本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種奈韋拉平中間體11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓球形晶體及其制備方法。

背景技術(shù)：

奈韋拉平(nevirapine)，化學(xué)名為11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓-6-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

奈韋拉平是由德國boehringeringelheim公司研發(fā)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，1996年9月美國fda批準(zhǔn)上市，商品名為viramune，現(xiàn)已在多國上市。奈韋拉平是一種高選擇性、非競爭性的hiv-1病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑何用可用于治療艾滋病，在艾滋病的雞尾酒療法的配方中，奈韋拉平一直是不可缺少的一味藥劑。

目前報(bào)道的有多種不同的奈韋拉平合成方法，但是大部分合成方法中最后都要經(jīng)歷化合物ii的合成，化合物ii再經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到奈韋拉平(i)。

眾多的合成專利，一直都將化合物ii的合成方法作為研究重點(diǎn)，如de4403311、wo2007010352、us5366972、us5569760、us20020525507、cn101585836、cn103183678a、cn102952133a、cn104774204a報(bào)道了各種不同的化合物ii的制備方法，但是所得的化合物ii均沒有進(jìn)行過提純即進(jìn)入了后續(xù)反應(yīng)，如de4403311、wo2007010352、us5569760中描述該步反應(yīng)結(jié)束時(shí)在水洗、萃取后直接蒸干得到化合物ii；us20020525507、cn101585836中描述該步反應(yīng)結(jié)束時(shí)直接蒸干反應(yīng)溶劑得到化合物ii；cn103183678a、cn102952133a、cn104774204a中化合物ii反應(yīng)結(jié)束未經(jīng)處理，直接一鍋法合成奈韋拉平。

上述方法無一例外的沒有對重要的中間體化合物ii進(jìn)行有效的純化，這無疑會導(dǎo)致最終合成得到的奈韋拉平雜質(zhì)偏高、降低奈韋拉平的質(zhì)量，對成品進(jìn)行重結(jié)晶又會導(dǎo)致成本的顯著上升。

眾所周知，結(jié)晶分離是現(xiàn)有的最優(yōu)秀的一種化合物的提純手段。但目前，沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于化合物ii的結(jié)晶研究，我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)化合物ii在常用的幾種反應(yīng)溶劑如甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)等中采用冷卻結(jié)晶的方法會得到片狀晶體、晶體薄且窄，這種晶體堆密度極低，導(dǎo)致結(jié)晶后的晶漿呈粘稠狀、懸浮密度過大、流動性極小，結(jié)晶后分離、烘干非常困難，無法在生產(chǎn)中得到運(yùn)用。這也是目前報(bào)道的各種合成工藝中不對該中間體進(jìn)行結(jié)晶純化的直接原因。

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種化合物ii結(jié)晶的新方法，該方法直接采用反應(yīng)溶劑作為結(jié)晶溶劑，通過控制結(jié)晶體系的濃度、結(jié)晶方式、成核速度，使得化合物ii以球狀晶體穩(wěn)定的從溶液體系中析出，所得化合物ii的晶體在溶劑殘留、堆密度和流動性等均能有效的滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要，同時(shí)通過結(jié)晶純化的化合物ii純度更高，有效降低了后續(xù)奈韋拉平成品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明中球狀晶體的制備方法填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的空白，具備晶漿懸浮密度小、晶體堆密度高、流動性好、制備方法簡單、晶體易于分離、烘干和純度高等特點(diǎn)，更易于商業(yè)化大生產(chǎn)，具有很高的推廣和應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一方面，提供了一種奈韋拉平中間體化合物ii球形晶體，其x-射線粉末衍射圖譜中2θ特征峰位于8.0±0.2°、11.6±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.0±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°度。x-射線粉末衍射圖譜見附圖3(其中“±0.2”為允許的測量誤差范圍)。dsc掃描顯示熔點(diǎn)位于153.17～158.37℃。dsc掃描圖譜見圖2。奈韋拉平中間體化合物ii結(jié)構(gòu)式如下，化學(xué)名稱為11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓。(以下簡稱化合物ii)

