本發(fā)明屬于醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種索拉非尼α-氨基丁酸鹽及其制備方法。

背景技術(shù)：

索拉非尼(Sorafenib，式I)，又稱(chēng)索拉非尼游離堿，化學(xué)名為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，分子式為C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量464.8，為白色粉末狀固體，為由德國(guó)拜耳公司和美國(guó)Onyx制藥公司聯(lián)合研發(fā)的多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物，其具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，由于索拉非尼具有較廣的擬酶譜，其在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和甲狀腺癌等領(lǐng)域亦有一定應(yīng)用前景。索拉非尼的多靶點(diǎn)機(jī)制也使其具有廣譜、耐受性好和易于聯(lián)合用藥等優(yōu)勢(shì)。

WO 0042012第一次公開(kāi)了索拉非尼及其制備方法。但是，由于索拉非尼在水中溶解度較小，需要通過(guò)成鹽改善其溶解性，從而進(jìn)一步提高藥物生物利用度。WO 2006/034796，WO2006/034797，WO 2009/034308，WO 2009/054004，WO 2009/106825，WO 2009/092070及CN 102850267相繼公開(kāi)了索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽不同晶型的制備方法。專(zhuān)利US2012/0264789公開(kāi)了索拉非尼鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽等鹽型及其制備方法；專(zhuān)利WO 2012/071425公開(kāi)了索拉非尼苯磺酸鹽多晶型及其制備方法。雖然上述索拉非尼鹽各有其優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，但目前藥用晶型為索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽(Sorafenib Tosylate，式II)的穩(wěn)定晶型I，并于2005年底由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌。

研究可知，索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽晶型I是由亞穩(wěn)態(tài)的晶型II轉(zhuǎn)化而來(lái)的，形成晶型I的操作非常繁瑣，條件苛刻，不利于工業(yè)方法生產(chǎn)；此外，對(duì)甲苯磺酸中含有苯環(huán)，本身具有一定的毒性，且對(duì)甲苯磺酸本身分子量較大，不利于長(zhǎng)期給藥，也有研究報(bào)道部分磺酸鹽具有一定的基因毒性。索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽在臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、惡心、嘔吐、高血壓等，這與對(duì)甲苯磺酸吸入人體后引發(fā)癥狀部分相似。因此，急需開(kāi)發(fā)更加安全的、新鹽型以減少該藥物的不良反應(yīng)。

研發(fā)藥物新晶型或新鹽型可使藥物本身獲得更多的優(yōu)良特性，包括生產(chǎn)可操作性、存儲(chǔ)穩(wěn)定性、提高純度等等，以便于其更好的生產(chǎn)和應(yīng)用。新晶型或新鹽型也可以為生產(chǎn)目標(biāo)晶型提供一條更為可行的中間轉(zhuǎn)化途徑。因此，研發(fā)索拉非尼新鹽型是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有索拉非尼鹽型及其制備方法和應(yīng)用上的諸多不足，本發(fā)明提供一種索拉非尼α-氨基丁酸鹽及其制備方法。本發(fā)明所使用的與索拉非尼成鹽的酸為α-氨基丁酸，該酸具有鎮(zhèn)靜效果，能夠抑制化療過(guò)程中的惡心、嘔吐癥狀，且臨床具有降血壓功能，能夠彌補(bǔ)索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的不足；本發(fā)明提供的方法相比于其他專(zhuān)利工藝簡(jiǎn)潔、條件溫和、重復(fù)性好、溶劑用量少，便于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的一種索拉非尼α-氨基丁酸鹽的晶體，其X-射線粉末衍射圖譜見(jiàn)附圖1，以衍射角2θ表示在3.7±0.1、5.5±0.1、7.4±0.1、11.2±0.1、12.4±0.1、14.4±0.1、14.9±0.1、18.4±0.1、21.3±0.1、22.5±0.1、24.6±0.1、25.0±0.1、30.1±0.1度有特征峰，明顯區(qū)別于專(zhuān)利中報(bào)道的其他晶型或鹽型。具體的布拉格2θ角、晶面間距d、強(qiáng)度和相對(duì)強(qiáng)度(以最強(qiáng)衍射線的百分?jǐn)?shù)表示)見(jiàn)表1。

