本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地說，涉及一種核黃素磷酸鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
：核黃素又名維生素B2，是維持機(jī)體正常代謝所必需的一種水溶性維生素，為機(jī)體內(nèi)許多酶系統(tǒng)的重要輔基的組成成分，它與人體內(nèi)碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、核酸代謝有著密切的關(guān)系，參與機(jī)體的能量代謝和物質(zhì)代謝。鑒于核黃素具有廣泛而重要的生理功能，世界衛(wèi)生組織將其列為評價人體生長發(fā)育和營養(yǎng)狀況的六大指標(biāo)之一。核黃素磷酸鈉為黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)前體藥，而FMN和FAD是黃素酶家族的重要輔助因子。黃素酶催化很多生化反應(yīng)，最典型的為氧化還原反應(yīng)，它們是細(xì)胞呼吸的關(guān)鍵因子。FAD和FMN在線粒體轉(zhuǎn)動鏈中遞氫，在此過程中產(chǎn)生細(xì)胞能量。缺乏時可影響機(jī)體的生物氧化，使代謝發(fā)生障礙，其病變多表現(xiàn)為口、眼、外生殖器部位的炎癥。在臨床上主要用于由核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、舌炎、眼結(jié)膜炎及陰囊炎等疾病的治療。與核黃素相比，核黃素磷酸鈉在水中的溶解度大大增加，容易被機(jī)體吸收利用，在臨床上可被制成復(fù)合VB2制劑、滴眼劑和濃度穩(wěn)定的注射液等，使用上更加方便，應(yīng)用范圍更加廣泛。但是核黃素磷酸鈉注射液穩(wěn)定性差，在貯存過程中容易出現(xiàn)澄清度不好、溶液易變渾濁等缺陷?，F(xiàn)有技術(shù)中通常將核黃素磷酸鈉凍干粉裝于安瓿或抗菌素瓶或西林瓶，有利于較穩(wěn)定儲存，但核黃素磷酸鈉化合物的穩(wěn)定性仍有待加強(qiáng)。申請?zhí)枮镃N201110110744.5的中國專利公開了一種核黃素磷酸鈉晶體化合物，所述的核黃素磷酸鈉晶體化合物具有1.5個結(jié)晶水，所述核黃素磷酸鈉晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°顯示有特征峰。申請?zhí)枮镃N201410514866.4的中國專利公開了一種核黃素磷酸鈉化合物、核黃素磷酸鈉化合物注射液及其制備方法，得到的核黃素磷酸鈉化合物晶型結(jié)構(gòu)與以往報(bào)道的核黃素磷酸鈉相比發(fā)生了變化，穩(wěn)定性有一定的提高。有鑒于此特提出本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種核黃素磷酸鈉化合物及其藥物組合物。本發(fā)明制備的核黃素磷酸鈉化合物晶型結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性更好，組合物凍干粉針的穩(wěn)定性好，易于儲存運(yùn)輸，制備工藝簡便，凍干工藝效果好，且用藥治療效果好。本發(fā)明的第一目的在于提供一種穩(wěn)定性更好的核黃素磷酸鈉化合物及其制備方法；本發(fā)明的第二目的在于提供一種含有所述的核黃素磷酸鈉化合物的組合物，包含所述的核黃素磷酸鈉化合物、甘氨酸和海藻糖，例如核黃素磷酸鈉凍干粉針；本發(fā)明的第三目的在于提供一種所述核黃素磷酸鈉凍干粉針的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種核黃素磷酸鈉化合物，所述核黃素磷酸鈉化合物的X射線衍射圖譜，在2θ角為7.5°±0.2°，7.7°±0.2°，9.8°±0.2°，12.3°±0.2°，13.1°±0.2°，15.7°±0.2°，16.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.5°±0.2°，20.0°±0.2°，20.8°±0.2°，22.3°±0.2°，23.2°±0.2°，24.1°±0.2°，24.9°±0.2°，27.2°±0.2°，29.5°±0.2°的位置，顯示出特征衍射峰。