本發(fā)明涉及一種單碘代芳烴或二碘代芳烴的方法，特別涉及一種基于芳烴羧酸脫羧反應(yīng)合成單碘代芳烴或二碘代芳烴的方法，屬于醫(yī)藥中間體合成、精細(xì)有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

芳香碘代烴及二碘代烴是重要的有機(jī)化合物之一，它廣泛存在于生物活性分子(如下分子結(jié)構(gòu)式)、有機(jī)合成中間體中。同時，芳香碘代烴也在放射醫(yī)療等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。然而，相對于其他常見的鹵代烴(氯代芳烴、溴代芳烴)，碘代芳烴的合成是比較困難的。

傳統(tǒng)的合成芳香碘代烴的方法主要有直接碘化法、Sandmeyer反應(yīng)、鹵素交換反應(yīng)等，這些反應(yīng)往往需要較強(qiáng)烈的氧化劑、或是需要制備重氮鹽、且產(chǎn)率和區(qū)域選擇性不太理想。近些年發(fā)展了金屬催化的直接碘化法，往往需要導(dǎo)向基團(tuán)的存在，限制了反應(yīng)的適用范圍。相對于以上方法，脫羧碘代反應(yīng)具有以下特點(diǎn)：原料便宜易得，未反應(yīng)的羧酸易于用堿移除，反應(yīng)的區(qū)域選擇性易于控制等。然而目前已有的脫羧單碘代或多碘代反應(yīng)，往往需要使用到劇毒的汞或鉈鹽，且需要較高的反應(yīng)溫度[(a)Uemura,S.,Ianaka,S.,Okano,M.,J.Org.Chem.1983,48,3297–3301；(b)Friedman,L.,Logullo,F.M.,Angew.Chem.1965,77,217–218]，使用昂貴的碘代試劑[(a)Singh,R.,Just,G.,Synth.Commun.1988,18,1327–1330；(b)Kulbitski,K.,Nisnevich,G.,Gandelman,M.,Adv.Synth.Catal.2011,353,1438–1442]，或使用化學(xué)計(jì)量的貴金屬(如金、銀)[Cornella,J.,Rosillo-Lopez,M.,Larrosa,I.,Adv.Synth.Catal.2011,353,1359–1366]，反應(yīng)步驟多[(a)Barton,D.H.R.,Lacher,B.,Zard,S.Z.,Tetrahedron 1987,43,4321–4328；(b)Deacon,G.B.,Farquharson,G.J.,Aust.J.Chem.1977,30,1701–1713]等。因此上述方法都不利于碘代芳烴在有機(jī)合成中的應(yīng)用及其工業(yè)化合成。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有的基于芳烴羧酸脫羧反應(yīng)合成單碘化及二碘化芳烴的方法存在的缺陷，如反應(yīng)試劑毒性大，碘化試劑昂貴、合成方法成本高昂、反應(yīng)步驟多，反應(yīng)條件苛刻等缺陷，本發(fā)明的目的是在于提供一種基于芳烴羧酸一步脫羧進(jìn)行單碘代或二碘代反應(yīng)合成單碘代芳烴或二碘代芳烴的方法，該方法反應(yīng)原料便宜易得，反應(yīng)可靠，區(qū)域選擇性高，操作簡單。相比于已報(bào)道的合成方法，本發(fā)明方法具有僅用催化量的鈀類催化劑、以廉價(jià)易得的芳烴羧酸為原料、采用較為便宜的碘代試劑，反應(yīng)條件較溫和、產(chǎn)率高、一步反應(yīng)、成本低等特點(diǎn)，因此，該方法在單碘代、二碘代芳烴的合成應(yīng)用領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種基于芳烴羧酸脫羧反應(yīng)合成單碘代芳烴或二碘代芳烴的方法，該方法是：在保護(hù)氣氛下，式1芳烴羧酸和碘化試劑在鈀催化劑作用下，一鍋反應(yīng)，得到式2單碘代芳烴或式3二碘代芳烴；

其中，

Ar選自苯、萘、噻吩、呋喃、苯并噻吩或苯并呋喃；

R₁、R₂和R₃獨(dú)立選自氫或給電子取代基。

優(yōu)選的方案，所述給電子取代基為羥基、鹵素、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的烷氧基或芐氧基。

