t,j＝10.0hz,1h)；ms(esi+)m/z249.0(m+h)+。實(shí)施例131c(4as)-3-芐基-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例131a代替1,3-二氟-2-硝基苯并且用實(shí)施例131b代替實(shí)施例12c，根據(jù)實(shí)施例83a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物直接帶入步驟131d中。實(shí)施例131d(4as)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例131c代替實(shí)施例12f，根據(jù)實(shí)施例12g中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.05(d,j＝8.54hz,1h),7.18(t,j＝74.15hz,1h),6.89-6.95(m,2h),3.60-3.68(m,1h),3.29-3.43(m,4h),2.97-3.10(m,2h),2.68(dd,j＝13.73,7.02hz,1h),2.09(d,j＝14.95hz,1h)；ms(dci+)m/z284(m+h)+。實(shí)施例132(4as)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例169代替實(shí)施例77，根據(jù)實(shí)施例78中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.87-7.07(m,3h),6.76-6.85(m,1h),4.45(t,j＝10.17hz,1h),4.02-4.15(m,1h),3.52(d,j＝11.53hz,1h),3.22(d,6h),2.87(s,3h),1.97-2.16(m,1h),1.65-1.83(m,1h)；ms(dci+)m/z219(m+h)+。實(shí)施例133(4as)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例133a(s)-2-(4-芐基-1-(2-溴-5-甲基苯基)哌嗪-2-基)乙醇向(s)-2-(4-芐基哌嗪-2-基)乙醇(150mg，0.681mmol)和1-溴-2-氟-4-甲基苯(167mg，885mmol)/二甲亞砜(5ml)溶液中添加叔丁醇鈉(164mg，1.70mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后添加水和乙酸乙酯。分離有機(jī)層并且濃縮到硅膠上。通過快速色譜法提純(0-30％甲醇/二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.40(d,j＝7.80hz,1h),7.18-7.35(m,5h),6.92(d,j＝1.36hz,1h),6.65-6.73(m,1h),4.08(t,j＝6.44hz,2h),3.36-3.51(m,2h),2.55-2.89(m,6h),1.87-1.99(m,1h),1.68-1.77(m,2h)；ms(apci+)m/z389,391(m+h)+。實(shí)施例133b(4as)-3-芐基-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯微波小瓶裝上實(shí)施例133a(214mg，0.550mmol)，2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯-2-胺(18.7mg，0.055mmol)，三(二亞芐基-丙酮)二鈀(0)(25.2mg，.025mmol)，叔丁醇鈉(68.4mg，0.715mmol)和甲苯(4ml)。在微波(biotageinitiatortm，最大400瓦特)中在120℃加熱反應(yīng)混合物30分鐘。通過hplc提純得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.22-7.36(m,5h),6.82(d,j＝8.14hz,1h),6.66-6.71(m,1h),6.56(d,j＝2.03hz,1h),4.29-4.41(m,1h),3.98-4.11(m,1h),3.51(s,2h),2.96-3.14(m,3h),2.62-2.73(m,1h),2.52-2.56(m,1h),2.18-2.37(m,2h),2.15(s,3h),1.84-1.98(m,2h)；ms(apci+)m/z309(m+h)+。實(shí)施例133c(4as)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?33b(53mg，0.172mmol)/2,2,2-三氟乙醇(10ml)溶液中添加pd(oh)2-c(20％，濕，10.60mg，0.075mmol)并且在h2(30psi)下在50℃攪拌該混合物2小時(shí)。過濾混合物并且濃縮濾液。通過hplc提純得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.82-6.91(m,1h),6.71-6.80(m,1h),6.63(s,1h),4.33-4.47(m,1h),4.00-4.13(m,1h),2.94-3.38(m,7h),2.18(s,3h),1.95-2.10(m,1h),1.79-1.92(m,1h)；ms(dci+)m/z219(m+h)+。實(shí)施例134(4as)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用1-溴-2-氟-4-甲氧基苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.90(d,j＝8.73hz,1h),6.54(dd,j＝8.72,3.17hz,1h),6.40(d,j＝2.78hz,1h),4.39-4.59(m,1h),4.01-4.12(m,1h),3.63-3.70(m,3h),3.26-3.39(m,1h),2.94-3.24(m,6h),1.96-2.13(m,1h),1.79-1.93(m,1h)；ms(dci+)m/z135(m+h)+。實(shí)施例135(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-10-胺用1-溴-2-氟-4-硝基苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.02(d,j＝8.54hz,1h),6.83(dd,j＝8.39,2.59hz,1h),6.69(d,j＝2.75hz,1h),4.38-4.55(m,1h),4.03-4.20(m,1h),2.97-3.40(m,7h),1.98-2.15(m,1h),1.83-1.95(m,1h)；ms(dci+)m/z220(m+h)+。實(shí)施例136(4as)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用2,4-二氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.01(dd,j＝8.85,6.10hz,1h),6.74-6.85(m,1h),6.67(dd,j＝9.76,3.05hz,1h),4.43-4.57(m,1h),4.04-4.16(m,1h),3.00-3.30(m,7h),2.01-2.14(m,1h),1.82-1.93(m,1h)；ms(dci+)m/z223(m+h)+。實(shí)施例137(4as)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用5-甲基-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.77-6.81(m,1h),6.67-6.73(m,2h),4.23-4.38(m,1h),3.98-4.10(m,1h),2.92-3.36(m,7h),2.17-2.24(m,3h),1.93-2.09(m,1h),1.78-1.92(m,1h)；ms(dci+)m/z219(m+h)+。實(shí)施例138(4as)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例138a(4as)-3-芐基-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用3-氯-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133a中概括的程序、隨后實(shí)施例133b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.60(dd,j＝8.14,1.36hz,1h),7.50(dd,j＝8.14,1.70hz,1h),7.20-7.32(m,5h),7.08(t,j＝7.97hz,1h),3.97(t,j＝6.44hz,2h),3.36-3.51(m,2h),2.55-2.94(m,6h),1.90-2.03(m,1h),1.63-1.83(m,2h)；ms(apci+)m/z408,410(m+h)+。實(shí)施例138b(4as)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例138a代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.02-7.11(m,1h),6.93-7.00(m,2h),4.31-4.46(m,1h),4.11-4.24(m,1h),2.97-3.44(m,7h),1.83-2.12(m,2h)；ms(dci+)m/z239(m+h)+。a-1256402.2實(shí)施例139(4as)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用2,3-二氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.78-7.00(m,3h),4.34-4.47(m,1h),4.12-4.22(m,1h),2.98-3.42(m,7h),1.87-2.16(m,2h)；ms(dci+)m/z223(m+h)+。實(shí)施例140(4as)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例140a(4as)-3-芐基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用5-氯-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133a中概括的程序、隨后實(shí)施例133b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.21-7.36(m,5h),6.94(d,j＝2.37hz,1h),6.81-6.87(m,1h),6.75(d,1h),4.26-4.36(m,1h),3.98-4.14(m,1h),3.50-3.54(m,2h),3.04-3.22(m,3h),2.61-2.70(m,1h),2.51-2.57(m,1h),2.27-2.38(m,1h),2.15-2.25(m,1h),1.88-1.98(m,2h)；ms(apci+)m/z328(m+h)+。實(shí)施例140b(4as)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例140a代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.04(d,j＝2.37hz,1h),6.88-6.99(m,1h),6.82(d,1h),4.29-4.42(m,1h),4.03-4.15(m,1h),2.96-3.41(m,7h),1.81-2.14(m,2h)；ms(dci+)m/z239(m+h)+。實(shí)施例14110-[(e)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(e)-2-氟苯乙烯基硼酸代替(e)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，根據(jù)實(shí)施例25中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.79(s,1h),9.12-8.82(m,2h),7.77(t,j＝7.8,1h),7.40-7.18(m,7h),6.98(d,j＝8.4,1h),3.65-3.52(m,1h),3.47-3.35(m,4h),3.14-2.94(m,2h),2.68(dd,j＝13.5,7.0,1h),2.08(d,j＝13.5,1h)；ms(dci+)m/z338.2(m+h)+。