本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種EGFR抑制劑化合物A的二甲磺酸鹽及其晶型，以及含有該鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成員。當(dāng)與生長(zhǎng)因子配體(例如表皮生長(zhǎng)因子(EGF))結(jié)合時(shí)，受體可以與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))發(fā)生異源二聚。ErbB受體的同源二聚和/或異源二聚導(dǎo)致胞內(nèi)域中關(guān)鍵酪氨酸殘基的磷酸化，并且導(dǎo)致對(duì)參與細(xì)胞增殖和生存的許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的刺激。erbB家族信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)促進(jìn)增殖、侵入、轉(zhuǎn)移、血管生成、和腫瘤細(xì)胞生存，并且已在許多(包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌的那些)人類(lèi)癌癥中得到描述。因此，ErbB家族代表抗癌藥物開(kāi)發(fā)的合理靶點(diǎn)，靶向EGFR或ErbB2的許多藥劑現(xiàn)在是臨床上可用的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)、拉帕替尼(TYKERBTM，TYVERBTM)。NewEnglandJournalofmedicine(2008)第358期，1160-74和BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(2004)Vol.319，1-11中提供了對(duì)ErbB受體信號(hào)傳導(dǎo)及其在腫瘤發(fā)生中的參與的詳細(xì)論述。于2004年有報(bào)道(Science[2004]第304期，1497-500和NewEnglandJournalofmedicine[2004]第350期，2129-39)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中EGFR的激活突變與對(duì)吉非替尼治療的反應(yīng)有關(guān)。最普遍的EGFR激活突變(L858R和delE746_A750)導(dǎo)致相對(duì)于野生型(WT)EGFR而言，對(duì)小分子酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼和厄洛替尼)的親和力增加、以及對(duì)三磷酸腺苷(ATP)親和力下降。最后，產(chǎn)生對(duì)吉非替尼或厄洛替尼治療的獲得性抗性，例如由于看門(mén)殘基T790M的突變，據(jù)報(bào)道在50％的臨床耐藥性患者中檢測(cè)到該突變。該突變不被認(rèn)為是在空間上阻礙吉非替尼或厄洛替尼與EGFR的結(jié)合，僅將對(duì)ATP的親和力改變到相當(dāng)于WTEGFR的水平。鑒于這種突變?cè)诎邢駿GFR的現(xiàn)有療法的抗性中的重要性，我們認(rèn)為可以抑制包含看門(mén)基因突變的EGFR的藥物在癌癥的治療中特別有用。相對(duì)于激活突變體形式的EGFR(例如L858REGFR突變體、或者delE746_A750突變體或Exon19缺失EGFR突變體)和/或抗性突變體形式的EGFR(例如T790MEGFR突變體)，對(duì)于可表現(xiàn)出對(duì)WTEGFR的有利效能特性、和/或相對(duì)其它酶受體的選擇性的化合物仍然存在著需求，所述選擇性使得這些化合物特別有希望被開(kāi)發(fā)成治療劑。就這點(diǎn)而言，對(duì)于對(duì)某些激活或抗性突變體形式的EGFR顯示較高的抑制同時(shí)對(duì)WTEGFR顯示相對(duì)較低的抑制的化合物存在需求。由于與野生型EGFR抑制相關(guān)的毒理學(xué)減小，因而預(yù)期此類(lèi)化合物可以更適于用作治療劑，特別是用于癌癥治療。已知此類(lèi)毒理學(xué)在人體中表現(xiàn)其為皮疹和/或腹瀉。PCT/GB2012/051783發(fā)現(xiàn)相對(duì)若干EGFR突變體形式一種2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物具有高效能，同時(shí)顯示對(duì)WTEGFR相對(duì)較低的抑制。