優(yōu)選的方案，式1芳烴羧酸為2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二芐氧基苯甲酸、2,6-二異丙氧基苯甲酸、2,6-二環(huán)戊基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2-甲氧基萘甲酸、2-乙氧基萘甲酸、2-丁氧基萘甲酸、2-異丙氧基萘甲酸、2-芐氧基萘甲酸、2-環(huán)戊基氧基萘甲酸、2-羥基萘甲酸、3-氯苯并噻吩-2-甲酸、3-甲基苯并噻吩-2-甲酸、3-甲基苯并呋喃-2-甲酸、苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基噻吩-2-甲酸。

優(yōu)選的方案，碘化試劑為NIS、1,3-二碘-5,5-二甲基海因(DIH)、單質(zhì)碘和碘化鉀/碘酸鉀組合物中至少一種；較優(yōu)選為NIS或DIH；最優(yōu)選的碘化試劑為NIS(碘代丁二酰亞胺)。

優(yōu)選的方案，鈀催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、二苯腈合二氯化鈀、氫氧化鈀、鈀碳中至少一種；較優(yōu)選為醋酸鈀、氯化鈀或二苯腈合二氯化鈀；最優(yōu)選為醋酸鈀。

較優(yōu)選的方案，在保護(hù)氣氛下，式1芳烴羧酸和碘化試劑在鈀催化劑作用下，在60～110℃溫度下一鍋反應(yīng)，得到式2單碘代芳烴；所述芳烴羧酸和碘化試劑的摩爾比為1：(1～1.5)。通過控制反應(yīng)溫度和碘化試劑摩爾量在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，可控制芳烴羧酸的脫羧碘代反應(yīng)主要生成單碘代芳烴。

進(jìn)一步優(yōu)選的方案，適應(yīng)于制備單碘代芳烴的芳烴羧酸為2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二芐氧基苯甲酸、2,6-二異丙氧基苯甲酸、2,6-二環(huán)戊基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2-甲氧基萘甲酸、2-乙氧基萘甲酸、2-丁氧基萘甲酸、2-異丙氧基萘甲酸、2-芐氧基萘甲酸、2-環(huán)戊基氧基萘甲酸、2-羥基萘甲酸、3-氯苯并噻吩-2-甲酸、3-甲基苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基苯并呋喃-2-甲酸。通過這些芳烴羧酸脫羧碘代反應(yīng)生成的相應(yīng)的單碘代芳烴為2,6-二甲氧基碘苯、2,4,6-三甲氧基碘苯、2,6-二乙氧基碘苯、2,6-二丁氧基碘苯、2,6-二芐氧基碘苯、2,6-二異丙氧基碘苯、2,6-二環(huán)戊基氧基碘苯、2,4-二甲氧基碘苯、1-碘-2-甲氧基萘、1-碘-2-乙氧基萘、1-碘-2-丁氧基萘、1-碘-2-異丙氧基萘、1-碘-2-芐氧基萘、1-碘-2-環(huán)戊基氧基萘、1-碘-2-萘酚、3-氯-2-碘苯并噻吩、3-甲基-2-碘苯并噻吩或3-甲基-2-碘苯并呋喃。

較優(yōu)選的方案，在保護(hù)氣氛下，式1芳烴羧酸和碘化試劑在鈀催化劑作用下，在110～150℃溫度下一鍋反應(yīng)，得到式3二碘代芳烴；所述芳烴羧酸和碘化試劑的摩爾比為1：(3～5)。

更優(yōu)選的方案，適應(yīng)于制備二碘代芳烴的芳烴羧酸為2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二芐氧基苯甲酸、2,6-二異丙氧基苯甲酸、2,6-二環(huán)己基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基噻吩-2-甲酸。通過這些芳烴羧酸脫羧碘代反應(yīng)生成的相應(yīng)的二碘代芳烴為2,6-二甲氧基-1,3-二碘苯、2,4,6-三甲氧基-1,3-二碘苯、2,6-二乙氧基-1,3-二碘苯、2,6-二丁氧基-1,3-二碘苯、2,6-二芐氧基-1,3-二碘苯、2,6-二異丙氧基-1,3-二碘苯、2,6-二環(huán)己基氧基-1,3-二碘苯、4,6-二甲氧基-1,3-二碘苯、2,3-二碘苯并噻吩或3-甲基-2,5-二碘噻吩。

進(jìn)一步優(yōu)選的方案，在保護(hù)氣氛下，式1芳烴羧酸和NIS及醋酸鈀溶于有機(jī)溶劑中，在70～100℃溫度下反應(yīng)3～36h，得到式2單碘代芳烴；其中，式1芳烴羧酸和NIS摩爾比為1：(1～1.2)；或者；在保護(hù)氣氛下，式1芳烴羧酸和NIS及醋酸鈀溶于有機(jī)溶劑中，在110～130℃溫度下反應(yīng)3～36h，得到式3二碘代芳烴；其中，式1芳烴羧酸和NIS摩爾比為1∶(3～4)。