本發(fā)明還提供一種高效、操作簡便的適合工業(yè)化生產(chǎn)的奈韋拉平中間體化合物ii球形晶體的制備方法。

所述的化合物ii球形晶體的制備方法，步驟如下：

將奈韋拉平中間體11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓的反應(yīng)液加熱溶清，將該反應(yīng)液緩慢的向控溫至-10～40℃的結(jié)晶溶劑中滴加，滴加時(shí)控制結(jié)晶體系溫度在0～50℃，滴加完畢，降溫至-10～10℃，過濾，烘干，得奈韋拉平中間體球形晶體。

所述11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓的反應(yīng)液的制備方法為將2-氯-n-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，環(huán)丙胺，氧化鈣加入反應(yīng)瓶中，再加入有機(jī)溶劑，攪拌反應(yīng)完畢，過濾除去氧化鈣，得到11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓化合物ii的反應(yīng)液，所述的有機(jī)溶劑為：甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或n,n-二甲基甲酰胺等。

所述的結(jié)晶溶劑為：苯、二甲苯、甲苯、乙苯；四氫呋喃、乙醚、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚；n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，乙腈中的一種，優(yōu)選為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺；本發(fā)明所述的結(jié)晶溶劑與化合物ii反應(yīng)液中所用溶劑相同。

本發(fā)明提供的所述的化合物ii質(zhì)量與結(jié)晶溶劑、反應(yīng)溶劑體積比為1g：(0.5～5)ml：(0.5～5)ml，優(yōu)選為1g：(0.5～1.5)ml：(1.0～3.0)ml；

本發(fā)明所述的加熱溶清溫度為40～160℃，優(yōu)選反應(yīng)溶劑的回流溫度。

本發(fā)明所述的結(jié)晶溶劑溫度為-10～40℃，優(yōu)選為-5～20℃。

本發(fā)明所述的滴加溫度為0～50℃，優(yōu)選為20～40℃。

本發(fā)明所述的降溫溫度為降至-10～10℃，優(yōu)選為降至-5～5℃。

所述的烘干時(shí)溫度為30～100℃，優(yōu)選為60～90℃。

本發(fā)明提供的一種奈韋拉平中間體化合物ii球形晶體的制備方法優(yōu)選的技術(shù)方案為：

將化合物ii的反應(yīng)液加熱至回流，攪拌溶清。溶清完畢，將反應(yīng)液滴加至-5～20℃的結(jié)晶溶劑中，滴加時(shí)控制體系溫度為20～40℃。滴加完畢，降溫至-5～5℃。過濾，在60～90℃真空烘干，得球形化合物ii晶體。

本發(fā)明有益的技術(shù)效果是：

1、本發(fā)明提供的方法制備的化合物ii晶體呈球形顆粒狀，晶漿懸浮密度小、流動性好，易于分離、烘干；

2、本發(fā)明提供的制備方法溶劑單一，溶劑倍率低，操作簡單，結(jié)晶收率高；

3、本發(fā)明得到的化合物ii晶體純度高，制備工藝重現(xiàn)性好，有效的填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的空白。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的化合物ii晶體的高效液相色譜圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的化合物ii晶體的差示掃描量熱圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例1制備的化合物ii晶體型的x射線粉末衍射圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備的化合物ii晶體的電子顯微鏡照片。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例1制備的化合物ii晶體的掃描電鏡照片。

具體實(shí)施方式

為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。

原料和通用測試方法：

實(shí)施例中所用的奈韋拉平中間體化合物ii反應(yīng)液的制備方法參考us5614520a實(shí)施例31制備得到的。

高效液相色譜(hplc)儀器：日本島津lc-20a型，檢測波長：220nm；

差示掃描量熱法分析(dsc)儀器：瑞士梅特勒-托利多dsc1型，30～300℃范圍，加熱速率：10℃/min，氮?dú)饬魉伲?0ml/min；

x-射線粉末衍射(xrd)儀器：荷蘭帕納科x’pertpro型：輻射源：銅靶在室溫條件下掃描：電壓：45kv，電流：40ma，起始2θ：2000°，掃描范圍：3.0000～50.0000°，步長：0.017°，測量時(shí)間：50.2秒/步；

電子顯微鏡：奧林巴斯cx41；

掃描電鏡(sem)：美國fei，sirion-100。

奈韋拉平中間體11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓(化合物ii)反應(yīng)液的制備

本發(fā)明中化合物ii反應(yīng)液的制備方法參考專利us5569760、de4403311、wo2007010352、us5366972已經(jīng)公開的合成方法，方法如下：

