本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種匹多莫德的合成方法。
背景技術(shù)：
匹多莫德(pidotimod)，化學名為(R)-3-[(S)-(5-氯-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，是上世紀80年代由意大利Poli industria chemical S.P.A公司研制開發(fā)的免疫調(diào)節(jié)劑，1993年獲準上市，具有抗病毒、抗刺激、抗感染、抗氧化等活性，主要用于預(yù)防和治療兒童反復(fù)性呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、過敏性鼻炎和哮喘，治療和預(yù)防慢支急性發(fā)作、上呼吸道感染，還可用于多種病毒感染、惡性腫瘤和其它慢性疾病造成機體免疫功能低下。
目前，匹多莫德現(xiàn)主要有兩條合成路線。
合成路線一：
該合成路線的化學方程式如下所示：
在合成路線一中，以L-噻唑烷-4-羧酸與L-焦谷氨酸的活性酯或酰氯反應(yīng)制備匹多莫德酯，活性酯制備過程主要用到五氯苯酚等劇毒物質(zhì)，酰氯時通常采用刺激性試劑氯化亞砜、五氯化磷或草酰氯等，對環(huán)境和人體有很大危害。
合成路線二：
該合成路線的化學方程式如下所示：
在合成路線二中，以L-噻唑烷-4-羧酸酯與L-焦谷氨酸反應(yīng)制備匹多莫德酯，經(jīng)酯解得到產(chǎn)品，相應(yīng)的酯基本為甲酯，乙酯等。在該合成路線的制備過程中生成的中間體均無紫外吸收，這對反應(yīng)的監(jiān)測和中控方法的建立帶來諸多的不便；另外，在本合成路線中，酯解需強堿高溫反應(yīng)，易使產(chǎn)品消旋化，導(dǎo)致最終制備得到的匹多莫德的光學純度不高。
有鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)中匹多莫德的合成方法予以改進，以解決上述問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于公開一種匹多莫德的合成方法，用以克服現(xiàn)有合成路線中需要使用氯化亞砜，五氯苯酚等有毒試劑，以及現(xiàn)有技術(shù)中需要強堿高溫酯解，合成過程不溫和，不易于監(jiān)控合成的進程等缺陷，并提高產(chǎn)品光學純度。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種式(1)所示結(jié)構(gòu)的匹多莫德的合成方法，
該合成方法包括以下步驟：
步驟(1)：硫代脯氨酸與二苯甲醇在催化劑及縮合反應(yīng)溶劑的作用下縮合反應(yīng)得到中間體Ⅰ；
步驟(2)：中間體Ⅰ與焦谷氨酸在催化劑及縮合反應(yīng)溶劑作用下縮合反應(yīng)得到中間體Ⅱ；
步驟(3)：向中間體Ⅱ中滴加酸性物質(zhì)并在脫脂反應(yīng)溶劑中進行脫脂反應(yīng)；
所述合成方法的化學方程式如下所示：
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)和/或步驟(2)中縮合反應(yīng)的催化劑選自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一種或者兩種任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的縮合反應(yīng)溫度可為0℃～100℃。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)和/或步驟(2)中的縮合反應(yīng)溶劑選自為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、THF、DMF中的一種或者兩種任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述硫代脯氨酸與二苯甲醇的摩爾比為0.5:1～1:5；所述中間體Ⅰ與焦谷氨酸的摩爾比為1:1～1:5。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述硫代脯氨酸與二苯甲醇的摩爾比為1.2:1；所述中間體Ⅰ與焦谷氨酸的摩爾比為1:1.3。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述脫脂反應(yīng)的溫度為-20℃～100℃。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(3)中的脫脂反應(yīng)溶劑選自環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMF中的一種或者兩種任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(3)中脫脂反應(yīng)中所滴加的酸性物質(zhì)選自鹽酸、乙酸、甲酸、硅膠中的任意一種。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(3)中脫脂反應(yīng)的pH值被控制在5～6.5之間。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所揭示的匹多莫德的合成方法，避免了使用氯化亞砜，五氯苯酚等有毒試劑，因此具有良好的環(huán)境友好性；同時，不需要強堿高溫酯解，因此合成過程比較溫和；中間體Ⅰ與中間體Ⅱ均有紫外吸收，可方便的監(jiān)控整個合成進程；另外，通過該合成方法所制得的匹多莫德的光學純度也較高。
具體實施方式
下面結(jié)合各實施方式對本發(fā)明進行詳細說明，但應(yīng)當說明的是，這些實施方式并非對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這些實施方式所作的功能、方法、或者結(jié)構(gòu)上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。除非說明書中有特殊說明，本發(fā)明中的各個實施例中的組分、原料均采用分析純級別。另外，各實施例中的“g”為重量單位“克”；“h”為時間單位“小時”；“ml”為體積單位“毫升”；“室溫”為23℃。
