本發(fā)明涉及一種咪唑并異喹啉化合物的合成方法，更特別地涉及一種醫(yī)藥中間體化合物咪唑并異喹啉的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：咪唑并異喹啉結(jié)構(gòu)是一類重要的活性基團(tuán)，存在于多種生物堿和化學(xué)藥物中，具有廣泛的生物活性，其在在藥物設(shè)計(jì)和官能團(tuán)修飾中具有十分重要的作用。開發(fā)咪唑并異喹啉類化合物的合成方法日益受到化學(xué)工作者的關(guān)重視，對(duì)其進(jìn)行了大量研究，并取得了一定的成果。但是芳?；倌芑倪溥虿愢暮铣煞椒ㄡ槍?duì)性研究較少，缺乏獲得這些的直接方法部分?，F(xiàn)有的合成方法仍存在著一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低，操作復(fù)雜等。本發(fā)明提供了一種咪唑并異喹啉化合物的合成方法，實(shí)現(xiàn)了咪唑并異喹啉化合物的高產(chǎn)率合成，操作簡(jiǎn)便、環(huán)境友好具有良好的應(yīng)用前景和價(jià)值。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中咪唑并異喹啉化合物的合成的上述缺陷，探索芳?；倌芑倪溥虿愢暮铣煞椒ǎ景l(fā)明該類化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研究，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種式(II)所示咪唑并異喹啉化合物的合成方法，所述方法包括：在催化劑、配體和堿存在下，式(I)化合物和2-甲?；交谆撬狨ピ谟袡C(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(II)的咪唑并異喹啉化合物。其中，R1、R2、R3各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素，或R2和R3與它們所鍵合的氮原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為釕催化劑，所述配體為結(jié)構(gòu)式L1的化合物。本發(fā)明提供了一種式(II)所示咪唑并異喹啉化合物的合成方法，所述方法包括：在釕催化劑、配體和堿存在下，式(I)化合物和2-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，50-90℃下反應(yīng)4-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入適量水并用乙酸乙酯萃取機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，即得所述式(II)化合物。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述釕催化劑為碘化釕、氯化釕、三苯基膦氯化釕、二茂釕中的任意一種，最優(yōu)選為二茂釕。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、二乙胺或吡啶中的任意一種，最優(yōu)選為碳酸鉀。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六環(huán)中的任意一種或任意多種的混合物，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與2-甲?；交谆撬狨サ哪柋葹?:1-2，例如可為1:1.2、1:1.4或1:1.6。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與釕催化劑的摩爾比為1:0.05-0.2，例如可為1:0.08、1:0.1或1:0.15。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1-3，例如可為1:2或1:2.5。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與配體的摩爾比為1:0.05-0.2，例如可為1:0.12、1:0.16或1:0.18。在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為50-90℃，例如60-80℃。在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)，例如5-6小時(shí)。在本發(fā)明的所述合成方法中，上述使用的所有物料都可以通過多種商業(yè)渠道而購(gòu)買得到，再此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。綜上所述，本發(fā)明提供了一種咪唑并異喹啉化合物的合成方法，本發(fā)明所述方法通過催化劑、配體和堿的共同作用，從而實(shí)現(xiàn)了咪唑并異喹啉化合物的高產(chǎn)率合成，具有良好的實(shí)際應(yīng)用前景和大規(guī)模生產(chǎn)潛力。具體實(shí)施方式下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。實(shí)施例1向反應(yīng)器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲?；交谆撬狨?、0.1mmol催化劑二茂釕、0.15mmol配體L1和2.5mmol碳酸鉀，N2氣氛下80℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，即得上述式(II)的咪唑并異喹啉化合物，產(chǎn)率為87.3%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：8.95(d,J=7.9Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,2H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.85?7.69(m,4H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),7.55?7.47(m,2H),7.29?7.24(m,2H)。