與其它已知的EGFR/EGFR突變體抑制劑相比，本發(fā)明的化合物也可顯示有利的物理性質(zhì)(例如，較高的水溶解度、較高的滲透性、和/或較低的血漿蛋白結(jié)合)和/或有利的毒性特征(例如降低的hERG阻斷傾向)和/或有利的代謝特征。因此，此類(lèi)化合物在例如癌癥治療中牽連有EGFR和/或EGFR的激活突變和/或EGFR的抗性突變的疾病狀況的治療中尤其有用，所述化合物具體如下：(化合物A一甲磺酸鹽)?，F(xiàn)有技術(shù)未知如何得到化合物A的其他鹽以及復(fù)數(shù)個(gè)數(shù)的鹽。為了改善該化合物的藥用性質(zhì)，還需對(duì)其穩(wěn)定的適合制劑的狀態(tài)做進(jìn)一步的研究。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的之一在于提供一種溶解性和穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的EGFR抑制劑化合物A的的二甲磺酸鹽及其晶型，以及含有該鹽的藥物組合物?；衔顰的化學(xué)名稱(chēng)為：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，化合物A的二甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式為下式(I)，其1H-NMR顯示在高場(chǎng)出現(xiàn)二甲磺酸的雙甲基質(zhì)子信號(hào)峰，顯示存在6個(gè)氫，說(shuō)明為二甲磺酸鹽。所述高場(chǎng)是指從0至具體位移值的首個(gè)明顯的多氫峰的位置，具體地，所述二甲磺酸鹽的1H-NMR如圖2和3所示。1H-NMR檢測(cè)儀器：BrukerAVANCEIIIHD500超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜儀；檢測(cè)條件：溶劑：MeOD-d4；溫度：25℃；檢測(cè)依據(jù)：JY/T007-1996超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜方法通則。所述二甲磺酸鹽進(jìn)一步包括晶型α。所述晶型α在X射線(xiàn)衍射圖中以2θ角表示在5.62±0.2°處有最強(qiáng)的特征吸收峰。進(jìn)一步所述晶型還在6.53°、10.23°、13.51°、19.35°、20.01°、21.10°、22.76°、26.01°和27.36°處有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于50％。具體的更為詳細(xì)的，化合物A在X射線(xiàn)衍射圖中以2θ角表示還在11.76°、12.61°、14.37°、15.74°、16.10°、16.72°、17.37°、17.91°、18.45°、20.38°、20.87°、22.30°、23.06°、23.50°、24.22°、26.56°、27.36°、27.85°、28.43°、和29.62°有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于10％。具體地，所述化合物A二甲磺酸鹽晶型α的X射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)如表1所示，誤差為±0.2°。具體如圖4或圖6所示。所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的DSC圖譜所述晶型的DSC在261.3℃±2℃—262.1℃±2℃處有最大吸收峰。具體如圖5或圖7所示。所述二甲磺酸鹽進(jìn)一步包括化合物A二甲磺酸鹽四水合物，其結(jié)構(gòu)式如下式II所示，其通過(guò)卡爾費(fèi)休(KF法)水份測(cè)定和TG檢測(cè)，分子中含有4分子的結(jié)晶水。具體地，TG檢測(cè)圖譜如圖8或11所示。進(jìn)一步化合物A二甲磺酸鹽四水合物包括其晶型β。所述晶型β在X射線(xiàn)衍射圖中以2θ角表示在4.20°、6.67°、7.76°、14.09°、18.35°和22.68°處有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于50％。具體的更為詳細(xì)的，化合物A在X射線(xiàn)衍射圖中以2θ角表示還在5.51°、6.44°、10.13°、12.52°、15.52°、15.99°、17.82°、19.53°、19.95°、20.86°、23.89°、25.28°、25.96°、27.25°和29.47°處有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于10％。