表1

本發(fā)明所述的索拉非尼α-氨基丁酸鹽的差式掃描量熱DSC圖，見(jiàn)附圖2，在203±2℃吸熱特征峰，為晶體的熔點(diǎn)。

本發(fā)明的索拉非尼α-氨基丁酸鹽的制備方法：將索拉非尼、α-氨基丁酸、醇與水的混合溶劑混合，加熱至30～80℃，進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶0.5～3h；然后將溶液冷卻降溫至-5～20℃使晶體充分析出；晶漿經(jīng)過(guò)濾、干燥，得到索拉非尼α-氨基丁酸鹽。

所述的索拉非尼選自任意晶體形態(tài)或無(wú)結(jié)晶形態(tài)的索拉非尼中的一種或其混合物。

所述的索拉非尼與α-氨基丁酸的摩爾比為1:1～1:2。

所述的醇與水混合溶劑，醇類(lèi)溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇中的一種或幾種混合物，優(yōu)選為乙醇、異丙醇。

所述的醇與水混合溶劑，醇與水的體積比為20:1～1:10，優(yōu)選10:1～1:2。

所述的索拉非尼與醇水混合溶劑比例為0.04～0.25g/mL。

所述的冷卻結(jié)晶的降溫速率為0.2～3℃/min。

根據(jù)索拉非尼、α-氨基丁酸、醇與水的混合溶劑的混合條件不同，可以采用如下方法：將索拉非尼加入至醇與水的混合溶劑中，加熱至30～80℃，形成索拉非尼的醇水懸浮液；將α-氨基丁酸溶于醇與水的混合溶劑中，形成α-氨基丁酸的醇水溶液；然后將α-氨基丁酸的醇水溶液加入到索拉非尼的醇水懸浮液中，進(jìn)行恒溫懸浮反應(yīng)結(jié)晶0.5～3h；然后將溶液冷卻降溫至-5～20℃使晶體充分析出；晶漿經(jīng)過(guò)濾、干燥，得到索拉非尼α-氨基丁酸鹽。

所述的索拉非尼和醇水混合溶劑的比例為0.05～0.50g/mL。

所述的α-氨基丁酸和醇水混合溶劑的比例為0.02～0.22g/mL。

所述的α-氨基丁酸的醇水溶液液加入到索拉非尼的醇水懸浮液中的加入時(shí)間為0.25～1hr。

本申請(qǐng)將索拉非尼、α-氨基丁酸、醇與水的混合溶劑混合、加熱，索拉非尼與α-氨基丁酸反應(yīng)，生成索拉非尼α-氨基丁酸鹽，析出結(jié)晶。其優(yōu)勢(shì)為，在保證產(chǎn)品純度的條件下，可以利用少量的溶劑實(shí)現(xiàn)大量索拉非尼α-氨基丁酸鹽的制備，節(jié)省設(shè)備和溶劑。為了控制酸堿反應(yīng)速率，得到粒度大、形態(tài)好的結(jié)晶產(chǎn)品，如附圖4，本申請(qǐng)還可以先分別配制索拉非尼的醇水懸浮液和α-氨基丁酸的醇水溶液，然后控制α-氨基丁酸醇水溶液的加入速率，保證緩慢引入的稀釋后的酸液立刻完全混合、反應(yīng)充分，減少局部酸過(guò)量的情況發(fā)生，使得反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程的過(guò)飽和度始終處于較低的水平，減少結(jié)晶成核，促進(jìn)晶體生長(zhǎng)，從而得到粒度大晶體產(chǎn)品。

本發(fā)明提出的制備索拉非尼α-氨基丁酸鹽方法操作簡(jiǎn)便，可操作性強(qiáng)，重復(fù)性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)。產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上，過(guò)程收率95％以上，粒度均一，粒度15μm以上，如圖3，流動(dòng)性好，利于后續(xù)制劑生產(chǎn)。

本發(fā)明提出并制備得到的索拉非尼α-氨基丁酸鹽的安全性明顯優(yōu)于目前使用的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽。由于α-氨基丁酸具有鎮(zhèn)靜效果，能夠抑制化療過(guò)程中的惡心、嘔吐癥狀，且臨床具有降血壓功能。而目前常見(jiàn)的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽中的對(duì)甲苯磺酸分子量較大，且含有苯環(huán)，本身具有一定的毒性，不適于長(zhǎng)期給藥，也有研究報(bào)道部分磺酸鹽具有一定的基因毒性。因此，本發(fā)明公開(kāi)的索拉非尼α-氨基丁酸鹽可以很好的彌補(bǔ)索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的不足，提高了藥用安全性。