所述的制備方法如下：將核黃素磷酸鈉固體溶解在蒸餾水中，加熱至55-70℃，攪拌溶解均勻后，將溶液降溫至5～20℃；然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.5～9.0，加入5～20℃的乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑，邊加邊攪拌；混合溶劑加完后，降溫至0℃～5℃，靜置養(yǎng)晶1～8小時；過濾，甲醇溶液洗滌2次，真空干燥3～6小時，得到核黃素磷酸鈉晶體。其中，乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑緩慢添加，添加速度為1-3ml/min，攪拌速度為20-40轉(zhuǎn)/min。所述乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑中，乙酸甲酯、無水丙酮、無水環(huán)己醇的體積比為1-3：1-5：1-2，所述乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑的用量，以ml/g計(jì)為核黃素磷酸鈉固體的30-80倍。由于固體類藥物存在多晶型現(xiàn)象，同種固體藥物，既可以無定型存在，也可以以不同的晶體結(jié)構(gòu)形式的多晶型存在，同一種藥物不同的晶型可能在穩(wěn)定性等方面存在顯著的差異。與核黃素相比，核黃素磷酸鈉雖然在水中的溶解度大大增加，但核黃素磷酸鈉的藥物制劑，尤其是注射用核黃素磷酸鈉的穩(wěn)定性差，凍干粉針在貯存過程中存在易氧化，易于吸濕結(jié)塊，溶解后顏色加深等缺陷。本發(fā)明通過改變核黃素磷酸鈉的結(jié)晶條件，經(jīng)過大量的試驗(yàn)，制得了一種全新晶型的核黃素磷酸鈉，通過各項(xiàng)理化性能研究，結(jié)果表明本發(fā)明提供的核黃素磷酸鈉化合物穩(wěn)定性好。本發(fā)明采用一定配比的乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑作為沉淀劑，配合適宜的控制條件，如溫度、pH、沉淀劑添加速度、攪拌速度等，得到了一種新的穩(wěn)定性更好的核黃素磷酸鈉晶體。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種含有所述的核黃素磷酸鈉化合物的組合物，所述的組合物包含所述的核黃素磷酸鈉化合物、甘氨酸和海藻糖。進(jìn)一步地，所述核黃素磷酸鈉化合物與甘氨酸、海藻糖的重量比為1：3-5：4-9，其中核黃素磷酸鈉的量以核黃素計(jì)。進(jìn)一步地，所述的組合物為核黃素磷酸鈉凍干粉針。進(jìn)一步地，所述的核黃素磷酸鈉凍干粉針由以下組分經(jīng)過冷凍干燥制成：更進(jìn)一步地，所述的核黃素磷酸鈉化合物凍干粉針由以下組分經(jīng)過冷凍干燥：傳統(tǒng)的核黃素磷酸鈉凍干粉針組分為核黃素磷酸鈉、甘露醇、氯化鈉以及pH調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明增添了甘氨酸和海藻糖。甘氨酸是為人體非必需的一種氨基酸，在分子中同時具有酸性和堿性官能團(tuán)，在水溶液中為強(qiáng)電解質(zhì)，在強(qiáng)極性溶劑中溶解度較大，也可作為緩沖劑。海藻糖由兩個葡萄糖分子以1,1-糖苷鍵構(gòu)成的非還原性糖，并對多種生物活性物質(zhì)具有非特異性保護(hù)作用，同時具有低吸濕性。本發(fā)明經(jīng)大量試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)按一定的比例添加甘氨酸和海藻糖，不僅提高了核黃素磷酸鈉凍干粉針的穩(wěn)定性，核黃素磷酸鈉組合物的用藥治療效果也有所提高。