具體地，所述晶型β的X射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)如表2所示，誤差為±0.2°。具體如圖9或12所示。所述晶型β的DSC圖譜在262.9℃±2℃—263.7℃±2℃處有最大吸收峰。具體如圖10或13所示。本發(fā)明X射線(xiàn)衍射檢測(cè)條件：X射線(xiàn)衍射采用銳影(Empyrean)X射線(xiàn)衍射儀，在Cu靶Kα射線(xiàn)，電壓：40.0kV，電流：40.0mA，發(fā)散狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，防散射狹縫7.5mm，步長(zhǎng)0.02°，每步停留時(shí)間40s條件下測(cè)定2θ范圍：3°-50°。DSC檢測(cè)條件：儀器NETZSCHDSC200F3，氣氛N2，20ml/min，范圍30℃—280℃。TG檢測(cè)條件：儀器NETZSCHTG209F3，氣氛N2，20ml/min，范圍33℃—400℃(10K/min)。應(yīng)注意的是：特定的晶型的不同樣品具有同樣的主要XRPD峰，但是在粉末圖中的小峰可能有變化。此外，當(dāng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，采用相應(yīng)方法得到的同晶型樣品采用相同的儀器和檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，各2θ角誤差通常在±0.2°以?xún)?nèi)(各2θ角誤差通常在±0.2°以?xún)?nèi)的含義指的是大部分特征峰，如超過(guò)80％以上的吸收強(qiáng)度大于10％特征峰誤差在此范圍內(nèi)，而偶然有個(gè)別少數(shù)的特征峰的誤差超出該范圍，均應(yīng)認(rèn)為屬于相同晶型的XRPD譜圖)；而且，所述各位移的特征峰為中等強(qiáng)度吸收峰，而其他弱吸收峰可能由于實(shí)驗(yàn)操作誤差發(fā)生明顯變化，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)其他吸收峰均是表征本晶型時(shí)不必要的吸收峰。所述化合物A二甲磺酸鹽及其晶型α和四水合物晶型β的水溶性好，穩(wěn)定性高，相對(duì)于PCT/GB2012/051783所獲得優(yōu)勢(shì)一甲磺酸鹽優(yōu)勢(shì)晶型B具有更好的水溶性和穩(wěn)定性，更利于化合物A的臨床應(yīng)用，充分保證用藥的安全性和有效性。本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述化合物A二甲磺酸鹽及其晶型α和四水合物晶型β的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，常溫條件下即可實(shí)現(xiàn)。其中，化合物A可根據(jù)PCT/GB2012/051783公開(kāi)的方法制備，具體合成路線(xiàn)及主要的反應(yīng)路線(xiàn)如下：其中，化合物1(化合物A)及其一甲磺酸鹽可以現(xiàn)有技術(shù)或商業(yè)途徑獲得。通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)獲得的化合物A的一甲磺酸鹽，通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化制備步驟，得到化合物A的二甲磺酸鹽，具體步驟如下：將12g化合物A一甲磺酸鹽加入100～150ml乙醇及20～30ml水中，在50～70℃下攪拌反應(yīng)0.5～1h，溶清，滴加5～6g的甲磺酸，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4～6h，再移至15～25℃下攪拌10～18h，析出淺黃色固體，35～50℃烘干3～5h，得到化合物A二甲磺酸鹽。優(yōu)選地，化合物A二甲磺酸鹽晶型α的優(yōu)選制備方法包括以下步驟：將10g化合物A二甲磺酸鹽加入80～100ml乙腈(或丙酮)中，室溫下加入20～30ml的水，在45～65℃下攪拌反應(yīng)0.5～1h，溶清；20～30℃下補(bǔ)加80～100乙腈(或丙酮)，攪拌1～2h，再移至冰浴下再攪拌1～2h，析出淺黃色固體，40～60℃烘干3～5h為二甲磺酸鹽α晶型。