將2-氯-n-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺117.5g，環(huán)丙胺47.5g，氧化鈣46.7g，125～375ml有機(jī)溶劑(有機(jī)溶劑可選自甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或n,n-二甲基甲酰胺任意之一)加入至壓力反應(yīng)釜中，控溫135～140℃攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢，降溫至100～120℃，過濾除去氧化鈣濾渣，得到含125g化合物ii(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓)的反應(yīng)液。

實(shí)施例1：

將含125g化合物ii的二甲苯(125ml)反應(yīng)液加熱至回流溶清。溶清完畢，將反應(yīng)液緩慢滴加至5～10℃的二甲苯125ml中，滴加過程控制結(jié)晶液溫度20～40℃。滴加完畢，降溫至-5～5℃。過濾，90℃真空烘干，出料，得球形化合物ii晶體114.0g，hplc純度99.1％，收率為91.2％。結(jié)果：

對所得的化合物ii晶體進(jìn)行hplc測試、dsc測試、xrd測試。

圖1是實(shí)施例1得到的化合物ii晶體hplc圖譜，從圖1中可以看到，該晶體的純度達(dá)到了99.1％。

圖2是實(shí)施例1得到的化合物ii晶體的dsc圖譜，從圖2中可以看到，在155.9℃有吸熱峰。

圖3是實(shí)施例1得到的化合物ii晶體的的x-射線粉末衍射圖，從圖3中可以看出，在2θ值為8.0±0.2°、11.6±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.0±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°處有專屬特征吸收峰。

圖4是實(shí)施例1得到的化合物ii晶體的電子顯微鏡照片，從圖4中可以看到，該晶體呈球形狀態(tài)，而沒有得到結(jié)晶控制的晶體呈針狀。

圖5是實(shí)施例1得到的化合物ii晶體的sem照片，從圖5中可以看到，該晶體呈球形狀態(tài)。

實(shí)施例2：

將含125g化合物ii的二甲苯(250ml)反應(yīng)液加熱至回流溶清。溶清完畢，將反應(yīng)液緩慢滴加至5～10℃的二甲苯62.5ml中，滴加過程控制結(jié)晶液溫度20～30℃。滴加完畢，降溫至-5～5℃。過濾，90℃真空烘干，出料，得球形化合物ii晶體107.0g，hplc純度99.3％，收率為85.6％。

實(shí)施例3：

將含125g化合物ii的甲苯(375ml)反應(yīng)液加熱至回流溶清。溶清完畢，將反應(yīng)液緩慢滴加至10～20℃的甲苯187.5ml中，滴加過程控制結(jié)晶液溫度30～40℃。滴加完畢，降溫至-5～5℃。過濾，80℃真空烘干，出料，得球形化合物ii晶體115.0g，hplc純度98.5％，收率為92.0％。

實(shí)施例4：

將含125g化合物ii的二氧六環(huán)(125ml)反應(yīng)液加熱至回流溶清。溶清完畢，將反應(yīng)液緩慢滴加至-5～0℃的二氧六環(huán)62.5ml中，滴加過程控制結(jié)晶液溫度30～40℃。滴加完畢，降溫至-5～0℃。過濾，60℃真空烘干，出料，得球形化合物ii晶體111.5g，hplc純度98.8％，收率為89.2％。

實(shí)施例5：

將含125g化合物ii的乙二醇二甲醚(125ml)反應(yīng)液加熱至回流溶清。溶清完畢，將反應(yīng)液緩慢滴加至5～10℃的乙二醇二甲醚125ml中，滴加過程控制結(jié)晶液溫度25～35℃。滴加完畢，降溫至-5～0℃。過濾，90℃真空烘干，出料，得球形化合物ii晶體112.6g，hplc純度98.7％，收率為90.1％。

實(shí)施例6：

將含125g化合物ii的n,n-二甲基甲酰胺(150ml)反應(yīng)液加熱至回流溶清。溶清完畢，將反應(yīng)液緩慢滴加至-5～5℃的n,n-二甲基甲酰胺62.5ml中，滴加過程控制結(jié)晶液溫度35～40℃。滴加完畢，降溫至-5～5℃。過濾，90℃真空烘干，出料，得球形化合物ii晶體113.5g，hplc純度99.1％，收率為90.8％。