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種核黃素磷酸鈉化合物的組合物的制備方法，該方法包括如下步驟：(1)取處方量的甘氨酸和甘露醇，用全量20％的注射用水溶解，加入氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.0-6.5，得到溶液A；(2)取處方量的核黃素磷酸鈉、海藻糖和氯化鈉，用全量60％的注射用水溶解，加入氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.0-6.5，得到溶液B；(3)將溶液A加入溶液B中，攪拌混合，待完全混勻后補(bǔ)注射用水至全量；加入活性炭攪拌，過濾脫炭，取樣送檢，合格后，用0.2μm的微孔濾膜精濾，灌裝于處理好的注射劑瓶中，壓半塞，冷凍干燥，壓塞，出箱，軋蓋，檢驗(yàn)和包裝。進(jìn)一步地，所述的冷凍干燥過程如下：(1)將制品溫度降至-40℃～-45℃，保持3-4小時；(2)然后冷凝器制冷，抽真空，使制品溫度升溫至-20℃；(3)繼續(xù)給制品升溫，使制品升溫至0℃；(4)繼續(xù)給制品升溫，使制品升溫至25℃，并保持3-14小時，停止抽真空，即得核黃素磷酸鈉凍干粉針。更進(jìn)一步地，步驟(2)中，升溫速度≤13℃/小時，步驟(3)中，升溫速度≤12℃/小時，步驟(4)中升溫速度為1～18℃/小時，保溫時間優(yōu)選11-14小時。本發(fā)明的核黃素磷酸鈉凍干粉針的制備方法中，將甘氨酸和甘露醇、核黃素磷酸鈉和海藻糖分別溶解，再混合，可以提高混合效果，也利于pH調(diào)節(jié)。凍干工藝中，在預(yù)凍到升華過程中，增加中間步驟，先升溫至-20℃，再升溫至0℃，并且控制升溫的速度，有利于控制凍干粉的均勻性。同時冷凍干燥過程時間縮短，節(jié)省成本。采用上述技術(shù)方案后，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：1、本發(fā)明制備的核黃素磷酸鈉化合物晶型結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性更好。2、含有本發(fā)明核黃素磷酸鈉化合物的凍干粉針性質(zhì)穩(wěn)定，易于儲存運(yùn)輸，制備工藝簡便，凍干工藝效果好，并且按照一定比例添加甘氨酸和海藻糖后，凍干粉針吸濕性小，穩(wěn)定性更好，用藥的治療效果也有所提高。3、核黃素磷酸鈉化合物和其組合物的制備方法操作簡單，容易控制，凍干粉更均勻，節(jié)省成本。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。附圖說明圖1是本發(fā)明本發(fā)明實(shí)施例1制備的核黃素磷酸鈉化合物的X-射線粉末衍射譜圖；具體實(shí)施方式為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例核黃素磷酸鈉化合物的制備表1核黃素磷酸鈉化合物的制備控制條件實(shí)施例1核黃素磷酸鈉化合物的制備將10g核黃素磷酸鈉粗品溶解在500g蒸餾水中，加熱至55℃，攪拌溶解均勻后，將溶液降溫至15℃；然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.0，加入15℃的乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑300ml，其中乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇的體積比為1：3：1，邊加邊攪拌，添加速度為2ml/min，攪拌速度為20轉(zhuǎn)/min；混合溶劑加完后，降溫至0℃，靜置養(yǎng)晶3小時；過濾，甲醇溶液洗滌2次，真空干燥6小時，得到核黃素磷酸鈉晶體。得到核黃素磷酸鈉化合物9.51g，收率95.1％，HPLC純度99.88％。使用Cu-Kα射線對得到的核黃素磷酸鈉晶體在5-50°范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，得到的X射線粉末衍射特征峰2θ角為7.5°±0.2°，7.7°±0.2°，9.8°±0.2°，12.3°±0.2°，13.1°±0.2°，15.7°±0.2°，16.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.5°±0.2°，20.0°±0.2°，20.8°±0.2°，22.3°±0.2°，23.2°±0.2°，24.1°±0.2°，24.9°±0.2°，27.2°±0.2°，29.5°±0.2°。