實(shí)施例2向反應(yīng)器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲?；交谆撬狨?、0.12mmol催化劑二茂釕、0.14mmol配體L1和2.6mmol碳酸鉀，N2氣氛下80℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，即得上述式(II)的咪唑并異喹啉化合物，產(chǎn)率為86.5%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.90(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.80?7.71(m,2H),7.71?7.67(m,3H),7.58?7.48(m,2H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.39?7.30(m,2H),7.18(s,1H),2.67(s,3H)。實(shí)施例3向反應(yīng)器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲?；交谆撬狨ァ?.15mmol催化劑二茂釕、0.2mmol配體L1和2.5mmol碳酸鉀，N2氣氛下80℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，即得上述式(II)的咪唑并異喹啉化合物，產(chǎn)率為86.7%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.10(s,1H),8.18?8.13(m,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.73?7.65(m,2H),7.60?7.54(m,3H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=1.4Hz,1H),2.86(s,3H);實(shí)施例4向反應(yīng)器中依次加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol2-甲?；交谆撬狨ァ?.12mmol催化劑二茂釕、0.15mmol配體L1和2.5mmol碳酸鉀，N2氣氛下80℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，即得上述式(II)的咪唑并異喹啉化合物，產(chǎn)率為90.3%。1HNMR(CDCl3,400MHz):8.91(s,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,2H),7.76?7.70(m,1H),7.57(s,1H),7.56?7.50(m,1H),7.43(d,J=7.9Hz,2H),2.45(s,3H)。實(shí)施例5-10：分別將實(shí)施例1或?qū)嵤├?中的催化劑二茂釕替換為碘化釕，其它操作均相同，從而得到實(shí)施例5-6。分別將實(shí)施例1或?qū)嵤├?中的催化劑二茂釕替換為氯化釕，其它操作均相同，從而得到實(shí)施例7-8。分別將實(shí)施例1或?qū)嵤├?中的催化劑二茂釕替換為三苯基膦氯化釕，其它操作均相同，從而得到實(shí)施例9-10。結(jié)果見下表1。表1編號(hào)催化劑對(duì)應(yīng)實(shí)施例產(chǎn)物產(chǎn)率(%)實(shí)施例5碘化釕實(shí)施例176.3實(shí)施例6碘化釕實(shí)施例479.5實(shí)施例7氯化釕實(shí)施例175.2實(shí)施例8氯化釕實(shí)施例475.7實(shí)施例9三苯基膦氯化釕實(shí)施例181.8實(shí)施例10三苯基膦氯化釕實(shí)施例484.6上述結(jié)果表明，當(dāng)使用二茂釕作為催化劑時(shí)，該類反應(yīng)能夠使咪唑并異喹啉產(chǎn)物取得更高的產(chǎn)率(見實(shí)施例1-4)，其他釕催化劑例如碘化釕、氯化釕、三苯基膦氯化釕也能獲得較高的產(chǎn)物產(chǎn)率。實(shí)施例11-14：在實(shí)施例11-14中，將實(shí)施例1-4中的配體L1省略，其它操作不變，再次操作制備相應(yīng)的化合物，發(fā)現(xiàn)其咪唑并異喹啉化合物產(chǎn)率相比于實(shí)施例1-4有明顯的降低，產(chǎn)物的產(chǎn)率僅為46.5-62.1%。表明配體L1的存在，可以提高催化劑的催化效果，配體與催化劑產(chǎn)生配合作用促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，從而獲得較高咪唑并異喹啉化合物產(chǎn)率。實(shí)施例15-17：在實(shí)施例15-17中，分別將實(shí)施例1中的碳酸鉀替換為氫氧化鈉、碳酸銫或乙醇鈉，其它操作均相同，進(jìn)行反應(yīng)得到咪唑并異喹啉化合物產(chǎn)物的產(chǎn)率分別相比于實(shí)施例1有所降低，如下表2所示，表明堿的選擇對(duì)于該反應(yīng)的結(jié)果有一定的影響。表2編號(hào)堿對(duì)應(yīng)實(shí)施例產(chǎn)物產(chǎn)率(%)實(shí)施例15氫氧化鈉實(shí)施例182.1實(shí)施例16碳酸銫實(shí)施例185.7實(shí)施例17乙醇鈉實(shí)施例178.6綜上所述，本發(fā)明提供了一種咪唑并異喹啉化合物的合成方法，獲得了制備咪唑并異喹啉化合物的高產(chǎn)率，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3