優(yōu)選地，化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的優(yōu)選制備方法包括以下步驟：將15g化合物A二甲磺酸鹽加入100～150ml四氫呋喃中，室溫(20～30℃)下加入30～40ml水，加熱至45～65℃攪拌0.5～1h，溶清；冰浴下再攪拌1～2h，析出固體，抽慮，得到黃色固體，60～80℃烘干5～10h，為二甲磺酸鹽四水合物β晶型。現(xiàn)有技術(shù)PCT/GB2012/051783的一甲磺酸鹽晶型B產(chǎn)物，雖具有較好純度，但其水溶性相對(duì)于較差。本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，通過(guò)優(yōu)化工藝先將合成獲得化合物A二甲磺酸鹽及其優(yōu)勢(shì)晶型α和四水合物晶型β。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)化合物A的堿直接添加足量的酸，難以得到高純度的化合物復(fù)鹽，發(fā)明人卻偶然的發(fā)現(xiàn)，在化合物A一甲磺酸鹽的基礎(chǔ)上，添加酸然后進(jìn)一步優(yōu)化工藝，得到穩(wěn)定的二甲磺酸鹽及其優(yōu)勢(shì)晶型α和四水合物晶型β。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有上述的化合物A二甲磺酸鹽的藥物組合物，使用所述化合物A二甲磺酸鹽及其優(yōu)勢(shì)晶型α和四水合物晶型β，和一種以上藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括各種藥用輔料，包材，傳遞工具等，根據(jù)制劑需要進(jìn)行選擇，例如輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等，可以適用于口服、吸入、非腸胃給藥或表面使用；劑型包括但不限于注射劑、溶液制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等。所述藥物組合物可以用于制備EGFR靶向引起相關(guān)疾病、特別是癌癥的藥物的應(yīng)用，更為優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌，特別是用于突變的非小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：1、現(xiàn)有技術(shù)未有得到化合物A的其他鹽以及復(fù)數(shù)個(gè)數(shù)的鹽，且采用兩倍以上的酸制鹽未有得到復(fù)數(shù)鹽，可見(jiàn)復(fù)數(shù)鹽的制備是有難度的。本發(fā)明優(yōu)選制備工藝得到化合物A二甲磺酸鹽。2、本發(fā)明的化合物A二甲磺酸鹽及其優(yōu)勢(shì)晶型α和四水合物晶型β的純度高，為質(zhì)量穩(wěn)定的固體形態(tài)，更易于藥物組合物的配置和使用。3、本發(fā)明的化合物A二甲磺酸鹽及其優(yōu)勢(shì)晶型α和四水合物晶型β相對(duì)于PCT/GB2012/051783所獲得一甲磺酸鹽優(yōu)勢(shì)晶型B明顯具有更好的水溶性和穩(wěn)定性，更利于保證化合物A的臨床療效和安全用藥。4、本發(fā)明制備化合物A二甲磺酸鹽晶型α和四水合物晶型β的方法簡(jiǎn)單、快捷、在常溫條件下即可制備，更易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1是現(xiàn)有技術(shù)化合物A一甲磺酸鹽的1H-NMR圖譜圖2是本發(fā)明實(shí)施例2所得化合物A二甲磺酸鹽的1H-NMR圖譜圖3是本發(fā)明實(shí)施例4所得化合物A二甲磺酸鹽的1H-NMR圖譜圖4是本發(fā)明實(shí)施例3所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的X射線(xiàn)衍射圖譜圖5是本發(fā)明實(shí)施例3所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的DSC圖譜圖6是本發(fā)明實(shí)施例4所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的X射線(xiàn)衍射圖譜圖7是本發(fā)明實(shí)施例4所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的DSC圖譜圖8是本發(fā)明實(shí)施例5所得化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