實(shí)施例14210-{(e)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(e)-2-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸代替(e)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，根據(jù)實(shí)施例25中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.81(s,1h),9.01(br,1h),8.90(br,1h),7.96(d,j＝8.0,1h),7.75(d,j＝7.9,1h),7.71(t,j＝7.7,1h),7.50(t,j＝7.7,1h),7.38-7.29(m,4h),7.02(d,j＝8.1,1h),3.61(dd,j＝10.7,7.0,1h),3.42-3.30(m,3h),3.30-2.95(m,3h),2.69(dd,j＝13.5,7.0,1h),2.12-2.05(m,1h)；ms(dci+)m/z388.2(m+h)+。實(shí)施例14310-[(e)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(e)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷代替(e)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，根據(jù)實(shí)施例25中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.80(s,1h),9.04-8.95(br,2h),7.45-7.38(m,1h),7.40-7.29(m,4h),7.29-7.21(m,1h),7.16-7.08(m,1h),6.99(d,j＝8.1,1h),3.59(dd,j＝10.9,6.9,1h),3.45-3.33(m,4h),3.14-2.95(m,2h),2.68(dd,j＝13.5,7.0,1h),2.12-2.05(m,1h)；ms(dci+)m/z356.2(m+h)+。實(shí)施例14410-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例144a10-[(e)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例4b代替實(shí)施例4并且用(e)-2-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將這樣獲得的粗制材料帶入以下步驟而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例144b10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例144a代替實(shí)施例29a，根據(jù)實(shí)施例29b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ＝9.61(s,1h),9.11-8.94(br,2h),7.32-7.20(m,2h),7.16-7.08(m,2h),6.97-6.85(m,3h),4.17-3.94(m,1h),3.59-3.47(m,1h),3.41-3.32(m,2h),3.31-3.14(m,2h),3.09-2.89(m,4h),2.66-2.52(m,1h),2.06-1.99(d,j＝13hz,1h)；ms(dci+)m/z340.1(m+h)+。實(shí)施例14510-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例145a10-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例4b代替實(shí)施例4并且用(e)-3-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將這樣獲得的粗制材料帶入以下步驟而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例145b10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例145a代替實(shí)施例29a，根據(jù)實(shí)施例29b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.61(s,1h),9.17-8.93(br,2h),7.31(dd,j＝14.3,7.9hz,1h),7.07(dd,j＝10.9,4.3hz,2h),7.00(td,j＝8.8,2.5hz,1h),6.93(dd,j＝11.5,3.4hz,2h),6.87(d,j＝7.9hz,1h),3.55-3.46(m,1h),3.37(t,j＝12.3hz,2h),3.22(dd,j＝28.3,11.7hz,2h),3.11-2.94(m,2h),2.92-2.79(m,4h),2.60(dd,j＝13.4,7.1hz,1h),2.03(d,j＝13.5hz,1h)；ms(dci+)m/z340.1(m+h)+。實(shí)施例14610-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例146a6-氧代-10-{(e)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例4b代替實(shí)施例4并且用(e)-2-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將這樣獲得的粗制材料帶入以下步驟而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例146b10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例146a代替實(shí)施例29a，根據(jù)實(shí)施例29b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.63(s,1h),9.10-8.90(br,2h),7.69(d,j＝7.8hz,1h),7.62(t,j＝7.6hz,1h),7.54(d,j＝7.7hz,1h),7.43(t,j＝7.7hz,1h),6.96(s,1h),6.96-6.87(m,2h),3.59-3.15(m,5h),3.08-2.93(m,4h),2.95-2.75(m,2h),2.62(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.07-1.94(d,j＝13.4hz,1h)；ms(dci+)m/z390.2(m+h)+。實(shí)施例14710-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例147a10-[(e)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯用實(shí)施例4b代替實(shí)施例4并且用(e)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例5中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將這樣獲得的粗制材料帶入以下步驟而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例147b10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例147b代替實(shí)施例29a，根據(jù)實(shí)施例29b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.61(s,1h),9.13-8.82(br,2h),7.10-6.83(m,6h),3.50(d,j＝8.8hz,1h),3.37(t,j＝11.8hz,2h),3.25(dt,j＝24.0,6.5hz,2h),3.11-2.80(m,6h),2.60(dd,j＝13.4,7.1hz,1h),2.03(d,j＝13.5hz,1h)；ms(dci+)m/z358.2(m+h)+。實(shí)施例148(4as)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例148a(4as)-3-芐基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮通過sfc(ad-h，21×250mm，5μm，10-50％甲醇(具有0.1％二乙胺)-co2梯度，在20分鐘內(nèi)，以40ml/分鐘，停留時(shí)間＝16.2分鐘)，實(shí)施例110c的手性分離得到標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物直接帶入實(shí)施例148b中。實(shí)施例148b(4as)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例148a代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.21-7.31(m,2h),7.13-7.21(m,1h),3.54-3.66(m,1h),3.24-3.45(m,4h),2.96-3.07(m,2h),2.64(dd,j＝13.58,7.17hz,1h),2.08(d,j＝13.43hz,1h)；ms(dci+)m/z252(m+h)+。實(shí)施例14910-(芐氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例149a4-(芐氧基)-2-氟-1-硝基苯(溴甲基)苯(10.9g，63.7mmol)和3-氟-4-硝基苯酚(10g，63.7mmol)被添加到150ml丙酮隨后碳酸鉀(8.8g，63.7mmol)和碘化鈉(9.54g，63.7mmol)。在55℃加熱反應(yīng)混合物過夜。過濾所得的混合物并且濃縮。粗制材料在乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物。ms(dci+)m/z264.9(m+nh4)+。實(shí)施例149b2-(4-芐基-1-(5-(芐氧基)-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯在60℃加熱在碳酸鉀(11g，81mmol)的存在下的實(shí)施例149a(10g，40mmol)和實(shí)施例12c(11.6g，47mmol)/乙腈(100ml)3天。反應(yīng)混合物被過濾并且濃縮。通過快速色譜法提純(0-60％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。ms(esi+)m/z476.2(m+h)+。實(shí)施例149c3-芐基-10-(芐氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例149b代替實(shí)施例24a，根據(jù)實(shí)施例24b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(esi+)m/z414.2(m+h)+。實(shí)施例149d10-羥基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例149c代替實(shí)施例12f，根據(jù)實(shí)施例12g中概括的程序制備標(biāo)題化合物。粗制材料用于下一步而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例149e10-羥基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯在30℃攪拌實(shí)施例149d(60mg，0.26mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)(61.8mg，0.28mmol)/水(0.5ml)2小時(shí)。然后通過離心作用分離沉淀物。分離的固體用于下一步而無需進(jìn)一步提純。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.25(s,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),6.46(d,j＝2.4hz,1h),6.42(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),3.97-3.83(m,2h),3.13-3.01(m,2h),2.91-2.81(m,2h),2.58-2.52(m,2h),1.93(d,j＝13.2hz,1h)。