反應(yīng)中采用的溶劑為DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、水、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇中至少一種，較優(yōu)選為DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈；最優(yōu)選為DMF。

本發(fā)明的技術(shù)方案中，催化劑的用量為芳烴羧酸底物摩爾量的1～10％；優(yōu)選為1～5％。

本發(fā)明的芳烴羧酸脫羧反應(yīng)合成單碘代芳烴或二碘代芳烴的反應(yīng)方程式如下，其中，催化為優(yōu)選的醋酸鈀，碘化試劑為優(yōu)選的NIS，溶劑為DMF。

基于大量的實(shí)驗(yàn)總結(jié)以及參考先前文獻(xiàn)報(bào)道，本發(fā)明提出了如下合理的反應(yīng)機(jī)制。以2,6-二甲氧基苯甲酸和NIS為原料，醋酸鈀為催化劑，DMF為溶劑介質(zhì)，進(jìn)行具體說明。首先催化劑醋酸鈀與芳香甲酸發(fā)生配體交換反應(yīng)，同時DMF與鈀配位得到活性種A；然后一個DMF從活性種A中解離，同時，鈀與芳香環(huán)加成，得到B；接著，脫羧反應(yīng)后得到活性種C；C與NIS發(fā)生氧化加成反應(yīng)，得到D；D發(fā)生還原消除得到單碘代產(chǎn)物；單碘代產(chǎn)物再與NIS發(fā)生芳環(huán)上經(jīng)典的親電取代反應(yīng)可得到二碘代產(chǎn)物。

本發(fā)明的技術(shù)方案中，將所述芳烴羧酸、碘化試劑、鈀催化劑溶于溶劑中，在氬氣保護(hù)下放入設(shè)定溫度的油浴鍋中，密閉條件下磁力攪拌反應(yīng)，反應(yīng)設(shè)定的時間后，待反應(yīng)管冷卻，然后用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10，向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃??；合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品。

本發(fā)明的單碘代芳烴的合成方法，包括以下步驟：

按芳烴羧酸：NIS：醋酸鈀＝1:1.05:0.02摩爾比(以芳烴羧酸為基準(zhǔn))，稱取原料；將上述物質(zhì)溶于1毫升溶劑DMF中，惰性氣體保護(hù)下，80℃攪拌反應(yīng)3～36小時；冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10；向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取；合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯:石油醚＝0～1:30為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品。

本發(fā)明的二碘代芳烴的合成方法，包括以下步驟：

按芳烴羧酸:NIS:醋酸鈀＝1:3.0:0.02摩爾比(以芳烴羧酸為基準(zhǔn))，稱取原料。將上述物質(zhì)溶于1毫升溶劑DMF中，惰性氣體保護(hù)下，120℃攪拌反應(yīng)3～36小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯:石油醚＝0～1:30為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品。

相對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的技術(shù)方案具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果：

本發(fā)明的技術(shù)方案首次以鈀類催化劑催化NIS等碘化試劑與芳烴羧酸進(jìn)行一步脫羧碘化反應(yīng)，具有原料和碘代試劑廉價(jià)，催化劑用量少，反應(yīng)條件較溫和、產(chǎn)率高、反應(yīng)步驟簡單、成本低，反應(yīng)區(qū)域選擇性高，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)?？朔爽F(xiàn)有技術(shù)如反應(yīng)試劑毒性大，碘化試劑昂貴、合成方法成本高昂、反應(yīng)步驟多，反應(yīng)條件苛刻等缺陷。

附圖說明

【圖1】為實(shí)施例1所得產(chǎn)物的¹H NMR圖；

【圖2】為實(shí)施例1所得產(chǎn)物的¹³C NMR圖；

【圖3】為實(shí)施例19所得產(chǎn)物的¹H NMR圖；

【圖4】為實(shí)施例19所得產(chǎn)物的¹³C NMR圖。

具體實(shí)施方式

結(jié)合以下具體實(shí)施例和附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施本發(fā)明的過程、條件、試劑、試驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍和公知常識，本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。

實(shí)施例1

將2,6-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二甲氧基碘苯(48.1mg，91％)。黃色固體，熔點(diǎn)105–106℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27(t,J＝8Hz,1H),6.51(d,J＝8Hz,2H),3.90(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.56,129.86,104.13,77.66,56.83；IR(ATR):2978,2946,1910,1585,1456,1466,1251,1188,1013,1092,730cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₈H₁₀IO₂[M+H]⁺＝264.9720,found 264.9721.