的TG圖譜圖9是本發(fā)明實(shí)施例5所得化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的X射線(xiàn)衍射圖譜圖10是本發(fā)明實(shí)施例5所得化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的DSC圖譜圖11是本發(fā)明實(shí)施例6所得化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的TG圖譜圖12是本發(fā)明實(shí)施例6所得化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的X射線(xiàn)衍射圖譜圖13是本發(fā)明實(shí)施例6所得化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的DSC圖譜具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1化合物A的制備按照PCT/GB2012/051783說(shuō)明書(shū)實(shí)施例28和28A的方法，采用以下技術(shù)合成路線(xiàn)制備化合物A一甲磺酸鹽及其晶型B：反應(yīng)條件及參數(shù)為：于0℃下向N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺(中間體100，10g，21.32mmol)在THF(95mL)和水(9.5mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加3-氯丙酰氯(3.28g，25.59mmol)。將該混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后添加NaOH(3.48g，85.28mmol)。將所得混合物加熱到65℃并維持10小時(shí)。然后將該混合物冷卻到室溫，添加CH3OH(40mL)和水(70mL)。將所得混合物攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，用水(25mL)清洗，于50℃下干燥12小時(shí)，獲得作為固體形式的化合物A(7.0g，94％)。m/zESI-MH+＝500.26。所述化合物通過(guò)核磁測(cè)定，1H-NMR測(cè)試譜圖如圖1所示，從圖中顯示發(fā)現(xiàn)，甲磺酸的H在高場(chǎng)出現(xiàn)，具體的位移3.12處顯示有3個(gè)氫，表示所得產(chǎn)物為一甲磺酸鹽。1H-NMR檢測(cè)儀器及條件：檢測(cè)儀器：BrukerAVANCEIIIHD500超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜儀；檢測(cè)條件：溶劑：MeOD-d4；溫度：25℃；檢測(cè)依據(jù)：JY/T007-1996超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜方法通則。并依據(jù)PCT/GB2012/051783的實(shí)施例28A的方法制備得到化合物A甲磺酸鹽的晶型B。于70℃向化合物A，20g，36.63mmol在乙醇(120mL)和EtOAc(80mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加在EtOAc(40mL)中的甲磺酸(3.59g，36.63mmol)溶液。將所得混合物攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，于80℃下真空干燥過(guò)夜，獲得采用固體形式(一鹽的多晶型B)的標(biāo)題鹽(20.5g，94％)。實(shí)施例2化合物A二甲磺酸鹽的制備將12g化合物A一甲磺酸鹽加入125ml乙醇及25ml水中，在60℃下攪拌反應(yīng)0.75h，溶清，滴加5.5g的甲磺酸，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，再移至20℃下攪拌14h，析出淺黃色固體，42.5℃烘干3.5h，得到化合物A二甲磺酸鹽。所述化合物通過(guò)核磁測(cè)定，1H-NMR測(cè)試譜圖如圖2所示，從圖中顯示發(fā)現(xiàn)，在高場(chǎng)出現(xiàn)二甲磺酸的雙甲基質(zhì)子信號(hào)峰，顯示存在6個(gè)氫，表示所得產(chǎn)物為雙鹽，即二甲磺酸鹽。