一種式(1)所示結(jié)構(gòu)的匹多莫德的合成方法，
該合成方法包括以下步驟：
步驟(1)：硫代脯氨酸與二苯甲醇在催化劑及縮合反應(yīng)溶劑的作用下縮合反應(yīng)得到中間體Ⅰ；
步驟(2)：中間體Ⅰ與焦谷氨酸在催化劑及縮合反應(yīng)溶劑作用下縮合反應(yīng)得到中間體Ⅱ；
步驟(3)：向中間體Ⅱ中滴加酸性物質(zhì)并在脫脂反應(yīng)溶劑中進行脫脂反應(yīng)；
所述合成方法的化學方程式如下所示：
所述步驟(1)和/或步驟(2)中縮合反應(yīng)的催化劑選自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一種或者兩種任意比例的混合物，并最優(yōu)選為由DCC與DMAP所組成的混合物，且兩者才可用任意比例混合。
所述步驟(1)中的縮合反應(yīng)溫度可為0℃～100℃，并最優(yōu)選為室溫(23℃)。
所述步驟(1)和/或步驟(2)中的縮合反應(yīng)溶劑選自為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、THF、DMF中的一種或者兩種任意比例的混合物，并最優(yōu)選為二氯甲烷。
所述硫代脯氨酸與二苯甲醇的摩爾比為0.5:1～1:5，并進一步優(yōu)選為1.2:1；所述中間體Ⅰ與焦谷氨酸的摩爾比為1:1～1:5，并進一步優(yōu)選為1:1.3。
所述脫脂反應(yīng)的溫度為-20℃～100℃，并最優(yōu)選為室溫(23℃)。
所述步驟(3)中的脫脂反應(yīng)溶劑選自環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMF中的一種或者兩種任意比例的混合物，并最優(yōu)選為丙酮。
所述步驟(3)中脫脂反應(yīng)中所滴加的酸性物質(zhì)選自鹽酸、乙酸、甲酸、硅膠中的任意一種，并最優(yōu)選為硅膠。
所述步驟(3)中脫脂反應(yīng)的pH值被控制在5～6.5之間。
在詳細描述各實施例之前，首先對本說明書所涉及的各專有技術(shù)名詞作解釋。
DCC：二環(huán)己基碳二亞胺，一種失水劑(也可稱之為縮合劑)，化學式為C13H22N2，分子量為206。
DMAP：4-二甲氨基吡啶，可用于?；磻?yīng)的一種催化劑，化學式為C7H10N2，分子量為122.17。
EDCI：碳化二亞胺，主要用于多肽、蛋白質(zhì)、核苷酸合成中的脫水劑，主要用于活化羧基，促使酰胺和酯的生成。
HOBT：1-羥基苯并三唑，化學式為C6H5N3O，分子量為135.13，基于將單個N-α保護氨基酸反復(fù)加到生長的氨基成份上，通常從合成鏈的C端氨基酸開始，接著的單個氨基酸的連接通過用DCC混合炭酐或N-carboxy酐方法實現(xiàn)。
DMF：二甲基甲酰胺，可作為有機溶劑。
THF：四氫呋喃，可作為有機溶劑。
接下來對該匹多莫德的合成方法的一種具體實現(xiàn)方式作詳細闡述。
步驟(1)：硫代脯氨酸與二苯甲醇在催化劑及縮合反應(yīng)溶劑的作用下縮合反應(yīng)得到中間體Ⅰ。具體的，在250ml三頸瓶加入100ml二氯甲烷，32g硫代脯氨酸和36.8g二苯甲醇，機械攪拌均勻，繼續(xù)加入DCC85g，0.5gDMAP，攪拌反應(yīng)過夜(12h以上)，反應(yīng)液在真空抽濾裝置中進行抽濾，濾液水洗后無水硫酸鈉干燥過夜(12h以上)，并再進行抽濾，濾液濃縮得58.2中間體Ⅰ。該中間體Ⅰ的化學結(jié)構(gòu)式為式(2)所示。
步驟(2)：中間體Ⅰ與焦谷氨酸在催化劑及縮合反應(yīng)溶劑作用下縮合反應(yīng)得到中間體Ⅱ。具體的，250ml三頸瓶加入150ml二氯甲烷，60.0g焦谷氨酸和58.2g中間體Ⅰ，機械攪拌均勻，繼續(xù)加入DCC85g，0.5gDMAP，攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)液抽濾，濾液水洗后無水硫酸鈉干燥過夜，并在真空抽濾裝置中進行抽濾，濾液濃縮得75.3g中間體Ⅱ。該中間體Ⅱ的化學結(jié)構(gòu)式為式(3)所示。
步驟(3)：向中間體Ⅱ中滴加酸性物質(zhì)并在脫脂反應(yīng)溶劑中進行脫脂反應(yīng)。具體的，在500ml三頸瓶加入200ml丙酮和75.3g中間體Ⅱ，機械攪拌均勻，繼續(xù)加入200～300目硅膠80g，脫脂反應(yīng)的pH值被控制在5～6.5之間，室溫反應(yīng)過夜(大于12h)，在真空抽濾裝置中進行抽濾，濾液濃縮以得到終品匹多莫德42.4g。
通過本合成方法所制備得到的匹多莫德的物理常數(shù)為：4.85(1H,t)，4.20-4.35(3H,s)，2.99(2H，d)，2.21-2.48(4H,m)。m/z：245.18[M+1]。
在本實施方式中，中間體Ⅰ與中間體Ⅱ均具有紫外或可見光吸收基團，因而有較強的紫外或可見光吸收能力，可由紫外檢測器進行檢測，從而確定微量分析等操作，從而可方便的監(jiān)控整個合成進程。
在本發(fā)明中，首先以硫代脯氨酸與二苯甲醇縮合反應(yīng)得到中間體Ⅰ，中間體Ⅰ與焦谷氨酸縮合反應(yīng)得到中間體Ⅱ，中間體Ⅱ在弱酸條件下進行脫脂反應(yīng)得到目標產(chǎn)物匹多莫德。本發(fā)明解決了已有合成方法中普遍存在的使用有毒或刺激性試劑、反應(yīng)過程監(jiān)控困難、終產(chǎn)品雜質(zhì)及對映異構(gòu)體高等不足，具有合成路線簡單，操作簡單，產(chǎn)率較高等諸多技術(shù)優(yōu)勢。
上文所列出的一系列的詳細說明僅僅是針對本發(fā)明的可行性實施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實施方式或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
此外，應(yīng)當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實施方式。