實(shí)施例2

將2,4,6-三甲氧基苯甲酸(42.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,4,6-三甲氧基碘苯(55.9mg，95％)。白色固體，熔點(diǎn)116–118℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.15(s,2H),3.87(s,6H),3.83(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ162.18,159.82,91.22,66.71,56.49,55.55；IR(ATR):2931,1465,1402,1224,1206,1187,1181,1157,1120,1030,1015,803,779,622cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₉H₁₅INO₃[M+NH₄]⁺＝312.0091,found 312.0096.

實(shí)施例3

將2,6-二乙氧基苯甲酸(42.0mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二乙氧基碘苯(52.6mg，90％)。黃色固體，熔點(diǎn)75–79℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.22–7.18(m,1H),6.45(dd,J＝8,1Hz 2H),4.12–4.07(m,4H),1.48(td,J＝7,1Hz,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.08,129.61,105.24,79.33,65.10,14.84；IR(ATR):2983,2929,1606,1584,1476,1249,1082,1016,759,644cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₀H₁₄IO₂[M+H]⁺＝293.0033,found 293.0031.

實(shí)施例4

將2,6-二丁氧基苯甲酸(53.3mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二丁氧基碘苯(57.1mg，82％)。黃色固體，熔點(diǎn)62–68℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.20(t,J＝8Hz,1H),6.44(d,J＝8Hz,2H),4.02(t,J＝6Hz,4H),1.86–1.79(m,4H),1.61–1.54(m,4H),0.99(t,J＝7Hz,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝159.14,129.56,105.00,79.13,69.08,31.27,19.40,13.88；IR(ATR):2959,2944,2869,1600,1477,1447,1395,1249,1125,1087,1016,886,760,741cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₄H₂₁IKO₂[M+K]⁺＝387.0218,found 387.0228.

實(shí)施例5

將2,6-二芐氧基苯甲酸(66.9mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二芐氧基碘苯(73.3mg，88％)。白色固體，熔點(diǎn)94–96℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.52(d,J＝7Hz,4H),7.39(t,J＝8Hz,4H),7.32(t,J＝7Hz,2H),7.19(t,J＝8Hz,1H),6.54(d,J＝8Hz,2H),5.18(s,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.82,136.71,129.70,128.55,127.84,127.00,106.09,79.49,71.06；IR(ATR):3063,2918,2868,1587,1496,1446,1381,1311,1251,1090,1071,759,736,694cm^-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C₂₀H₁₈IO₂[M+H]⁺＝417.0346,found 387.0328.

實(shí)施例6

將2,6-二異丙氧基苯甲酸(47.7mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二異丙氧基碘苯(44.8mg，70％)。黃色油狀物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.17(t,J＝8Hz,1H),6.47(d,J＝8Hz,2H),4.59–4.53(m,2H),1.39(d,J＝6Hz,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.47,129.28,107.10,83.00,72.14,22.23；IR(ATR):2977,2930,1585,1456,1384,1248,1112,1057,736,707cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₂H₁₈IO₂[M+H]⁺＝321.0346,found 321.0341.

實(shí)施例7

將2,6-二環(huán)戊基氧基苯甲酸(58.1mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)24小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二環(huán)戊基氧基碘苯(52.8mg，71％)。黃色固體，熔點(diǎn)65–68℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.16(t,J＝8Hz,1H),6.43(d,J＝8Hz,2H),4.82–4.80(m,2H),1.93–1.84(m,12H),1.64–1.62(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.39,129.11,106.19,81.46,80.87,32.88,23.94；IR(ATR):2954,2868,1587,1457,1359,1247,1063,1016,763,613cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₂₁INaO₂[M+Na]⁺＝395.0478,found 395.0474.

實(shí)施例8

將2,4-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,4-二甲氧基碘苯(23.8mg，45％)。白色固體，熔點(diǎn)90–96℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.62(d,J＝9Hz,1H),6.43(d,J＝2Hz,1H),6.32(dd,J＝9,3Hz,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ161.40,158.89,139.20,106.98,99.27,74.79,56.27,55.55；IR(ATR):2932,1582,1483,1303,1210,1056,1032,669cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₈H₉INaO₂[M+Na]⁺＝286.9539,found 286.9555.