1H-NMR檢測(cè)儀器及條件：檢測(cè)儀器：BrukerAVANCEIIIHD500超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜儀；檢測(cè)條件：溶劑：MeOD-d4；溫度：25℃；檢測(cè)依據(jù)：JY/T007-1996超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜方法通則。實(shí)施例3化合物A二甲磺酸鹽晶型α的制備將實(shí)施例2的10g化合物A二甲磺酸鹽加入100ml乙腈中，室溫下加入30ml的水，在60℃下攪拌反應(yīng)0.5h，溶清；30℃下補(bǔ)加100乙腈，攪拌1.5h，再移至冰浴下再攪拌2h，析出淺黃色固體，50℃烘干5h，得到產(chǎn)物，為二甲磺酸鹽α晶型。該固體物質(zhì)定義為二甲磺酸鹽α晶型。所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的X射線(xiàn)衍射圖譜如圖4所示。具體的特征吸收峰如下表1，誤差為±0.2°。所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的DSC圖譜如圖5所示，在262.1℃±2℃處有最大吸收峰。實(shí)施例4化合物A二甲磺酸鹽晶型α的制備將實(shí)施例2的10g化合物A二甲磺酸鹽加入90ml丙酮中，室溫下加入20ml的水，在50℃下攪拌反應(yīng)1h，溶清；25℃下補(bǔ)加90ml丙酮，攪拌1.5h，再移至冰浴下再攪拌1.5h，析出淺黃色固體，60℃烘干3h，得到產(chǎn)物，為二甲磺酸鹽α晶型。所述化合物通過(guò)核磁測(cè)定，1H-NMR顯示在高場(chǎng)出現(xiàn)二甲磺酸的雙甲基質(zhì)子信號(hào)峰，顯示存在6個(gè)氫，如圖3所示，與實(shí)施例2有相同的結(jié)果，表示所得產(chǎn)物為雙鹽，即二甲磺酸鹽。1H-NMR檢測(cè)儀器及條件：檢測(cè)儀器：BrukerAVANCEIIIHD500超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜儀；檢測(cè)條件：溶劑：MeOD-d4；溫度：25℃；檢測(cè)依據(jù)：JY/T007-1996超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振譜方法通則。該固體物質(zhì)定義為二甲磺酸鹽α晶型。所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的X射線(xiàn)衍射圖譜如圖6所示。具體的特征吸收峰如下表1，誤差為±0.2°。所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的DSC圖譜如圖7所示，在261.3℃±2℃處有最大吸收峰。實(shí)施例3和4獲得的所得化合物A二甲磺酸鹽晶型α的具體的特征吸收峰如下表1，誤差為±0.2°：表1化合物A二甲磺酸鹽晶型α的X射線(xiàn)衍射吸收峰數(shù)據(jù)其中，No.＝序號(hào)，Rel.Int.＝RelativeIntensity，Pos.[°2Th.]＝Position[°2Theta]，誤差為±0.2°。Rel.Int.＝RelativeIntensity只是表示特征峰強(qiáng)度的大致強(qiáng)度情況，不應(yīng)作為具體晶型的限定。X射線(xiàn)衍射檢測(cè)條件：X射線(xiàn)衍射采用銳影(Empyrean)X射線(xiàn)衍射儀，在Cu靶Kα射線(xiàn)，電壓：40.0kV，電流：40.0mA，發(fā)散狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，防散射狹縫7.5mm，步長(zhǎng)0.02°，每步停留時(shí)間40s條件下測(cè)定2θ范圍：3°-50°。DSC檢測(cè)條件：儀器NETZSCHDSC200F3，氣氛N2，20ml/min，范圍30℃—280℃。總結(jié)：根據(jù)圖4和6的XRD譜圖和特征峰數(shù)據(jù)，以2θ角表示在5.62±0.2°處有最強(qiáng)的特征吸收峰，可以明顯代表本晶型。進(jìn)一步所述晶型還在6.53°、10.23°、13.51°、19.35°、20.01°、21.10°、22.76°、26.01°和27.36°處有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于50％，可以充分代表本晶型。