實(shí)施例149f10-(芐氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例149e(25mg，0.075mmol)和(溴甲基)苯(14mg，0.082mmol)被溶解在1ml丙酮中。向該混合物中，添加碳酸鉀(21mg，0.15mmol)和碘化鈉(11mg，0.075mmol)。在70℃加熱反應(yīng)混合物過夜。將粗制材料直接負(fù)載到硅膠柱上并且通過快速色譜法提純。4mhcl/二氧雜環(huán)己烷(0.3ml)被添加到這樣獲得的材料并且在50℃加熱直到反應(yīng)完全。通過過濾收集這樣獲得的固體而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.50(s,1h),9.28-9.22(br,2h),7.48-7.30(m,5h),6.89(d,j＝9.1hz,1h),6.76-6.70(m,2h),5.09(bs,2h),3.60-3.53(m,1h),3.29-3.22(m,4h),3.06-2.90(m,2h),2.62(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.05-1.98(d,j＝13.5hz,1h)。實(shí)施例1507,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(5h)-酮實(shí)施例150a2-(4-芐基-1-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯用2-氟-3-硝基吡啶代替149a，根據(jù)實(shí)施例149b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。ms(dci)m/z371.1(m+h)+。實(shí)施例150b2-(1-(2-氨基-3-氯苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸用實(shí)施例150a代替實(shí)施例12d，根據(jù)實(shí)施例12e中概括的程序制備標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物帶入接下來的步驟而沒有其它表征。實(shí)施例150c2-(1-(3-氨基吡啶-2-基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸向?qū)嵤├?50b(6.41g，18.83mmol)/四氫呋喃(40ml)和甲醇(40ml)中添加lioh水合物(1.185g，28.2mmol)和水(10ml)。在50℃攪拌該混合物直到反應(yīng)完全。然后濃縮混合物并且添加7ml4mhcl/二氧雜環(huán)己烷。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔飪尚r(shí)并且蒸發(fā)溶劑。這樣獲得的材料直接用于下一步。實(shí)施例150d9-芐基-7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(5h)-酮用實(shí)施例150c代替實(shí)施例12e，根據(jù)實(shí)施例12f中概括的程序制備標(biāo)題化合物，而得到標(biāo)題化合物。ms(dci+)m/z309.1(m+h)+。實(shí)施例150e7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮雜環(huán)庚三烯-6(5h)-酮用實(shí)施例150c代替實(shí)施例12f，根據(jù)實(shí)施例12g中概括的程序制備標(biāo)題化合物。通過快速色譜法提純粗制材料，用10-50％的甲醇(2mnh3溶液)/ch2cl2的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.57(bs,1h),8.05(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),7.21(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),6.94(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),3.49-3.38(m,2h),2.85-2.53(m,6h),2.07(ddd,j＝13.3,3.6,1.4hz,1h)；ms(dci+)m/z309.1(m+h)+。實(shí)施例1517-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例151a6-氧代-10-(2-苯乙基)-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯在100ml壓力管中，實(shí)施例29a(110mg，0.29mmol)/甲醇(11ml)被添加到5％pd-c，濕(22mg)并且在氫氣(30psi)下在室溫下攪拌16小時(shí)。使混合物濾過尼龍膜并且濃縮。材料用于下一步而沒有其它表征。實(shí)施例151b7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例151a代替實(shí)施例77a并且用碘甲烷代替乙基碘，根據(jù)實(shí)施例77b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.13(br,2h),7.39-6.96(m,4h),6.97(d,j＝1.7hz,4h),3.65(m,2h),3.45-3.32(m,3h),3.30-3.12(m,4h),3.11-2.80(m,4h),2.60(m,1h),2.09(m,1h),1.59(d,j＝7.2hz,1h)；ms(dci+)m/z336.1(m+h)+。實(shí)施例15210-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例149e(20mg，0.06mmol)和2-(3-氟苯基)乙醇(9.3mg，0.066mmol)被溶解在1ml四氫呋喃中。向其中，添加ps-三苯膦(58mg，0.18mmol，3.1mmol/g)隨后偶氮二甲酸二叔丁基酯(20.9mg，0.09mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。過濾所得的混合物，濃縮并且通過快速色譜法提純(0-50％乙酸乙酯/己烷)。向這樣獲得的材料中添加0.5ml4mhcl/二氧雜環(huán)己烷。在50℃攪拌反應(yīng)直到完全。濃縮混合物而得到標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.44(br,1h),9.07(br,2h),7.36(dd,j＝14.4,7.9hz,1h),7.18(t,j＝8.0hz,2h),7.05(td,j＝8.8,2.4hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.70-6.54(m,2h),4.26-4.08(m,2h),3.59-3.47(m,1h),3.30(m,4h),3.11-2.85(m,4h),2.60(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),1.97(d,j＝13.5hz,1h)。實(shí)施例15310-[(1r)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(s)-1-苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.45-9.40(br,1h),9.22-9.07(br,2h),7.41(bs,2h),7.35(td,j＝7.6,2.3hz,2h),7.30-7.22(m,1h),6.78(d,j＝8.6hz,1h),6.65(t,j＝2.7hz,1h),6.61-6.53(m,1h),5.53-5.44(m,1h),3.57(m,2h),3.35-3.20(m,2h),3.10-2.86(m,3h),2.66-2.53(m,1h),2.04-1.94(m,1h),1.54(dd,j＝6.3,3.7hz,3h)。實(shí)施例15410-[(1s)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(r)-1-苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.42(s,1h),9.05-8.99(br,2h),7.45-7.21(m,5h),6.78(d,j＝8.6hz,1h),6.65(d,j＝3.3hz,1h),6.67-6.63(m,1h),5.48(t,j＝5.8hz,1h),3.50(m,1h),3.32-2.95(m,6h),2.60(m,1h),2.02-1.93(d,j＝13.5hz,1h),1.54(dd,j＝6.3,2.3hz,3h)。實(shí)施例15510-[(2-氟芐基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(2-氟苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.50(s,1h),9.00-8.949(br,2h),7.56(br,1h),7.49-7.38(m,1h),7.31-7.20(m,2h),6.94-6.87(m,1h),6.81-6.73(m,2h),5.12(bs,2h),3.50(m,1h),3.40-3.22(m,3h),3.21-2.91(m,3h),2.60(m,1h),2.06-1.98(m,1h)。實(shí)施例15610-[(3-氟芐基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(3-氟苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.49(s,1h),7.51-7.39(m,1h),7.33-7.25(m,2h),7.22-7.11(m,1h),6.90(d,j＝8.2hz,1h),6.75(m,2h),5.12(s,2h),3.57(m,1h),3.40-3.22(m,3h),3.12-2.91(m,3h),2.60(m,1h),2.02(d,j＝13.0hz,1h)。實(shí)施例15710-{[2-(三氟甲基)芐基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(2-(三氟甲基)苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.51(s,1h),8.98(br,2h),7.85-7.67(m,3h),7.62-7.49(m,1h),6.91(d,j＝9.4hz,1h),6.79-6.67(m,2h),5.22(s,2h),3.57-3.48(m,6h),3.38-3.19(m,27h),3.11-2.87(m,2h),2.67-2.57(m,1h),2.02(d,j＝13.1hz,1h)。實(shí)施例15810-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-苯乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.48(s,1h),8.92(br,2h),7.37-7.21(m,5h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),6.66(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),6.62(d,j＝2.6hz,1h),4.19(td,j＝6.8,2.1hz,2h),3.57(m,1h),3.30(m,4h),3.02(m,4h),2.61(dd,j＝13.3,7.1hz,1h),2.05-1.96(d,j＝13hz,1h)；ms(esi+)m/z338.1(m+h)+。實(shí)施例15910-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(s)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.47(s,1h),8.98(bs,2h),7.33-7.27(m,4h),7.26-7.17(m,1h),6.85(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),6.69-6.62(m,1h),6.56(t,j＝2.4hz,1h),4.72-4.62(m,1h),3.57(m,1h),3.26-3.20(m,4h),3.06-2.90(m,3h),2.83(dt,j＝13.6,5.5hz,1h),2.66-2.58(m,1h),2.03-1.96(m,1h),1.21(dd,j＝6.0,2.5hz,3h)。