本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法。

（二）

背景技術(shù)：

1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于生產(chǎn)醫(yī)藥中間體中氮茚衍生物，香豆素衍生物及香料等方面。中氮茚衍生物顯示出廣譜的生物活性，用于被設(shè)計和合成抑制人法尼基轉(zhuǎn)移酶的取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮。最近，類似的吲嗪已經(jīng)獲得專利，用于治療癌癥、心血管疾病和退行性關(guān)節(jié)疾病如骨關(guān)節(jié)炎或椎關(guān)節(jié)炎。抑制機(jī)制涉及堿性成纖維細(xì)胞生長因子和白三烯產(chǎn)生。已知其它取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮抑制涉及感染性疾病的MPtpA / MPtpB磷酸酶。 此外被三甲氧基苯基單元取代的吲哚嗪顯示有效的抗有絲分裂和抗增殖活性。香豆素衍生物類藥物是一類口服抗凝藥物。它們的共同結(jié)構(gòu)是4-羥基香豆素。同時，雙香豆素還可以用于對付鼠害。當(dāng)初人們在牧場牲畜因抗凝作用導(dǎo)致內(nèi)出血致死的過程中發(fā)現(xiàn)的雙香豆素，意識到了這一類物質(zhì)的抗凝作用，引起了之后對香豆素類藥物的研究和合成，從而為醫(yī)學(xué)界提供了多一種重要的凝血藥物。

（三）

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，提供一種1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法，該方法簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

將苯乙酮溶解在溶劑中，與液溴按比例在-20-40℃ 下反應(yīng)，經(jīng)2~8小時制得2,4-二溴苯乙酮，在溶劑中，與一定比例的吡啶在0-80℃反應(yīng)3-15小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明的1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法，其特征在于：苯乙酮與液溴的質(zhì)量比為1：2—1：8。

本發(fā)明的1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法，其特征在于：苯乙酮與吡啶的質(zhì)量比為1:1—1:5。

本發(fā)明的1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法，其特征在于：制備2,4-二溴苯乙酮的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃中一種或幾種混合物。

本發(fā)明的1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法，其特征在于：制備1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷中一種或幾種混合物。

本發(fā)明的1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的制備方法，其特征在于：粗產(chǎn)品用正己烷：乙酸乙酯體積比為1：1~1:3的的混合溶液重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。

（四）具體實施方式

實施例1

600mmol（72.0g）苯乙酮,溶于500mL二氯甲烷，在0℃下滴入2mol液溴(320g)，滴完攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束減壓蒸餾除去溶劑得到2,4-二溴苯乙酮。加入1000 mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解。加入2mol吡啶(158g)，50℃反應(yīng)10小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和500 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×500 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×150 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品192.9g，產(chǎn)率90.05%。1H NMR (300 MHz, MeCN-d3): δ 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H)

實施例2

600mmol（72g）苯乙酮,溶于1000mL乙腈。在0℃下滴入2mol液溴(320g)。然后在20℃下反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙腈得到2,4-二溴苯乙酮。加入1200 mL二氯甲烷，加入4mol吡啶（316g），30℃反應(yīng)15小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×600 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×250 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：2（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品167.1g，產(chǎn)率78.02%。

實施例3

60mmol(7.2g)苯乙酮,溶于250ml三氯甲烷。在20℃下滴入480mmol(76.8g)液溴。在20℃下反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入120 mL乙腈，300mmol(23.7g)吡啶10℃下反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束，加入60 mL水和20 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×20 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×50 mL），100 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品18.85g，產(chǎn)率88.0%。

實施例4

1mol（120g）苯乙酮溶于1000ml四氫呋喃,在10℃下滴入2.5mol（400g）液溴，40℃下反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入1200 mL三氯甲烷，加入3mol(237g)吡啶，40℃下反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×600 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×450 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品250.4g，產(chǎn)率70.1%。

實施例5

100mmol（12g）苯乙酮溶解于200ml氯仿,10℃下滴入300mmol（48g）液溴，40℃下反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入60mL乙腈和100mmol(79g)吡啶，60℃反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入30mL水和40mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×20L），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×50 mL），10mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得1-（4-溴苯基）-2-吡啶-1-基-1-基乙酮溴化物粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品31.5g產(chǎn)率88.1%。

本發(fā)明通過上述實施案例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，但本發(fā)明并不僅限于上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)的工藝設(shè)備和工藝流程才能實施。所述技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。