實(shí)施例2核黃素磷酸鈉化合物的制備將10g核黃素磷酸鈉粗品溶解在500g蒸餾水中，加熱至60℃，攪拌溶解均勻后，將溶液降溫至10℃；然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.5，加入10℃的乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑400ml，其中乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇的體積比為2：4：1，邊加邊攪拌，添加速度為1ml/min，攪拌速度為30轉(zhuǎn)/min；混合溶劑加完后，降溫至5℃，靜置養(yǎng)晶8小時；過濾，甲醇溶液洗滌2次，真空干燥3小時，得到核黃素磷酸鈉晶體。得到核黃素磷酸鈉化合物9.68g，收率96.8％，HPLC純度99.87％。對制得的核黃素磷酸鈉化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相似。實(shí)施例3核黃素磷酸鈉化合物的制備將10g核黃素磷酸鈉粗品溶解在500g蒸餾水中，加熱至70℃，攪拌溶解均勻后，將溶液降溫至20℃；然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，加入20℃的乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑500ml，其中乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇的體積比為3：5：2，邊加邊攪拌，添加速度為3ml/min，攪拌速度為40轉(zhuǎn)/min；混合溶劑加完后，降溫至5℃，靜置養(yǎng)晶5小時；過濾，甲醇溶液洗滌2次，真空干燥6小時，得到核黃素磷酸鈉晶體。得到核黃素磷酸鈉化合物9.45g，收率94.5％，HPLC純度99.92％。對制得的核黃素磷酸鈉化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相似。實(shí)施例4核黃素磷酸鈉化合物的制備將10g核黃素磷酸鈉粗品溶解在500g蒸餾水中，加熱至60℃，攪拌溶解均勻后，將溶液降溫至5℃；然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.5，加入5℃的乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑800ml，其中乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇的體積比為1：4：2，邊加邊攪拌，添加速度為3ml/min，攪拌速度為30轉(zhuǎn)/min；混合溶劑加完后，降溫至0℃，靜置養(yǎng)晶8小時；過濾，甲醇溶液洗滌2次，真空干燥5小時，得到核黃素磷酸鈉晶體。得到核黃素磷酸鈉化合物9.55g，收率95.5％，HPLC純度99.94％。對制得的核黃素磷酸鈉化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相似。實(shí)施例5核黃素磷酸鈉化合物的制備將10g核黃素磷酸鈉粗品溶解在500g蒸餾水中，加熱至55℃，攪拌溶解均勻后，將溶液降溫至8℃；然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.0，加入8℃的乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇混合溶劑600ml，其中乙酸甲酯-無水丙酮-無水環(huán)己醇的體積比為1：2：2，邊加邊攪拌，添加速度為3ml/min，攪拌速度為20轉(zhuǎn)/min；混合溶劑加完后，降溫至5℃，靜置養(yǎng)晶1小時；過濾，甲醇溶液洗滌2次，真空干燥6小時，得到核黃素磷酸鈉晶體。得到核黃素磷酸鈉化合物9.42g，收率94.2％，HPLC純度99.85％。對制得的核黃素磷酸鈉化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相似。