實(shí)施例16010-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(r)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.47(s,1h),8.98(bs,2h),7.33-7.27(m,4h),7.26-7.17(m,1h),6.85(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),6.69-6.62(m,1h),6.56(t,j＝2.4hz,1h),4.72-4.62(m,1h),3.57(m,3h),3.26-3.20(m,2h),3.06-2.90(m,3h),2.83(dt,j＝13.6,5.5hz,1h),2.66-2.58(m,1h),2.03-1.96(m,1h),1.21(dd,j＝6.0,2.5hz,3h)。實(shí)施例16110-[(1r)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(s)-1-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.44(s,1h),8.96(s,2h),7.52-7.14(m,4h),6.80(d,j＝8.6hz,1h),6.66(d,j＝2.6hz,1h),6.59-6.49(m,1h),5.68(dd,j＝6.3,2.8hz,1h),3.49(m,2h),3.25(m,2h),3.04(d,j＝36.0hz,3h),2.64-2.51(m,1h),1.98(d,j＝13.1hz,1h),1.58(dd,j＝6.3,2.7hz,3h)；ms(esi+)m/z356.1(m+h)+。實(shí)施例16210-[(1s)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(r)-1-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm9.43(s,1h),9.05-8.95(m,2h),7.39(m,1h),7.29-7.20(m,2h),7.14-7.03(m,1h),6.80(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),6.67(d,j＝2.7hz,1h),6.58(ddd,j＝8.6,6.0,2.6hz,1h),5.58-5.46(m,1h),3.50(m,4h),3.09(m,3h),2.61(m,1h),2.03-1.98(m,1h),1.57-1.43(m,3h)；ms(esi+)m/z356.1(m+h)+。實(shí)施例163(4as)-10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例163a(4as)-10-羥基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例149e中概括的程序制備標(biāo)題化合物，外消旋混合物。通過超臨界流體色譜法分離對(duì)映體；od-h柱，21mm內(nèi)徑，250mm長度。出口壓力是100巴，烘箱溫度在35℃，并且流動(dòng)相流速是40ml/分鐘。使用10-30％甲醇(具有0.1％二乙胺)/co2的線性梯度，在15分鐘內(nèi)。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是11.8分鐘。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.25(s,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),6.46(d,j＝2.4hz,1h),6.42(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),3.97-3.83(m,2h),3.13-3.01(m,2h),2.91-2.81(m,2h),2.58-2.52(m,2h),1.93(d,j＝13.2hz,1h),1.42(s,9h).實(shí)施例163b(4as)-10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(r)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.51(s,1h),9.29(bs,2h),7.29-7.16(m,5h),6.85(d,j＝8.7hz,1h),6.68-6.53(m,1h),6.55(d,j＝2.6hz,1h),4.68(m,1h),3.57(m,2h),3.37-3.19(m,3h),3.06-2.76(m,4h),2.60(m,1h),2.01(d,j＝13hz,1h),1.21(d,j＝6.0hz,3h)。實(shí)施例164(4as)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-(3-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并且用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.53-9.40(br,1h),9.20-8.94(br,2h),7.39-7.27(m,1h),7.21-7.13(m,2h),7.07-6.98(m,1h),6.89-6.80(m,1h),6.69-6.58(m,2h),4.27-4.13(m,2h),3.53-3.47(m,1h),3.29-3.19(m,4h),3.07-2.89(m,4h),2.64-2.54(m,1h),2.06-1.94(d,j＝13.0hz,1h)。實(shí)施例165(4as)-10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(s)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并且用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。在飽和nahco3水溶液和乙酸乙酯之間分配這樣獲得的hcl鹽。分離有機(jī)層并且濃縮。這樣獲得的材料進(jìn)一步通過快速色譜法提純，用0-20％甲醇(2mnh3溶液)/ch2cl2的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.27(s,1h),7.35-7.10(m,5h),6.80(d,j＝8.6hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.50(d,j＝2.6hz,1h),4.63(h,j＝6.1hz,1h),3.50(m,1h),3.14(dd,j＝17.6,8.8hz,1h),2.99-2.87(m,4h),2.86-2.75(m,2h),2.67(ddd,j＝14.9,13.0,7.4hz,2h),1.87(t,j＝15.8hz,1h),1.21(d,j＝6.0hz,3h)；ms(dci+)m/z352.1(m+h)+。實(shí)施例166(4ar)-10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例166a(4ar)-10-羥基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-3(4h)-甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例149e中概括的程序制備標(biāo)題化合物，外消旋混合物。通過超臨界流體色譜法分離對(duì)映體；od-h柱，21mm內(nèi)徑，250mm長度。出口壓力是100巴，烘箱溫度在35℃，并且流動(dòng)相流速是40ml/分鐘。使用10-30％甲醇(具有0.1％二乙胺)/co2的線性梯度，在15分鐘內(nèi)。標(biāo)題化合物的停留時(shí)間是11.2分鐘。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.25(s,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),6.46(d,j＝2.4hz,1h),6.42(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),3.97-3.83(m,2h),3.13-3.01(m,2h),2.91-2.81(m,2h),2.58-2.52(m,2h),1.93(d,j＝13.2hz,1h),1.42(s,9h).實(shí)施例166b(4ar)-10-{[(2r)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(s)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例166a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.51(s,1h),9.29(bs,2h),7.29-7.16(m,5h),6.85(d,j＝8.7hz,1h),6.68-6.53(m,1h),6.55(d,j＝2.6hz,1h),4.68(m,1h),3.57(m,2h),3.37-3.19(m,3h),3.06-2.76(m,4h),2.60(m,1h),2.01(d,j＝13hz,1h),1.21(d,j＝6.0hz,3h)。實(shí)施例167(4ar)-10-{[(2s)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(r)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例166a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物，鹽酸鹽，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.27(s,1h),7.35-7.10(m,5h),6.80(d,j＝8.6hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.50(d,j＝2.6hz,1h),4.63(h,j＝6.1hz,1h),3.50(m,1h),3.14(dd,j＝17.6,8.8hz,1h),2.99-2.87(m,4h),2.86-2.75(m,2h),2.67(ddd,j＝14.9,13.0,7.4hz,2h),1.87(t,j＝15.8hz,1h),1.21(d,j＝6.0hz,3h)；ms(dci+)m/z352.1(m+h)+。實(shí)施例168(4as)-3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例168a(s)-2-(4-芐基-1-(2-溴苯基)哌嗪-2-基)乙醇用1-溴-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133a中概括的程序制備標(biāo)題化合物，而得到標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.59-7.48(m,1h),7.39-7.18(m,7h),7.08(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),6.90-6.81(m,1h),4.15-4.02(m,2h),3.53-3.36(m,2h),2.91-2.71(m,3h),2.71-2.54(m,2h),1.97-1.86(m,1h),1.80-1.66(m,3h)；ms(dci+)m/z375.1(m+h)+。實(shí)施例168b(4as)-3-芐基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例168a代替實(shí)施例133a，根據(jù)實(shí)施例133b中概括的程序制備標(biāo)題化合物，而得到標(biāo)題化合物，通過快速色譜法將其提純(0-100％乙酸乙酯/己烷)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.38-7.23(m,5h),6.94(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),6.89(td,j＝7.6,1.5hz,1h),6.83(td,j＝7.6,1.5hz,1h),6.75(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),4.33(tt,j＝16.3,8.0hz,1h),4.09(dt,j＝10.9,4.4hz,1h),3.66-3.43(m,2h),3.21-3.02(m,3h),2.62(d,j＝66.9hz,2h),2.32(d,j＝60.0hz,2h),2.02-1.83(m,2h)；ms(dci+)m/z295.2(m+h)+。