實(shí)施例9

將2-甲氧基萘甲酸(40.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品1-碘-2-甲氧基萘(49.4mg，87％)。黃色固體，熔點(diǎn)87–89℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(d,J＝8Hz,1H),7.84(d,J＝9Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.55(t,J＝8Hz,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),7.22(d,J＝9Hz,1H),4.03(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ156.62,135.63,131.19,130.40,129.90,128.23,128.16,124.37,112.90,87.69,57.25；IR(ATR):3043,2970,2838,1617,1552,1797,1423,1242,1220,1181,887,854,800cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₁H₁₀IO[M+H]⁺＝329.9748,found 329.9739.

實(shí)施例10

將2-乙氧基萘甲酸(43.2mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品1-碘-2-乙氧基萘(48.3mg，81％)。黃色固體，熔點(diǎn)75–80℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝9Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.38(t,J＝8Hz,1H),7.19(d,J＝9Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),1.54(t,J＝7Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ156.21,135.72,131.36,130.24,129.98,128.18,128.02,124.37,114.52,88.88,66.11,15.17；IR(ATR):2978,2926,1618,1590,1499,1290,1239,1051,1023,959,800,763cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₂H₁₂IO[M+H]⁺298.9927,found 298.9936.

實(shí)施例11

將2-丁氧基萘甲酸(48.9mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品1-碘-2-丁氧基萘(52.2mg，80％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.13(d,J＝8Hz,1H),7.77(d,J＝9Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.15(d,J＝9Hz,1H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),1.90–1.83(m,2H),1.65–1.56(m,2H),1.01(t,J＝7Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ156.27,135.73,131.28,130.22,129.92,128.19,128.02,124.29,114.30,88.57,70.02,31.57,19.47,13.93；IR(ATR):2920,1612,1445,1266,1102,689cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₄H₁₆IO[M+H]⁺＝327.0240,found 327.0241.

實(shí)施例12

將2-異丙氧基萘甲酸(46.1mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)36小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品1-碘-2-異丙氧基萘(44.3mg，71％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(d,J＝8Hz,1H),7.78(d,J＝9Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),7.18(d,J＝9Hz,1H),4.74–4.68(m,J＝6.1Hz,1H),1.45(d,J＝6Hz,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ155.58,135.88,131.61,130.16,128.13,127.93,124.51,116.63,91.12,73.51,22.53；IR(ATR):2976,2930,1593,1522,1499,1473,1458,1261,1239,1130,1032,947,802,764,721cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₃H₁₄IO[M+H]⁺＝313.0084,found 313.0091.

實(shí)施例13

將2-芐氧基萘甲酸(55.7mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品1-碘-2-芐氧基萘(58.4mg，81％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.16(d,J＝8Hz,1H),7.79(d,J＝9Hz,1H),7.74(d,J＝80Hz,1H),7.57–7.55(m,3H),7.43–7.39(m,4H),7.22(d,J＝9Hz,1H),5.32(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ155.83,136.66,131.36,130.26,128.62,128.21,128.12,128.00,127.25,124.58,114.72,89.05,71.92；IR(ATR):3060,3029,2916,1497,1463,1446,1346,1280,12660,1149,1051,913,839,797,762,746cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₁₇INO[M+NH₄]⁺＝378.0349,found 378.0365.

實(shí)施例14

將2-環(huán)戊基氧基萘甲酸(51.3mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)24小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品1-碘-2-環(huán)戊基氧基萘(52.8mg，78％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.13(d,J＝8Hz,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.38–7.36(m,1H),7.19(d,J＝9Hz,1H),5.03–4.99(m,1H),2.00–1.88(m,6H),1.71–1.59(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ155.39,135.86,131.33,129.95,129.85,128.16,127.93,124.26,115.57,89.85,81.85,33.03,23.91；IR(ATR):2959,1620,1592,1499,1459,1341,1260,1239,1168,1036,1011,802,763,744cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₆IO[M+H]⁺＝339.0240,found 339.0246.

實(shí)施例15

將2-羥基萘甲酸(37.6mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品1-碘-2-萘酚(33.0mg，61％)。黑色固體，熔點(diǎn)81–89℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(d,J＝8Hz,1H),7.74(dd,J＝8,2Hz,2H),7.57–7.53(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.26(d,J＝8Hz,2H),5.81(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ153.78,134.82,130.64,130.29,129.687,128.33,128.24,124.21,117.81,116.48,86.24；IR(ATR):2976,2930,1890,1793,1773,1762,1749,17178,1593,1578,1522,1499,1473,1261,1130,947,763,727,669cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₂H₈IO₃[M+CH₃CO₂H-H]^-＝328.9669,found 328.9669.