具體的更為詳細(xì)的，化合物A在X射線(xiàn)衍射圖中以2θ角表示還在11.76°、12.61°、14.37°、15.74°、16.10°、16.72°、17.37°、17.91°、18.45°、20.38°、20.87°、22.30°、23.06°、23.50°、24.22°、26.56°、27.36°、27.85°、28.43°、和29.62°有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于10％，可以更為詳細(xì)的區(qū)分其他物質(zhì)代表本晶型。而其他弱吸收峰可能由于實(shí)驗(yàn)操作誤差發(fā)生明顯變化，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)其他吸收峰均是表征本晶型時(shí)可以認(rèn)為不必要的吸收峰。根據(jù)圖5和7的DSC譜圖和特征峰數(shù)據(jù)，所述晶型的DSC在261.3℃±2—262.1℃±2℃處有最大吸收峰。實(shí)施例5化合物A二甲磺酸鹽四水合物及其晶型β的制備將實(shí)施例2的15g化合物A二甲磺酸鹽加入100四氫呋喃中，室溫25℃下加入30ml水，加熱至50℃攪拌0.5h，溶清；冰浴下再攪拌2h，析出固體，抽慮，得到黃色固體，80℃烘干5h，得到產(chǎn)物。所得化合物A二甲磺酸鹽的TG圖譜如圖8所示，該物質(zhì)在80℃烘干至質(zhì)量無(wú)變化后進(jìn)行卡爾費(fèi)休(KF法)水份測(cè)定和TG測(cè)定，KF法水份測(cè)定結(jié)果為9.89％，TG測(cè)定結(jié)果顯示在室溫至70℃的失重比例(9.87％)與KF法水份測(cè)定結(jié)果一致，且與四水化合物的理論含水量(9.47％)基本一致，說(shuō)明其為四水化合物。所以，所得化合物A二甲磺酸鹽的應(yīng)為如下結(jié)構(gòu)式，定義為化合物A二甲磺酸鹽四水合物：所得化合物通過(guò)核磁測(cè)定，1H-NMR測(cè)試顯示在高場(chǎng)出現(xiàn)二甲磺酸的雙甲基質(zhì)子信號(hào)峰，顯示存在6個(gè)氫，同實(shí)施例2和4的結(jié)果，說(shuō)明為二甲磺酸鹽。所得化合物A二甲磺酸鹽四水合物的X射線(xiàn)衍射圖譜如圖9所示。具體的特征吸收峰如下表2，誤差為±0.2°，說(shuō)明為結(jié)晶性物質(zhì)。所得化合物A二甲磺酸鹽四水化合物的DSC圖譜如圖10所示，在263.7℃±2℃處有最大吸收峰。所述化合物A二甲磺酸鹽四水合物以晶型形式存在，定義為四水合物晶型β。實(shí)施例6化合物A二甲磺酸鹽四水合物及其晶型β的制備將實(shí)施例2的15g化合物A二甲磺酸鹽加入150ml四氫呋喃中，室溫30℃下加入40ml水，加熱至55℃攪拌1h，溶清；冰浴下再攪拌1.5h，析出固體，抽慮，得到黃色固體，70℃烘干10h，得到產(chǎn)物，為二甲磺酸鹽四水合物β晶型。所得化合物A二甲磺酸鹽的TG圖譜如圖11所示，該物質(zhì)在80℃烘干至質(zhì)量無(wú)變化后進(jìn)行卡爾費(fèi)休(KF法)水份測(cè)定和TG測(cè)定，KF法水份測(cè)定結(jié)果為9.0％，TG測(cè)定結(jié)果顯示在室溫至72℃的失重比例(9.00％)與KF法水份測(cè)定結(jié)果一致，且與四水化合物的理論含水量(9.47％)基本一致，說(shuō)明其為四水化合物。所得四水合物晶型β的X射線(xiàn)衍射圖譜如圖12所示。具體的特征吸收峰如下表2，誤差為±0.2°。所得化合物A二甲磺酸鹽晶型β的DSC圖譜如圖13所示，在262.9℃±2℃處有最大吸收峰。表2化合物A二甲磺酸鹽四水合物晶型β的X射線(xiàn)衍射吸收峰數(shù)據(jù)其中，No.＝序號(hào)，Rel.Int.＝RelativeIntensity，Pos.[。2Th.]＝Position[。2Theta]，誤差為±0.2°。Rel.Int.＝RelativeIntensity只是表示特征峰強(qiáng)度的大致強(qiáng)度情況，不應(yīng)作為具體晶型的限定。X射線(xiàn)衍射檢測(cè)條件：TG檢測(cè)條件：儀器NETZSCHTG209F3，氣氛N2，20ml/min，范圍33℃—400℃(10K/min)。X射線(xiàn)衍射采用銳影(Empyrean)X射線(xiàn)衍射儀，在Cu靶Kα射線(xiàn)，電壓：40.0kV，電流：40.0mA，發(fā)散狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，防散射狹縫7.5mm，步長(zhǎng)0.02°，每步停留時(shí)間40s條件下測(cè)定2θ范圍：3°-50°。