申請(qǐng)人通過(guò)分析并重復(fù)WO 2006/034797專(zhuān)利的制備方法，發(fā)現(xiàn)在制備I晶型索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的過(guò)程中生成不穩(wěn)定的半對(duì)甲苯磺酸鹽，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，半對(duì)甲苯磺酸鹽為針狀晶習(xí)，穩(wěn)定性差，溶解度等性質(zhì)也與對(duì)甲苯磺酸鹽相差較大，因而會(huì)嚴(yán)重影響藥物的安全性及穩(wěn)定性。而本發(fā)明提出的索拉非尼α-氨基丁酸鹽制備過(guò)程中鹽型單一，穩(wěn)定性好，且長(zhǎng)方塊狀晶習(xí)，如圖3，利于后續(xù)制劑生產(chǎn)。

對(duì)本申請(qǐng)制備的索拉非尼α-氨基丁酸鹽的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，將索拉非尼α-氨基丁酸鹽產(chǎn)品均勻分?jǐn)傇诔诘呐囵B(yǎng)皿中，樣品厚度小于5mm，密封置于干燥器內(nèi)，控制溫度在20～100℃，分別于50天、100天取樣進(jìn)行XRD檢測(cè)，并與第0天的結(jié)果進(jìn)行對(duì)照，具體XRD圖譜見(jiàn)圖5所示，結(jié)果顯示索拉非尼α-氨基丁酸鹽晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變。

對(duì)本申請(qǐng)制備的索拉非尼α-氨基丁酸鹽與申請(qǐng)人采用專(zhuān)利WO 2006/034796中所述方法制備的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的溶解度進(jìn)行比較。在37℃、pH＝1.0的模擬胃液的酸性水溶液中的溶解度進(jìn)行測(cè)定，文獻(xiàn)中方法制備的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的溶解度為17.7μg·mL^-1，而本申請(qǐng)的索拉非尼α-氨基丁酸鹽的溶解度為19.3μg·mL^-1，表明本申請(qǐng)公開(kāi)的索拉非尼α-氨基丁酸鹽相對(duì)于索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽具有更好的水溶性，可以提高該藥物的生物利用度。

附圖說(shuō)明

圖1本發(fā)明索拉非尼α-氨基丁酸鹽的X-射線衍射圖。

圖2本發(fā)明索拉非尼α-氨基丁酸鹽的差式掃描量熱DSC圖。

圖3本發(fā)明索拉非尼α-氨基丁酸鹽的偏光顯微鏡圖。

圖4本發(fā)明索拉非尼α-氨基丁酸鹽的偏光顯微鏡圖。

圖5本發(fā)明索拉非尼α-氨基丁酸鹽的穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜比較，其中從下到上依次為0天結(jié)晶產(chǎn)品，50天和100天的XRD譜圖。

具體實(shí)施方式

以下為制備索拉非尼α-氨基丁酸鹽的具體實(shí)施方式實(shí)例。

實(shí)施例1

將200g晶體形態(tài)索拉非尼、70gα-氨基丁酸、2L乙醇、1L水在反應(yīng)瓶中混合，加熱至80℃，進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶0.5小時(shí)；然后以3℃/min的速率冷卻至10℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，充分烘干后得到235g索拉非尼α-氨基丁酸鹽，收率96.3％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖譜與圖1一致，DSC圖譜與圖2一致，產(chǎn)品顯微鏡照片如附圖3，主粒度15μm。

實(shí)施例2

將200g無(wú)定形的索拉非尼、44gα-氨基丁酸、1.5L正丁醇、0.5L水加入至反應(yīng)瓶中，加熱至75℃，充分反應(yīng)3小時(shí)。然后以1℃/min的速率冷卻至20℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，洗滌，充分烘干后得到237g索拉非尼α-氨基丁酸鹽，收率97.0％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在202℃有吸熱峰。

實(shí)施例3

將200g晶體形態(tài)索拉非尼、89gα-氨基丁酸、2L乙醇、2.7L正丙醇、230mL水加入至反應(yīng)瓶中，加熱至70℃，充分反應(yīng)1.5小時(shí)。然后以1.5℃/min的速率冷卻至15℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，洗滌，充分烘干后得到233g索拉非尼α-氨基丁酸鹽，收率95.3％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在202℃有吸熱峰。