實(shí)施例169(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例168b代替實(shí)施例133b，根據(jù)實(shí)施例133c中概括的程序制備標(biāo)題化合物。用0-50％甲醇(2mnh3溶液)/ch2cl2通過快速色譜法提純粗制材料。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm6.94-6.86(m,1h),6.82(ddd,j＝7.7,6.8,2.1hz,1h),6.74(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),4.42-4.25(m,1h),4.10(dt,j＝11.0,4.4hz,1h),3.06-2.91(m,4h),2.86(dt,j＝11.8,3.7hz,1h),2.80-2.68(m,2h),2.65-2.55(m,1h),2.02-1.81(m,2h)；ms(dci+)m/z205.1(m+h)+。實(shí)施例170(4as)-10-(環(huán)丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用環(huán)丙基甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.48(s,1h),9.04(m,2h),6.87(d,j＝8.8hz,1h),6.69-6.52(m,2h),3.78(t,j＝8.8hz,2h),3.64-3.19(m,5h),3.00(dd,j＝23.0,10.9hz,1h),2.61(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.01(d,j＝13.4hz,1h),1.29-1.09(m,1h),0.65-0.46(m,1h),0.37-0.24(m,1h)。實(shí)施例171(4as)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-(吡啶-2-基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.50(s,1h),9.05(br,2h),8.68(dd,j＝5.2,0.9hz,1h),8.09(t,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝7.9hz,1h),7.60-7.47(m,1h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.69-6.55(m,2h),4.45-4.27(m,2h),3.58-3.45(m,1h),3.42-3.18(m,6h),3.12-2.88(m,2h),2.60(dd,j＝13.4,7.1hz,1h),2.01(d,j＝13.4hz,1h)。實(shí)施例172(4as)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-(2-氯苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.49(s,1h),9.08(br,2h),7.53-7.40(m,2h),7.30(pd,j＝7.4,1.8hz,2h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.71-6.59(m,2h),4.19(tt,j＝12.4,4.4hz,2h),3.57-3.43(m,1h),3.41-3.22(m,4h),3.16(t,j＝6.9hz,2h),3.00(dt,j＝22.1,10.0hz,2h),2.61(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.01(d,j＝13.5hz,1h)；ms(dci+)m/z372.1(m+h)+。實(shí)施例173(4as)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.49(s,1h),9.04(br,2h),7.70(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,1h),7.62-7.49(m,2h),6.87(d,j＝8.7hz,1h),6.67(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.61(d,j＝2.6hz,1h),4.23(tt,j＝12.8,4.5hz,3h),3.57-3.46(m,1h),3.35(t,j＝12.3hz,2h),3.26(d,j＝8.0hz,2h),3.14(t,j＝6.6hz,2h),3.09-2.89(m,2h),2.60(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.01(d,j＝13.4hz,1h)；ms(dci+)m/z406.1(m+h)+。實(shí)施例174(4as)-10-仲-丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用仲丁醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.47(s,1h),9.04(br,2h),6.86(d,j＝8.6hz,1h),6.63(dt,j＝9.8,4.9hz,1h),6.60(t,j＝2.7hz,1h)，1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.36(h,j＝5.9hz,1h),3.61-3.50(m,2h),3.30(dt,j＝22.1,14.3hz,2h),3.00(dd,j＝22.2,10.6hz,1h),2.63(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.01(d,j＝13.4hz,1h),1.67-1.51(m,1h),1.24-1.16(m,1h),0.94-0.87(m,1h)；ms(dci+)m/z290.1(m+h)+。實(shí)施例175(4as)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-(3-氯苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.49(s,1h),9.16(br,2h),7.42(s,1h),7.38-7.24(m,3h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),6.67-6.60(m,2h),4.27-4.10(m,2h),3.57-3.47(m,1h),3.42-3.30(m,2h),3.31-3.20(m,2h),3.10-2.88(m,4h),2.61(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.01(d,j＝13.4hz,1h)；ms(dci+)m/z374.1(m+h)+。實(shí)施例176(4as)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-間甲苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.49(s,1h),9.24-9.01(m,2h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),7.15-7.09(m,2h),7.04(d,j＝7.5hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.66(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.61(d,j＝2.6hz,1h),4.22-4.11(m,2h),3.57-3.47(m,1h),3.34(dd,j＝29.2,14.4hz,2h),3.27(d,j＝7.7hz,2h),3.09-2.90(m,4h),2.61(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.01(d,j＝13.4hz,1h)；ms(dci+)m/z352.1(m+h)+。實(shí)施例177(4as)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用1-苯基丙-1-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.42(s,1h),9.10-8.75(m,2h),7.36(dt,j＝15.2,4.6hz,4h),7.27-7.21(m,1h),6.77-6.70(m,1h),6.63(d,j＝2.6hz,1h),6.56-6.50(m,1h),5.23-5.18(m,1h),3.50-3.42(m,1h),3.34(d,j＝11.9hz,2h),3.22(dt,j＝22.6,10.6hz,2h),3.09-2.88(m,2h),2.58(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),2.00-1.86(m,2h),1.84-1.73(m,1h),0.92(t,j＝7.3hz,3h)；ms(dci+)m/z352.1(m+h)+。實(shí)施例178(4as)-10-[(1r)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用(s)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用實(shí)施例163a代替實(shí)施例149e，根據(jù)實(shí)施例152中概括的程序制備標(biāo)題化合物。這樣獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備hplc提純而得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.48(s,1h),9.01(br,2h),7.34-7.24(m,j＝11.1,7.6,3.8hz,2h),7.21-7.12(m,1h),6.83(d,j＝8.7hz,1h),6.69(d,j＝2.6hz,1h),6.60(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.67(q,j＝6.3hz,1h),3.58-3.47(m,1h),3.35(t,j＝11.1hz,2h),3.26(dd,j＝17.9,7.3hz,1h),3.12(d,j＝12.5hz,1h),3.07-2.88(m,2h),2.60(dd,j＝13.4,7.0hz,1h),1.99(d,j＝13.5hz,1h),1.58(t,j＝5.3hz,3h)；ms(dci+)m/z374.1(m+h)+。實(shí)施例179(4as)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例179a(s)-2-(4-芐基-1-(2-溴-5-氯苯基)哌嗪-2-基)乙醇用1-溴-4-氯-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133a中概括的程序制備標(biāo)題化合物。粗制材料用于下一步而沒有其它表征。實(shí)施例179b(4as)-3-芐基-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例179a代替實(shí)施例133a，根據(jù)實(shí)施例133b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。粗制材料用于下一步而沒有其它表征。實(shí)施例179c(4as)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例179b代替實(shí)施例30c，根據(jù)實(shí)施例30d中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.81(br,1h),7.10-6.96(m,1h),6.93-6.82(m,1h),4.53-4.37(m,1h),4.20-4.07(m,1h),3.41-2.95(m,7h),2.15-1.98(m,1h),1.97-1.75(m,1h)。實(shí)施例180順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-7-酮實(shí)施例180a2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙基酯在100℃在n2下攪拌2-溴-苯甲酸乙基酯(45.8g，0.2mol)，乙酸鉀(60g，0.6mol)，4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']雙[[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊基(dioxaborolanyl)](55.9g，0.22mol)和二氯雙(三苯膦)鈀(ii)(7.0g，0.02mol)/500ml的n,n-二甲基甲酰胺的混合物過夜。