DSC檢測(cè)條件：儀器NETZSCHDSC200F3，氣氛N2，20ml/min，范圍30℃—280℃?？偨Y(jié)：根據(jù)圖9和12的XRD譜圖和特征峰數(shù)據(jù)，以2θ角表示在4.20°、6.67°、7.76°、14.09°、18.35°和22.68°處有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于50％，可以充分代表本晶型。具體的更為詳細(xì)的，化合物A在X射線(xiàn)衍射圖中以2θ角表示還在5.51°、6.44°、10.13°、12.52°、15.52°、15.99°、17.82°、19.53°、19.95°、20.86°、23.89°、25.28°、25.96°、27.25°和29.47°有特征峰，誤差為±0.2°，相對(duì)吸收強(qiáng)度大于10％，可以更為詳細(xì)的區(qū)分其他物質(zhì)代表本晶型。而其他弱吸收峰可能由于實(shí)驗(yàn)操作誤差發(fā)生明顯變化，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)其他吸收峰均是表征本晶型時(shí)可以認(rèn)為不必要的吸收峰。根據(jù)圖10和13的DSC圖譜，所述晶型β的DSC圖譜在262.9℃±2℃—263.7℃±2℃處有最大吸收峰。實(shí)施例7水溶性實(shí)驗(yàn)根據(jù)《中國(guó)藥典》2010版第二部附錄XIXC《原料藥于藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的指導(dǎo)，以實(shí)施例2、3、4、5和6得到的化合物A二甲磺酸鹽及其晶型α和β，與PCT/GB2012/051783公開(kāi)方法制備得到的一甲磺酸鹽晶型B在同等條件下進(jìn)行水溶性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下：備注：極易溶解：1g溶質(zhì)在不到1ml溶劑中溶解；易容：1g溶質(zhì)在1～10ml溶劑中溶解；溶解：1g溶質(zhì)在10～30ml溶劑中溶解；略溶：1g溶質(zhì)在30～100ml溶劑中溶解；微溶：1g溶質(zhì)在100～1000ml溶劑中溶解；極微溶解：1g溶質(zhì)在1000～10000ml溶劑中溶解；幾乎不溶或不溶指1g溶質(zhì)在10000ml溶劑中不能完全溶解。實(shí)施例8穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)參照中國(guó)藥典2010年版附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，其中，采用2010年版附錄VD的HPLC法測(cè)定雜質(zhì)變化情況，色譜條件為：Waters高效液相色譜儀，粒徑1.8μm的C18柱(50mm×2.1mm)，用乙腈和1％(v/v)甲酸水溶液作為流動(dòng)相(流動(dòng)相B)，30min內(nèi)梯度為10％B至55％B，254nm下檢測(cè)，其中，單雜含量以除主峰外的最大雜質(zhì)峰計(jì)算，總雜以主峰外的所有雜質(zhì)峰計(jì)算。結(jié)果如下：AZD9291二甲磺酸鹽α晶型單雜變化值％總雜雜變化值％光照0.020.01高溫(60℃)-0.010.01AZD9291二甲磺酸鹽β晶型/光照0.030.05高溫(60℃)0.020.03PCT/GB2012/051783晶型B光照0.110.16高溫(60℃)0.140.20結(jié)論：本發(fā)明的化合物A二甲磺酸鹽及其優(yōu)勢(shì)晶型α和四水合物晶型β相對(duì)于PCT/GB2012/051783所獲得一甲磺酸鹽優(yōu)勢(shì)晶型B明顯具有更好的穩(wěn)定性。實(shí)施例9藥物組合物的制備實(shí)施例3化合物A二甲磺酸鹽(晶型α，以化合堿計(jì))40g糊精84.00g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，分1000等份分別裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例10藥物組合物的制備實(shí)施例5化合物A二甲磺酸鹽(四水合物晶型β，以化合堿計(jì))40g糊精84.00g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，分1000等份分別裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3