實(shí)施例16

將3-氯苯并噻吩-2-甲酸(42.5mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品3-氯-2-碘苯并噻吩(41.8mg，71％)。黃色固體，熔點(diǎn)97–99℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.42–7.31(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ142.14,135.84,128.62,125.47,125.24,122.03,121.89,78.72；IR(ATR):3051,2918,2580,1944,1909,1823,1788,1607,1486,1464,1419,1318,1301,1241,954,900,769,749cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₈H₅ClIS[M+H]⁺＝294.8840,found 294.8833.

實(shí)施例17

將3-甲基苯并噻吩-2-甲酸(38.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品3-甲基-2-碘苯并噻吩(33.4mg，61％)。黃色固體，熔點(diǎn)63–65℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.71(dd,J＝7,1Hz,1H),7.64–7.62(m,1H),7.33–7.22(m,2H),2.38(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ143.54,138.57,137.23,124.37,124.32,121.70,121.63,80.04,16.22；IR(ATR):3054,2914,1937,1902,1815,1604,1455,1420,1375,1326,1157,1132,1132,1050,936,914,840,749,724cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₉H₈IS[M+H]⁺＝274.9386,found 274.9396.

實(shí)施例18

將3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(35.2mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于80℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)12小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品3-甲基-2-碘苯并呋喃(39.2mg，76％)。無色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.47–7.42(m,2H),7.24–7.19(m,2H),2.22(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ157.94,128.93,124.11,123.10,122.70,118.56,110.85,97.42,10.47；IR(ATR):2959,2869,1560,1436,1380,1346,1276,1220,1166,1054,1031,952,793.670cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₉H₈IO[M+H]⁺＝258.9614,found 258.9621.

實(shí)施例19

將2,6-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二甲氧基-1,3-二碘苯(69.4mg，89％)。白色固體，熔點(diǎn)102–103℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝8Hz,1H),6.40(d,J＝9Hz,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.19,159.92,139.19,108.96,83.80,79.58,60.62,56.89；IR(ATR):2960,2931,1453,1445,1424,1277,1261,1181,1075,998,804,752,804,752,734,618cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₈H₉I₂O₂[M+H]⁺＝390.8686,found 390.8680.

實(shí)施例20

將2,4,6-三甲氧基苯甲酸(42.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,4,6-三甲氧基-1,3-二碘苯(75.6mg，90％)。白色固體，熔點(diǎn)126–128℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.25(s,1H),3.91(s,6H),3.85(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):160.51,91.87,72.57,60.62,56.79；IR(ATR):2359,2342,1564,1445,1367,1328,1205,1101,1092,1039,1016,914,794,734,674,637cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₉H₁₁I₂O₃[M+H]⁺＝420.8792,found420.8799.

實(shí)施例21

將2,6-二乙氧基苯甲酸(42.0mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二乙氧基-1,3-二碘苯(67.7mg，81％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65(d,J＝9Hz,1H),6.35(d,J＝9Hz,1H),4.09–4.01(m,4H),1.53(t,J＝7Hz,3H),1.48(t,J＝7Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.64,159.19,139.03,109.85,85.03,79.94,69.08,65.59,15.47,14.68；IR(ATR):2978,2918,2849,1562,1552,1442,1378,1354,1286,1219,1113,1073,1034,792,669cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₀H₁₁I₂O₂[M-H]^-＝416.8854,found 416.8860.

實(shí)施例22

將2,6-二丁氧基苯甲酸(53.3mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)24小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二丁氧基-1,3-二碘苯(73.0mg，77％)。黃色油狀物；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65(d,J＝9Hz,1H),6.34(d,J＝9Hz,1H),4.00–3.95(m,4H),1.95–1.88(m,2H),1.85–1.78(m,2H),1.63–1.53(m,8H),1.04–0.98(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.72,159.10,139.06,109.69,84.86,79.78,72.99,69.46,32.14,31.16,19.35,19.28,14.07,13.82；IR(ATR):3057,2957,2871,1621,1592,1501,1426,1266,1241,1148,1070,1038,1021,955cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₄H₂₁I₂O₂[M+H]⁺＝474.9625,found 474.9613.

實(shí)施例23

將2,6-二芐氧基苯甲酸(66.9mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)24小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二芐氧基-1,3-二碘苯(75.9mg，70％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.71–7.67(m,3H),7.49–7.31(m,8H),6.45(d,J＝8Hz,1H),5.15(s,2H),5.02(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.34,158.50,139.28,136.30,136.07,128.66,128.63,128.46,128.38,128.09,127.03,110.78,85.24,80.62,74.29,71.42；IR(ATR):3062,3030,2922,1560,1496,1454,1437,1404,1360,1279,1215,1083,1063,1028,943,904,791,733,693,674cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₂₀H₂₀I₂NO₂[M+NH₄]⁺＝559.9578,found 559.9596.