在冷卻和用2l的水稀釋后，混合物用二乙醚(500ml)萃取和在硅膠(石油醚/乙酸乙酯，50:1)上通過柱色譜法提純，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例180b4-碘-3-氰基吡啶(4-iodo-nicotinonitrile)在-78℃在n2氣氛下向2,2,6,6-四甲基-哌啶(42.3g，0.3mol)/2l的四氫呋喃的攪拌溶液添加丁基鋰(120ml，2.5m，0.3mol)。攪拌該混合物1小時(shí)，然后慢慢地添加3-氰基吡啶(26g，0.25mol)/500ml的四氫呋喃溶液，并且在-78℃攪拌所得的混合物0.5小時(shí)。然后滴加i2(76.2g，0.3mol)/500ml的四氫呋喃。在攪拌2小時(shí)后，用500ml的冰-水猝滅混合物。在減壓下除去四氫呋喃和用醚萃取水相。將有機(jī)相用鹽水，檸檬酸，鹽水，na2s2o3水溶液和鹽水(再次)洗滌。在用na2so4干燥后，有機(jī)相被濃縮和通過使用柱色譜(在硅膠(石油醚:乙酸乙酯，10:1)上)提純，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例180c2-(3-氰基-吡啶-4-基)-苯甲酸乙基酯在100℃攪拌實(shí)施例180b(35.9g，0.156mol)，k2co3(43.1g，0.312mol)，二氯雙(三苯膦)鈀(ii)(11.0g，0.016mol)和實(shí)施例180a/600ml的無水1,4-二氧雜環(huán)己烷的混合物12小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用2l的水稀釋和用二乙醚萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥和在硅膠(石油醚:乙酸乙酯，2:1)上通過柱色譜法提純，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例180d5,6-二氫-7h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-7-酮在h2(50psi)下在50℃攪拌用nh3飽和(saturated)的實(shí)施例180c(29.4g，0.117mol)和-鎳(30g)/2l的甲醇的混合物24小時(shí)。在冷卻和除去催化劑后，在減壓下濃縮混合物，獲得標(biāo)題化合物，使用其而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例180e3-芐基-7-氧代-6,7-二氫-5h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-3-鎓溴化物在回流下攪拌實(shí)施例180d(24.6g，0.117mol)和芐基溴(40.1g，0.234mol)/200ml的乙醇的混合物過夜。在用冰-水浴冷卻后，通過過濾收集固體并且用乙醇洗滌，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例180f3-芐基-1,2,3,4,5,6-六氫-7h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-7-酮向在0℃的實(shí)施例180e(17.7g，46.4mmol)/200ml的乙醇/水(4:1)的懸浮液按份地添加nabh4(8.9g，0.232mol)。在攪拌0.5小時(shí)后，用1nhcl猝滅混合物至ph4-5并且在減壓下濃縮。將殘余物溶解在100ml的飽和k2co3水溶液中和用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥和在硅膠上通過柱色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脫，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例180g順-7-氧代-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氫-3h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-3-甲酸叔丁基酯在200ml的甲醇中在h2(50psi)下在50℃攪拌實(shí)施例180f(10g，32.9mmol)，重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)(14g，65mmol)和pd(oh)2/c(4g)的混合物24小時(shí)。過濾除去催化劑，并且在減壓下濃縮濾液，獲得粗制的標(biāo)題化合物，使用其而無需進(jìn)一步提純。實(shí)施例180h順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7h-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯-7-酮在25℃向?qū)嵤├?80g/400ml的二乙醚的懸浮液添加80ml的hcl/甲醇(5n)。攪拌該混合物過夜。收集所形成的固體和干燥，獲得標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。為進(jìn)一步提純，用甲醇-丙酮(1:5)并且然后用甲醇-醚(1:5)研磨產(chǎn)物。通過過濾收集標(biāo)題化合物和干燥，而得到標(biāo)題化合物，鹽酸鹽。1hnmr(501mhz,dmso-d6)δppm9.28-9.19(m,1h),9.19-9.08(m,1h),8.02(s,1h),7.58-7.45(m,2h),7.45-7.33(m,2h),3.27(ddd,j＝12.0,7.4,4.1,3h),3.16(dd,j＝7.7,6.4,1h),3.02(dd,j＝12.6,2.1,1h),2.72-2.60(m,1h),2.43(s,1h),2.33(dd,j＝14.9,3.2,2h),2.28-2.06(m,1h)；ms(esi+)m/z216.9(m+h)+。實(shí)施例181(4as)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮實(shí)施例181a(4as)-3-芐基-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用2-(1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸代替2-(1-(2-氨基-5-乙氧苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸，根據(jù)實(shí)施例43a中概括的程序制備標(biāo)題化合物，通過用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根據(jù)實(shí)施例12d，12e，和12f中概括的程序制備2-(1-(2-氨基-5-乙氧苯基)-4-芐基哌嗪-2-基)乙酸。通過超臨界流體色譜法分離對(duì)映體，使用as-h，21mm內(nèi)徑，250mm長度(來自chiraltechnologies,inc.)，烘箱溫度35℃，壓力100巴，流速40ml/分鐘，流動(dòng)相調(diào)節(jié)劑：甲醇(具有0.1％二乙胺)，10-30％調(diào)節(jié)劑等濃度20分鐘。停留時(shí)間14.1分鐘。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.03(s,1h),7.09(d,j＝6.4,4h),7.05-6.98(m,1h),6.57(s,1h),6.33(s,2h),3.79-3.69(m,2h),3.29(d,j＝2.3,2h),3.02(t,j＝8.7,1h),2.84(td,j＝11.3,2.5,1h),2.74(d,j＝11.3,1h),2.57(d,j＝10.7,1h),2.28-2.24(m,2h),1.98(t,j＝10.7,1h),1.87(td,j＝11.1,2.8,1h),1.59(d,j＝13.2,1h),1.06(t,j＝7.0,3h).ms(esi+)m/z352.0(m+h)+。實(shí)施例181b(4as)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用實(shí)施例181a代替實(shí)施例43a，根據(jù)實(shí)施例43b中概括的程序制備標(biāo)題化合物。濃縮粗制材料并且然后在室溫下用4mhcl/二氧雜環(huán)己烷(0.3ml)/二氯甲烷(0.2ml)處理10分鐘。除去上層清液液體，和所獲得的灰色固體進(jìn)一步通過硅膠色譜法提純(extra-cleantmspesi，2g)，首先用5％甲醇/二氯甲烷并且然后用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.48(s,1h),9.30(s,2h),6.87(d,j＝8.4,1h),6.62(d,j＝1.5,2h),4.12-3.93(m,2h),3.64-3.53(m,1h),3.37-3.26(m,4h),3.07-2.91(m,2h),2.61(dd,j＝13.4,7.1,1h),2.01(d,j＝13.4,1h),1.31(t,j＝7.0,3h)。ms(esi+)m/z261.9(m+h)+。實(shí)施例1821,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯實(shí)施例182a1,3,4,5-四氫-2h-1-苯并氮雜環(huán)庚三烯-2-酮向3,4-二氫萘-1(2h)-酮(20ml，150mmol)/氯仿(300ml)的冰浴冷卻溶液中添加疊氮化鈉(14.62g，225mmol)并且然后在30分鐘內(nèi)滴加濃硫酸(80ml，1499mmol)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?4小時(shí)。將兩相性溶液倒入冰中，和產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，用na2so4干燥并且濃縮而得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜法(analogixintelliflashtm280，sf25-120)(裝載以二氯甲烷)并且用30％乙酸乙酯/己烷洗脫將其提純，獲得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm9.50(s,1h),7.28-7.14(m,2h),7.07(td,j＝7.4,1.2,1h),7.00-6.85(m,1h),2.67(t,j＝6.9,2h),2.20-2.03(m,4h)；ms(esi-)m/z160.1(m-h)-。實(shí)施例182b1,3,4,5-四氫-2h-1-苯并氮雜環(huán)庚三烯-2-硫酮(thione)向在氮?dú)庀碌膶?shí)施例182a(12.435g，77mmol)/吡啶(309ml)溶液中添加五硫化二磷(34.3g，154mmol)，并且在120℃加熱混合物(回流)2小時(shí)。溶劑被潷析并且添加水。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，預(yù)吸收到硅膠上并且通過硅膠色譜法提純(analogixintelliflashtm280，sf10-150)，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm11.75(s,1h),7.32-7.25(m,2h),7.19(td,j＝7.5,1.2,1h),7.10-7.00(m,1h),2.63(m,4h),2.20(m,2h)；ms(esi-)m/z176.1(m-h)-。實(shí)施例182c2-(甲基硫基)-4,5-二氫-3h-1-苯并氮雜環(huán)庚三烯在油浴中將實(shí)施例182b(2.3g，12.97mmol)/丙酮(51.9ml)溶液加熱至60℃。然后添加氫氧化鉀(36.4g，649mmol)，隨后滴加碘甲烷(0.811ml，12.97mmol)。攪拌所得的黃色漿液5分鐘并且然后通過過濾收集固體。用丙酮洗滌固體并且濃縮濾液，獲得粗制的標(biāo)題化合物，使用其用于下一反應(yīng)而沒有提純。實(shí)施例182d(2z)-2-(硝基亞甲基)-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜環(huán)庚三烯在120℃用油浴加熱實(shí)施例182c(2.481g，12.97mmol)和硝基甲烷(13.99ml，259mmol)的混合物48小時(shí)。