實(shí)施例6-10核黃素磷酸鈉凍干粉針的制備表2實(shí)施例6-10的處方(1000瓶，各成分單位g)注：其中核黃素磷酸鈉的量以核黃素計(jì)。制備方法：(1)取處方量的甘氨酸和甘露醇，用全量20％的注射用水溶解，加入1mol/L的氫氧化鈉或1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.0-6.5，得到溶液A；(2)取處方量的核黃素磷酸鈉、海藻糖和氯化鈉，用全量60％的注射用水溶解，加入氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.0-6.5，得到溶液B；(3)將溶液A加入溶液B中，攪拌混合，待完全混勻后補(bǔ)注射用水至全量；加入0.05％(W/V)針用活性炭，攪拌吸附15min，過濾脫炭，取樣送檢，檢查pH值、含量、內(nèi)毒素，合格后，用0.2μm的微孔濾膜精濾，灌裝于處理好的注射劑瓶中，壓半塞，冷凍干燥，壓塞，出箱，軋蓋，檢驗(yàn)和包裝。其中，冷凍干燥過程如下：(1)將制品溫度降至-40℃～-45℃，保持3-4小時；(2)然后冷凝器制冷，抽真空，使制品溫度升溫至-20℃，升溫速度≤13℃/小時；(3)繼續(xù)給制品升溫，使制品升溫至0℃，升溫速度≤12℃/小時；(4)繼續(xù)給制品升溫，使制品升溫至25℃，升溫速度為1～18℃/小時，并保持3-14小時，停止抽真空，即得核黃素磷酸鈉凍干粉針。對比例1-對比例7核黃素磷酸鈉凍干粉針中核黃素磷酸鈉、甘氨酸和海藻糖的添加比例的考察表3對比例1-對比例7的處方(1000瓶，各成分單位g)注：其中核黃素磷酸鈉的量以核黃素計(jì)。制備方法同實(shí)施例6-10。試驗(yàn)例1核黃素磷酸鈉化合物穩(wěn)定性試驗(yàn)取實(shí)施例1～5制備的核黃素磷酸鈉化合物樣品，在溫度40±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置，測定在0個月、1個月、2個月、3個月、6個月的有關(guān)物質(zhì)變化情況。對照樣品1：按照CN201110110744.5實(shí)施例6的方法制得的核黃素磷酸鈉化合物。對照樣品2：按照CN201210058163.6實(shí)施例1的方法制得的核黃素磷酸鈉化合物。對照樣品3：按照CN201310362105.7實(shí)施例1的方法制得的核黃素磷酸鈉化合物。對照樣品4：按照CN201410218846.2實(shí)施例1的方法制得的核黃素磷酸鈉化合物。對照樣品5：按照CN201410514866.4實(shí)施例5的方法制得的核黃素磷酸鈉化合物。表4核黃素磷酸鈉化合物穩(wěn)定性檢測結(jié)果注：其中核黃素磷酸鈉的量以核黃素計(jì)。由表4可知，本發(fā)明實(shí)施例1-5所制備的核黃素磷酸鈉化合物，核黃素磷酸鈉的含量變化很小，而現(xiàn)有的對照樣品1-5儲存12個月以后，核黃素磷酸鈉的含量下降顯著。說明本發(fā)明制備的核黃素磷酸鈉化合物性質(zhì)穩(wěn)定，有更好的穩(wěn)定性。試驗(yàn)例2核黃素磷酸鈉凍干粉針的穩(wěn)定性試驗(yàn)取實(shí)施例6-10制備的核黃素磷酸鈉凍干粉針，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，分別于1、2、3、6月末取樣，檢測。對照樣品A：按照CN200910130064.2實(shí)施例1的方法制得的核黃素磷酸鈉凍干粉針。對照樣品B：按照CN200910258207.8實(shí)施例1的方法制得的核黃素磷酸鈉凍干粉針。對照品樣C：按照CN201110110744.5實(shí)施例6的方法制得的核黃素磷酸鈉化合物制成的凍干粉針。對照樣品D：對比例1所制備的凍干粉針。表5核黃素磷酸鈉凍干粉針穩(wěn)定性檢測結(jié)果注：其中核黃素磷酸鈉的量以核黃素計(jì)。由表5可知，本發(fā)明實(shí)施例6-實(shí)施例10所制備的核黃素磷酸鈉凍干粉針，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，核黃素磷酸鈉含量和有關(guān)物質(zhì)的含量變化不大，其余各項(xiàng)指標(biāo)也均在規(guī)定范圍內(nèi)，液體澄明，未出現(xiàn)可見異物，而對照樣品A到對照樣品C核黃素磷酸鈉含量顯著下降，有關(guān)物質(zhì)含量顯著增加，并且在6個月時出現(xiàn)了可見異物，不符合規(guī)定。