實(shí)施例24

將2,6-二異丙氧基苯甲酸(47.7mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)36小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二異丙氧基-1,3-二碘苯(60.7mg，68％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(d,J＝9Hz,1H),6.35(d,J＝9Hz,1H),4.87–4.82(m,1H),4.56–4.50(m,1H),1.42–1.38(m,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.80,158.31,139.26,111.08,88.24,81.35,77.20,72.74,22.63,22.07；IR(ATR):2977,2926,1560,1435,1383,1372,1279,1177,1102,1048,1029,900,794,669cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₂H₁₇I₂O₂[M+H]⁺＝446.9312,found 446.9292.

實(shí)施例25

將2,6-二環(huán)己基氧基苯甲酸(58.1mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)24小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,6-二環(huán)己基氧基-1,3-二碘苯(60.8mg，61％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(d,J＝8Hz,1H),6.34(d,J＝8Hz,1H),5.03–5.02(m,1H),4.78(s,1H),2.11–1.61(m,16H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.04,158.73,139.40,110.42,87.68,87.02,81.39,81.39,80.43,33.07,32.81,23.96；IR(ATR):2957,2930,2872,1561,1441,1371,1284,1217,1080,1030,792,668cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₂₁I₂O₂[M+H]⁺＝498.9625,found 498.9629.

實(shí)施例26

將2,4-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)3小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品4,6-二甲氧基-1,3-二碘苯(38.2mg，49％)。白色固體，熔點(diǎn)172-173℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.04(s,1H),6.37(s,1H),3.89(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ159.68,146.91,95.86,75.50,56.54；IR(ATR):2920,2849,1569,1480,1429,1358,1309,1207,1035,1014,887,813,657,590cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₉H₉I₂O₂[M+HCO₂H-H]^-＝434.8585,found 434.8576.

實(shí)施例27

將苯并噻吩-2-甲酸(35.6mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)24小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品2,3-二碘苯并噻吩(30.9mg，40％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.73–7.67(m,2H),7.39–7.30(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ143.82,141.45,126.70,125.76,125.42,121.46,95.05,89.17；IR(ATR):2919,2849,1275,1599,1547,1529,1462,1412,1118,957,869,750,722,703,699cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₈H₃I₂S[M-H]^-＝384.8050,found 384.8047.

實(shí)施例28

將3-甲基噻吩-2-甲酸(28.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸鈀(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒攪拌子放入反應(yīng)管中，置換惰性氣體后，加入1毫升溶劑DMF，密封反應(yīng)管。將反應(yīng)管置于120℃油浴反應(yīng)鍋中，攪拌反應(yīng)36小時。冷至室溫后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝10。向反應(yīng)管中加入5毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(體積比)為洗脫劑對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析得到純品3-甲基-2,5-二碘噻吩(31.5mg，45％)。黃色油狀物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.90(s,1H),2.19(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ144.88,138.73,77.25,75.54,17.78；IR(ATR):2919,1725,1658,1641,1547,1391,1376,1184,1016,972,894,824,669cm^-1；HRMS(ESI):calcd for C₅H₅I₂S[M+H]⁺＝350.8196,found 350.8195.

對照試驗(yàn)組1～31：

將2,6-二甲氧基苯甲酸(0.1mmol)、碘代試劑、鈀催化劑、溶劑(1.0mL)加入到10mL反應(yīng)容器中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱反應(yīng)，產(chǎn)物采用GC-MS定量分析；各對照試驗(yàn)組的具體反應(yīng)條件如表1所示。

表1芳烴羧酸進(jìn)行單碘代反應(yīng)對照組實(shí)驗(yàn)

NMP(N-甲基吡咯烷酮)、NIS(碘代丁二酰亞胺)、DIH(1,3-二碘-5,5-二甲基海因)

從上表可以看出，芳烴羧酸進(jìn)行單碘代反應(yīng)的溫度在60℃以上能夠順利進(jìn)行，但最好是在80～100℃反應(yīng)。

從上表可以看出，對于2,6-二甲氧基苯甲酸反應(yīng)在3～24小時內(nèi)可順利進(jìn)行。反應(yīng)時間3小時即可得到很高的產(chǎn)率，而進(jìn)一步延長反應(yīng)時間，對產(chǎn)率影響不大。