蒸發(fā)硝基甲烷并且粗制的混合物通過硅膠色譜法提純(analogixintelliflashtm280，sf25-80)，用15-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm11.15(s,1h),7.34-7.25(m,3h),7.25-7.15(m,1h),6.87(s,1h),2.77-2.64(m,2h),2.22(m,2h),2.14(m,2h)；ms(esi+)m/z205.3(m+h)+。實(shí)施例182e1-(2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜環(huán)庚三烯-2-基)甲胺向在氬氣下的實(shí)施例182d(0.643g，3.15mmol)/四氫呋喃(31.5ml)溶液中滴加氫化鋰鋁/四氫呋喃(9.45ml，18.89mmol)，和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。小心地添加水和用二氯甲烷萃取混合物一次。有機(jī)萃取物用na2so4干燥，和蒸發(fā)溶劑，獲得粗制的標(biāo)題化合物，使用其用于下一反應(yīng)而沒有提純。ms(esi+)m/z177.3(m+h)+。實(shí)施例182f3,4,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯-1,2-二酮實(shí)施例182e(0.282g，1.600mmol)/草酸二乙酯(1.518ml，11.20mmol)溶液在140℃加熱1小時(shí)并且然后在180℃加熱2小時(shí)。粗制的混合物通過硅膠色譜法提純(analogixintelliflashtm280，sf24-40)，用二氯甲烷，然后用2％甲醇/二氯甲烷，并且然后用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.66(s,1h),7.37-7.17(m,4h),3.91(dd,j＝12.8,4.2,1h),3.49(d,j＝11.4,1h),3.19-3.13(m,1h),2.71(dd,j＝18.6,12.5,1h),2.56(m,1h),2.02(m,2h),1.86(m,1h),1.42(m,1h)；ms(esi+)m/z248.2(m+nh4)+。實(shí)施例182g1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?82f(0.110g，0.478mmol)/四氫呋喃(4.78ml)溶液中添加氫化鋰鋁/四氫呋喃溶液(1.194ml，2.389mmol)，和混合物首先在室溫下攪拌5分鐘并且然后在80℃加熱5分鐘。小心地添加水和用二氯甲烷萃取產(chǎn)物一次。有機(jī)萃取物用na2so4干燥并且濃縮。粗制的混合物通過反相hplc提純，獲得標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.96(s,1h),8.77(s,1h),7.20m,1h),7.10(m,1h),7.06-6.87(m,2h),3.11(m,2h),3.03-2.92(m,2h),2.66-2.54(m,1h),1.72(m,1h),1.63-1.34(m,3h)；ms(esi+)m/z203.4(m+h)+。實(shí)施例1833-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮雜環(huán)庚三烯向?qū)嵤├?82(0.046g，0.227mmol)/二氯甲烷(1.749ml)溶液中添加乙酸(0.169ml，2.96mmol)，甲醛(7.51mg，0.250mmol)和mp-氰基硼氫化物(0.546g，0.682mmol)，并且在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?4小時(shí)。反應(yīng)混合物被過濾并且用甲醇洗滌珠粒(beads)。濃縮濾液和通過反相hplc提純，獲得標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.87(s,1h),7.21m,1h),7.11(m,1h),6.96(m,2h),3.41-3.10(m,6h),3.02(m,2h),2.87(s,3h),2.58(m,1h),1.69(m,1h),1.52(m,1h),1.41(m,2h)。ms(esi+)m/z217.2(m+h)+。實(shí)施例184n-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺實(shí)施例184an-(3-芐基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺用3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根據(jù)實(shí)施例47合成實(shí)施例184a。在實(shí)施例184b中，使用該材料而無需進(jìn)一步提純。ms(esi+)m/z531.38(m+h)+。實(shí)施例184bn-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺在50ml耐壓瓶中，實(shí)施例184a(0.05g，0.094mmol)和乙醇(20ml)被添加到濕的20％pd(oh)2-c(10mg，0.071mmol)和在氫氣下在30psi和50℃攪拌6小時(shí)。使混合物濾過尼龍膜。濃縮濾液并且將殘余物懸浮在二氯甲烷/二氧雜環(huán)己烷中并且在室溫下用4mhcl/二氧雜環(huán)己烷處理10分鐘，得到固體?；旌衔锉浑x心分離，除去溶劑，并且干燥固體。在用甲醇研磨數(shù)次后，獲得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm10.37(s,1h),8.86(s,1h),8.26(d,j＝5.2,1h),8.07-7.95(m,3h),7.93(s,1h),7.83(dd,j＝9.3,6.2,2h),7.21-7.07(m,2h),6.98(t,j＝7.6,1h),3.29-3.09(m,6h),3.03-2.97(m,3h)；ms(esi+)m/z441.44(m+h)+。實(shí)施例18510-芐基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮雜環(huán)庚三烯-6(7h)-酮用4-芐基-2-溴苯胺代替2-溴-3-甲基苯胺，根據(jù)實(shí)施例53中概括的程序制備標(biāo)題化合物，hcl鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.15-7.38(m,5h),7.01(s,1h),6.88(s,2h),3.92(s,2h),3.49-3.68(m,2h),3.16-3.43(m,3h),2.87-3.09(m,2h),2.62(dd,j＝13.48,7.14hz,1h),2.01(d,j＝13.48hz,1h)；ms(esi+)m/z308(m+h)+。實(shí)施例186(4as)-3-芐基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用5-氯-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根據(jù)實(shí)施例133a中概括的程序，隨后實(shí)施例133b中概括的程序，制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.21-7.36(m,5h),6.94(d,j＝2.37hz,1h),6.81-6.87(m,1h),6.75(d,1h),4.26-4.36(m,1h),3.98-4.14(m,1h),3.50-3.54(m,2h),3.04-3.22(m,3h),2.61-2.70(m,1h),2.51-2.57(m,1h),2.27-2.38(m,1h),2.15-2.25(m,1h),1.88-1.98(m,2h)；ms(esi+)m/z328(m+h)+。實(shí)施例187(4as)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯微波小瓶裝上實(shí)施例140(60mg，0.25mmol)，苯基硼酸(30mg，0.25mmol)，雙環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(10.3mg，0.025mmol)，乙酸鈀(ii)(2.8mg，0.013mmol)，k2co3(0.25ml，2m)和1,2-二甲氧基乙烷(2ml)。在biotageinitiatortm微波(400w)中在150℃加熱反應(yīng)30分鐘。通過反相hplc提純得到標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.57-7.66(m,2h)7.43(t,j＝7.63hz,2h)7.32(t,j＝7.32hz,1h)7.24(d,j＝2.14hz,1h)7.20(dd,j＝8.24,2.14hz,1h)6.90(d,j＝8.24hz,1h)4.37-4.45(m,1h)4.11-4.19(m,1h)3.32-3.48(m,4h)3.13-3.27(m,2h)3.03-3.13(m,1h)2.05-2.16(m,1h)1.90-2.01(m,1h)；ms(esi+)m/z281(m+h)+。實(shí)施例188(4as)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用實(shí)施例140代替實(shí)施例77，根據(jù)實(shí)施例78中概括的程序制備標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.03(d,j＝2.44hz,1h),6.97(dd,j＝8.54,2.14hz,1h),6.84(d,j＝8.24hz,1h),4.37-4.46(m,1h),4.05-4.14(m,1h),3.25-3.55(m,5h),3.03-3.23(m,2h),2.82-2.89(m,3h),2.03-2.14(m,1h),1.71-1.82(m,1h)；ms(esi+)m/z253(m+h)+。實(shí)施例189(4as)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用2-甲基苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.17-7.29(m,4h),6.93(s,1h),6.87(s,2h),4.37-4.45(m,1h),4.12-4.19(m,1h),3.28-3.45(m,4h),3.01-3.26(m,3h),2.24(s,3h),2.06-2.16(m,1h),1.91-2.01(m,1h)；ms(esi+)m/z295(m+h)+。實(shí)施例190(4as)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用3-甲基苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.40(d,j＝7.93hz,1h),7.31(t,j＝7.63hz,1h),7.22(d,j＝2.14hz,1h),7.18(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),7.13(d,j＝7.63hz,1h),6.89(d,j＝8.24hz,1h),4.37-4.44(m,1h),4.12-4.18(m,1h),3.32-3.46(m,4h),3.14-3.26(m,2h),3.03-3.12(m,1h),2.36(s,3h),2.05-2.14(m,1h),1.92-1.99(m,1h)；ms(esi+)m/z295(m+h)+。實(shí)施例191(4as)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用4-甲基苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.51(d,j＝8.24hz,2h),7.20-7.26(m,3h),7.17(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),6.88(d,j＝7.93hz,1h),4.35-4.43(m,1h),4.11-4.17(m,1h),3.31-3.47(m,4h),3.14-3.26(m,2h),3.03-3.11(m,1h),2.33(s,3h),2.05-2.13(m,1h),1.91-2.00(m,1h)；ms(esi+)m/z295(m+h)+。