實(shí)施例4

將200g晶體形態(tài)和無(wú)定形混合的索拉非尼、56gα-氨基丁酸、75mL乙醇、725mL水加入至反應(yīng)瓶中，加熱至65℃，充分反應(yīng)2小時(shí)。然后以0.2℃/min的速率冷卻至20℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，洗滌，充分烘干后得到238g索拉非尼α-氨基丁酸鹽，收率97.5％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在202℃有吸熱峰。

實(shí)施例5

將200g晶體形態(tài)索拉非尼、1L乙醇、250mL水加入至反應(yīng)瓶中并升溫至75℃配制成索拉非尼懸浮液；將89gα-氨基丁酸、1L乙醇、250mL水配制成α-氨基丁酸溶液；將所配制的α-氨基丁酸溶液于15min內(nèi)加入至索拉非尼懸浮液中，并保持恒溫15min使反應(yīng)充分進(jìn)行；然后以0.5℃/min的降溫速率冷卻至0℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾、充分烘干后得到235g產(chǎn)品，收率96.3％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在202℃有吸熱峰，產(chǎn)品顯微鏡如附圖4，主粒度30μm。

實(shí)施例6

將200g晶體形態(tài)和無(wú)定形混合的索拉非尼、300mL異丙醇、100mL水加入至反應(yīng)瓶中并升溫至75℃配制成索拉非尼懸浮液；將44gα-氨基丁酸、1650mL異丙醇、550mL水配制成α-氨基丁酸溶液；將所配制的α-氨基丁酸溶液于1h內(nèi)加入至反應(yīng)瓶中的索拉非尼懸浮液，并保持恒溫2h使反應(yīng)充分進(jìn)行。然后以0.2℃/min的速率冷卻至-5℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，洗滌，充分烘干后得到239g產(chǎn)品，收率97.9％，純度99.8％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.6、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.6、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在202℃有吸熱峰。

實(shí)施例7

將200g晶體形態(tài)索拉非尼、1600mL甲醇、1600mL乙醇、800mL水加入至反應(yīng)瓶中并升溫至75℃配制成索拉非尼懸浮液；將44gα-氨基丁酸、800mL甲醇、200mL水配制成α-氨基丁酸溶液；將所配制的α-氨基丁酸溶液于30min內(nèi)加入至反應(yīng)瓶中的索拉非尼懸浮液，并保持恒溫30min使反應(yīng)充分進(jìn)行。然后以3℃/min的速率冷卻至0℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，充分烘干后得到232g索拉非尼α-氨基丁酸鹽，收率95.1％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.6、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在201℃有吸熱峰。

實(shí)施例8

將200g無(wú)定形的索拉非尼、1500mL乙醇、75mL水在反應(yīng)瓶中升溫至80℃配制成索拉非尼懸浮液；將60gα-氨基丁酸、500mL乙醇、25mL水配制成α-氨基丁酸溶液；將所配制的α-氨基丁酸溶液于40min內(nèi)加入至反應(yīng)瓶中的索拉非尼懸浮液，并保持恒溫30min使反應(yīng)充分進(jìn)行。然后以1℃/min的速率冷卻至10℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，充分烘干后得到234g索拉非尼α-氨基丁酸鹽，收率95.9％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在203℃有吸熱峰。

實(shí)施例9

將200g無(wú)定形的索拉非尼、200mL甲醇、2L水加入至反應(yīng)瓶中并升溫至30℃配制成索拉非尼懸浮液；將80gα-氨基丁酸、33mL甲醇、330mL水配制成α-氨基丁酸溶液；將所配制的α-氨基丁酸溶液于30min內(nèi)加入反應(yīng)瓶中的索拉非尼懸浮液，并保持恒溫1h使反應(yīng)充分進(jìn)行。然后以2℃/min的速率冷卻至0℃，將得到的產(chǎn)品過(guò)濾，洗滌，充分烘干后得到235g索拉非尼α-氨基丁酸鹽，收率96.3％，純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC圖譜在202℃有吸熱峰。

本發(fā)明公開(kāi)和提出一種索拉非尼α-氨基丁酸鹽及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改變?cè)稀⒐に噮?shù)等環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過(guò)較佳實(shí)施例子進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和產(chǎn)品進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。