從上表還可以看出，溶劑的選擇也直接影響反應(yīng)的產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)采用乙腈、DMF、NMP等中等非質(zhì)子極性溶劑反應(yīng)可以很好的進(jìn)行；而在強(qiáng)極性質(zhì)子溶劑THF、水、乙醇中反應(yīng)總產(chǎn)率雖然較高，但反應(yīng)選擇性不好；而在1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷、DMSO等溶劑中反應(yīng)差率很低或不反應(yīng)。最優(yōu)的溶劑為DMF。

從上表還可以看出，鈀催化劑的選擇直接影響反應(yīng)的產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)采用醋酸鈀、氯化鈀或二苯腈合二氯化鈀為催化劑，可以高產(chǎn)率、高選擇性的得到單碘代的產(chǎn)物；而采用氫氧化鈀可以中等產(chǎn)率得到單碘代芳烴產(chǎn)物，鈀碳作為催化劑僅得到很低的產(chǎn)率。最優(yōu)的催化劑為醋酸鈀，醋酸鈀可以在低溫下高產(chǎn)率、高選擇性合成單碘代芳烴產(chǎn)物。同時催化劑的用量通過對比實(shí)驗(yàn)可以看出僅需2mol％，即可達(dá)到最優(yōu)效果，相對現(xiàn)有技術(shù)可以降低催化劑使用量。

從上表還可以看出，碘代試劑對反應(yīng)有直接影響，NIS、DIH為碘代試劑可以高選擇性、高產(chǎn)率的得到單碘代產(chǎn)物；而單質(zhì)碘和碘化鉀/碘酸鉀為碘代試劑產(chǎn)率較低。最優(yōu)的碘代試劑為NIS。同時，NIS用量對反應(yīng)的產(chǎn)率以及選擇性也有較大影響，其最佳量為1.05當(dāng)量。

對照試驗(yàn)組32～57：

將2,6-二甲氧基苯甲酸(0.1mmol)、碘代試劑、鈀催化劑、溶劑(1.0mL)加入到10mL反應(yīng)容器中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱反應(yīng)，產(chǎn)物采用GC-MS定量分析；各對照試驗(yàn)組的具體反應(yīng)條件如表2所示。

表2芳烴羧酸二碘代反應(yīng)對照組實(shí)驗(yàn)

NMP(N-甲基吡咯烷酮)、NIS(碘代丁二酰亞胺)、DIH(1,3-二碘-5,5-二甲基海因)

從上表可以看出，碘代試劑NIS的用量3～5當(dāng)量，二碘代產(chǎn)率最好。NIS最佳用量為3當(dāng)量。

從上表還可以看出，芳烴羧酸進(jìn)行二碘代反應(yīng)的溫度在110～150℃反應(yīng)可順利進(jìn)行。最優(yōu)反應(yīng)溫度為120℃。

從上表還可以看出，對于2,6-二甲氧基苯甲酸反應(yīng)在3～5小時內(nèi)可順利進(jìn)行。反應(yīng)時間3小時即可得到高的產(chǎn)率。

從上表還可以看出，溶劑的選擇也直接影響反應(yīng)的產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)采用乙腈、DMF、NMP等中等非質(zhì)子極性溶劑反應(yīng)可以順利的進(jìn)行；而在強(qiáng)極性質(zhì)子溶劑THF、水、乙醇中反應(yīng)總產(chǎn)率雖然較高，但反應(yīng)選擇性不好；而在1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷、DMSO等溶劑中反應(yīng)差率很低或不反應(yīng)。最優(yōu)的溶劑為DMF。

從上表還可以看出，鈀催化劑的選擇直接影響反應(yīng)的產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)采用醋酸鈀、氯化鈀或二苯腈合二氯化鈀為催化劑，可以高產(chǎn)率、高選擇性的得到二碘代的產(chǎn)物；而采用氫氧化鈀可以中等產(chǎn)率得到二碘代產(chǎn)物，鈀碳作為催化劑僅得到很低的產(chǎn)率。最優(yōu)的催化劑為醋酸鈀。同時催化劑的用量通過對比實(shí)驗(yàn)可以看出僅需2mol％，即可達(dá)到最優(yōu)效果。

從上表還可以看出，碘代試劑對反應(yīng)有直接影響，NIS、DIH為碘代試劑可以高選擇性、高產(chǎn)率的得到二碘代產(chǎn)物；而單質(zhì)碘和碘化鉀/碘酸鉀為碘代試劑二碘代產(chǎn)物的產(chǎn)率較低。最優(yōu)的碘代試劑為NIS。