對比例1的樣品未添加甘氨酸和海藻糖，核黃素磷酸鈉含量有所減少，有關(guān)物質(zhì)的含量有所增加，但其余指標(biāo)也均符合規(guī)定。將對比例2-對比例7對比可知，對比例3-6的含量變化較小，有關(guān)物質(zhì)的含量變化也不大，而對比例2和對比例7的核黃素磷酸鈉含量有所減少，有關(guān)物質(zhì)的含量有所增加，說明當(dāng)核黃素磷酸鈉、甘氨酸和海藻糖的添加比例在1：3-5：4-9范圍內(nèi)時，可以增加樣品穩(wěn)定性。甘氨酸和海藻糖的添加過少或過多時對穩(wěn)定性的影響不大。說明本發(fā)明制備的核黃素磷酸鈉凍干粉針穩(wěn)定性更好，而添加了一定比例的甘氨酸和海藻糖后，也增加了樣品的穩(wěn)定性。試驗(yàn)例3藥效實(shí)驗(yàn)3.1試驗(yàn)藥品受試制劑：本發(fā)明實(shí)施例6制得的核黃素磷酸鈉凍干粉針，規(guī)格：5mg/瓶(以核黃素計(jì))；對比例1制得的核黃素磷酸鈉凍干粉針，規(guī)格：5mg/瓶(以核黃素計(jì))；參比制劑：市售的核黃素磷酸鈉凍干粉針(國藥準(zhǔn)字H20066158)；慶大霉素注射液。3.2受試者的選擇80例男性口腔潰瘍患者，年齡(27.59±1.1)歲，體重(67.23±6.14)kg，身高(174.5±5.78)，潰瘍均發(fā)生在48小時以內(nèi)，且排除嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾病。80名受試者隨機(jī)分為試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2、對照組1和對照組2共四組，每組20人。試驗(yàn)組1服用實(shí)施例6制備的受試制劑；試驗(yàn)組2服用對比例1制備的受試制劑；對照組1服用市售的核黃素磷酸鈉凍干粉針，對照組2服用慶大霉素注射液。3.3方法4組患者保持口腔清潔，均先給予0.9％的100ml生理鹽水漱口。試驗(yàn)組1用棉簽取溶解的實(shí)施例6制得的核黃素磷酸鈉凍干粉針，涂抹于潰瘍面，3次/d；試驗(yàn)組2用棉簽取溶解的對比例1制得的核黃素磷酸鈉凍干粉針，涂抹于潰瘍面，3次/d；對照組1用棉簽取溶解的市售的核黃素磷酸鈉凍干粉針，涂抹于潰瘍面，3次/d；對照組2用棉簽取慶大霉素注射液，涂抹于潰瘍面，3次/d。3.4評價指標(biāo)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯效：治療后患者疼痛減輕或消除，口腔潰瘍面愈合較好，未見復(fù)發(fā)；有效：治療后患者疼痛減輕，口腔潰瘍面稍有愈合；無效：治療后口腔潰瘍面未愈合，或出現(xiàn)復(fù)發(fā)。采用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.5試驗(yàn)結(jié)果表64組患者治療效果比較組別顯效有效無效合計(jì)試驗(yàn)組1145120試驗(yàn)組2117220對照組188420對照組257820注：P＜0.05從表6可以看出，相對于對照組，試驗(yàn)組1和試驗(yàn)組2的治療效果顯著增強(qiáng)；而試驗(yàn)組1在添加了甘氨酸和海藻糖后，比未添加的試驗(yàn)組2的治療效果也有所增強(qiáng)。說明本發(fā)明的核黃素磷酸鈉凍干粉針中添加了甘氨酸和海藻糖，兩者與核黃素磷酸鈉協(xié)同作用，不僅增加了穩(wěn)定性，也提高了用藥的治療效果。以上所述僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本專利的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述提示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明方案的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3