實(shí)施例192(4as)-9-(2-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用2-甲氧苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.26-7.33(m,2h),7.06-7.10(m,2h),7.05(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),7.00(t,j＝7.48hz,1h),6.84(d,j＝8.24hz,1h),4.40-4.47(m,1h),4.11-4.17(m,1h),3.76(s,3h),3.30-3.43(m,4h),3.03-3.26(m,3h),2.07-2.16(m,1h),1.91-1.99(m,1h)；ms(esi+)m/z311(m+h)+。實(shí)施例193(4as)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用3-甲氧苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.34(t,j＝7.93hz,1h),7.16-7.24(m,3h),7.12-7.15(m,1h),6.86-6.93(m,2h),4.37-4.44(m,1h),4.12-4.18(m,1h),3.81(s,3h),3.32-3.47(m,4h),3.13-3.26(m,2h),3.03-3.12(m,1h),2.06-2.15(m,1h),1.92-2.01(m,1h)；ms(esi+)m/z311(m+h)+。實(shí)施例194(4as)-9-(4-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用4-甲氧基苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.51-7.58(m,2h),7.18(d,j＝2.44hz,1h),7.14(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),6.99(d,j＝8.85hz,2h),6.87(d,j＝7.93hz,1h),4.34-4.42(m,1h),4.09-4.17(m,1h),3.78(s,3h)3.32-3.47(m,4h),3.13-3.27(m,2h),3.02-3.12(m,1h),2.04-2.14(m,1h),1.91-2.00(m,1h)；ms(esi+)m/z311(m+h)+。實(shí)施例195(4as)-9-[2-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用2-(甲磺酰)苯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.07-8.10(m,1h),7.91-7.95(m,2h),7.62-7.77(m,3h),7.42-7.46(m,1h),4.44-4.51(m,1h),4.14-4.21(m,1h),3.27-3.42(m,4h),2.98-3.17(m,3h),2.74-2.78(m,3h),2.08-2.18(m,1h),1.91-1.99(m,1h)；ms(esi+)m/z359(m+h)+。實(shí)施例196(4as)-9-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用3-(甲磺酰)苯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.09(t,j＝1.68hz,1h),8.00(d,j＝7.93hz,1h),7.87(d,j＝8.54hz,1h),7.71(t,j＝7.78hz,1h),7.27-7.35(m,2h),6.95(d,j＝8.24hz,1h),4.39-4.50(m,1h),4.13-4.22(m,1h),3.34-3.49(m,4h),3.29(s,3h),3.04-3.26(m,3h),2.07-2.17(m,1h),1.92-2.02(m,1h)；ms(esi+)m/z359(m+h)+。實(shí)施例1971-{2-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮用2-乙酰苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.50-7.59(m,2h),6.84-6.92(m,3h),4.41-4.51(m,1h),4.11-4.21(m,1h),3.02-3.41(m,7h),2.06-2.17(m,4h),1.90-1.99(m,1h)；ms(esi+)m/z323(m+h)+。實(shí)施例1981-{3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮用3-乙酰苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.12(t,j＝1.83hz,1h),7.84-7.94(m,2h),7.59(t,j＝7.78hz,1h),7.24-7.34(m,2h),6.94(d,j＝8.24hz,1h),4.38-4.49(m,1h),4.13-4.22(m,1h),3.34-3.51(m,4h),3.04-3.30(m,3h),2.65(s,3h),2.06-2.19(m,1h),1.93-2.03(m,1h)；ms(esi+)m/z323(m+h)+。實(shí)施例1991-{4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯基}乙酮用4-乙酰苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.01(d,j＝8.54hz,2h),7.79(d,j＝8.24hz,2h),7.28-7.36(m,2h),6.94(d,j＝8.24hz,1h),4.39-4.50(m,1h),4.13-4.22(m,1h),3.34-3.49(m,4h),3.04-3.29(m,3h),2.60(s,3h),2.06-2.19(m,1h),1.92-2.03(m,1h)；ms(esi+)m/z323(m+h)+。實(shí)施例2002-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚用2-羥苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm7.18-7.26(m,1h),7.07-7.17(m,3h),6.79-6.94(m,3h),4.36-4.48(m,1h),4.08-4.18(m,1h),2.98-3.41(m,7h),2.04-2.18(m,1h),1.86-2.00(m,1h)；ms(esi+)m/z297(m+h)+。實(shí)施例2013-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚用3-羥苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.39-7.45(m,2h),7.12-7.15(m,1h),7.10(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),6.79-6.86(m,3h),4.33-4.41(m,1h),4.09-4.16(m,1h),3.30-3.47(m,4h),3.12-3.26(m,2h),3.01-3.11(m,1h),2.02-2.14(m,1h),1.88-1.99(m,1h)；ms(esi+)m/z297(m+h)+。實(shí)施例2024-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯-9-基]苯酚用4-羥苯基硼酸(boronicacid)代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.11-7.24(m,3h),6.96-7.05(m,2h),6.88(d,j＝8.24hz,1h),6.73(dd,j＝8.54,2.14hz,1h),4.36-4.45(m,1h),4.11-4.18(m,1h),3.31-3.46(m,4h),3.02-3.27(m,3h),2.05-2.16(m,1h),1.90-1.99(m,1h)；ms(esi+)m/z297(m+h)+。實(shí)施例203(4as)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.48-7.55(m,1h),7.34-7.42(m,1h),7.24-7.32(m,2h),7.08-7.16(m,2h),6.91(d,j＝8.24hz,1h),4.41-4.49(m,1h),4.12-4.20(m,1h),3.30-3.44(m,4h),3.02-3.26(m,3h),2.07-2.18(m,1h),1.91-2.02(m,1h)；ms(esi+)m/z299(m+h)+。實(shí)施例204(4as)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用3-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.41-7.53(m,3h),7.29(d,j＝2.44hz,1h),7.25(dd,j＝8.24,2.14hz,1h),7.09-7.18(m,1h),6.90(d,j＝8.24hz,1h),4.35-4.46(m,1h),4.12-4.21(m,1h),3.31-3.50(m,4h),3.00-3.27(m,3h),2.05-2.16(m,1h),1.90-2.02(m,1h)；ms(esi+)m/z299(m+h)+。實(shí)施例205(4as)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用4-氟硼酸(bornoicacid)代替苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.62-7.71(m,2h),7.15-7.29(m,6h),6.89(d,j＝8.24hz,1h),4.34-4.44(m,1h),4.09-4.20(m,1h),3.01-3.49(m,7h),2.04-2.15(m,1h),1.90-2.01(m,1h)；ms(esi+)m/z299(m+h)+。實(shí)施例206(4as)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用吡啶-3-基硼酸(bornoicacid)代替苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.11(d,j＝1.83hz,1h),8.73(dd,j＝5.19,1.53hz,1h),8.48-8.59(m,1h),7.84(dd,j＝7.93,5.49hz,1h),7.43(d,j＝2.14hz,1h),7.38(dd,j＝8.39,2.29hz,1h),6.98(d,j＝8.24hz,1h),4.40-4.51(m,1h),4.14-4.23(m,1h),3.32-3.51(m,4h),3.14-3.28(m,2h),3.02-3.13(m,1h),2.06-2.20(m,1h),1.90-2.04(m,1h)；ms(esi+)m/z282(m+h)+。實(shí)施例207(4as)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮雜環(huán)庚三烯用吡啶-4-基硼酸(bornoicacid)代替苯基硼酸(boronicacid)，根據(jù)實(shí)施例187中概括的程序制備標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.84(d,j＝6.71hz,2h),8.24(d,j＝7.02hz,2h),7.54-7.64(m,2h),7.01(d,j＝8.24hz,1h),4.49-4.60(m,1h),4.18-4.29(m,1h),3.34-3.54(m,4h),3.15-3.28(m,2h),3.03-3.15(m,1h),2.09-2.21(m,1h),1.92-2.05(m,1h)；ms(esi+)m/z282(m+h)+。應(yīng)當(dāng)理解上述詳細(xì)說明和所附實(shí)施例僅僅是說明性的并且不被認(rèn)為對(duì)本發(fā)明的范圍的限制，所述本發(fā)明的范圍僅僅由所附權(quán)利要求和其等同物限定。所公開的實(shí)施方案的各種變化和變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)是顯而易見的。這樣的變化和變體，包括但不限于與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法有關(guān)的那些，可以在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下作出。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12