本發(fā)明屬于藥物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于合成依匹哌唑的全新的制備方法。
背景技術(shù)：
依匹派唑(brexpiprazole)，商品名為Rexulti，是大冢制藥公司研發(fā)的首個(gè)多巴胺、部分5-HT1A受體激動(dòng)劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物，被認(rèn)為是繼該公司研發(fā)的暢銷藥物——阿立哌唑之后的又一重磅品種。該藥物于2015年7月11日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為成人嚴(yán)重抑郁癥(MDD)治療輔助用藥，以及成人精神分裂癥治療藥。
依匹唑派在多個(gè)單胺系統(tǒng)具有廣泛的活性，對(duì)多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑活性下降，且對(duì)特定5-HT受體(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的親和力提高，具有更好的療效和耐受性，可減少患者靜坐不能、不安和/或失眠等不良反應(yīng)。依匹唑派目前在Ⅲ期臨床研究中用于精神分裂癥的治療，以及重度抑郁癥的輔助治療。此外，該化合物還針對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)在展開Ⅱ期臨床研究。因此，依匹唑派是一種很有臨床意義的多靶點(diǎn)抗精神疾病藥物，具有廣闊的市場(chǎng)前景，開發(fā)新的制備方法有實(shí)際的現(xiàn)實(shí)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
依匹哌唑的結(jié)構(gòu)式如下：
其中文化學(xué)名稱為：7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。根據(jù)公開的文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)有技術(shù)中，合成依匹哌唑的方法主要有如下幾條路線：
方法一：WO2006112464A以及同族中國(guó)專利CN101155804A報(bào)道了如下合成路線，
該方法以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步縮合反應(yīng)制得依匹哌唑。該路線所用起始原料難以得到，價(jià)格昂貴，且每部都需要柱層析分離，成本高，不適合大量工業(yè)化生產(chǎn)。
方法二：WO2013015456A以及中國(guó)同族專利CN103717587A報(bào)道了如下合成路線：
該方法以4-溴苯并[b]噻吩為起始原料，在稀有金屬催化劑作用下與哌嗪縮合反應(yīng)制得1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪，其他條件與方法一類似，只是起始原料不同。該方法同樣存在起始原料難易得到，且縮合是需要用到昂貴的稀有金屬催化劑，不好回收，成本很高，且縮合時(shí)產(chǎn)生很難除去的雜質(zhì)，需要多次處理。以此，該路線同樣不適合大量工業(yè)化生產(chǎn)。
方法三：中國(guó)專利CN10517540公開報(bào)道了如下合成路線：
該方法雖然在路線一和路線二的基礎(chǔ)做了一些優(yōu)化，對(duì)哌嗪進(jìn)行單邊保護(hù)，提高了上哌嗪基團(tuán)的選擇性，但是與4-溴苯并[b]噻吩縮合時(shí)需要先脫除保護(hù)基，增加了反應(yīng)步驟，造成成本上升。同時(shí)產(chǎn)生于方法二相同的問(wèn)題，需要到昂貴的稀有金屬催化劑，不好回收，成本很高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
方法四：中國(guó)專利CN104829602A公開報(bào)道了如下合成路線：
該方法同樣使用了難得起始原料，且增加了DQQ脫氫反應(yīng)過(guò)程，DQQ毒性大，選擇性不高，雜質(zhì)難以除去，成本高，不適合大量工業(yè)化生產(chǎn)。
方法五：中國(guó)專利CN105399736公開報(bào)道了如下合成路線：
該方法選用了相對(duì)易得的4羥基苯并[b]噻吩為起始原料，但是反應(yīng)步驟長(zhǎng)，降低了收率，且反應(yīng)過(guò)程中增加了很多輔助原料，提高了成本，同時(shí)在反應(yīng)過(guò)程中用到遇水發(fā)生爆炸的危險(xiǎn)化學(xué)品氫化鈉，造成工業(yè)化生產(chǎn)危險(xiǎn)性增加，不易大規(guī)?；a(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得，操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保，收率較高且實(shí)施成本較低的一種用于合成依匹哌唑的全新的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案：
一種用于合成依匹哌唑的制備方法，具體按如下步驟進(jìn)行：
一種式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)的制備方法，其特征在于所述方法按如下步驟進(jìn)行：
(a)以4-硝基苯[b]噻吩為起始原料，將其溶于醇類有機(jī)溶劑A中，在催化劑作用下，在20～80℃溫度下，壓力為0.2～1MPa，反應(yīng)3～8h,所得反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)；所述催化劑為鈀炭或者雷尼鎳；所述催化劑的加入量以4-硝基苯[b]噻吩質(zhì)量計(jì)為0.03～0.1g/g；所述醇類有機(jī)溶劑A為甲醇、乙醇或異丙醇；
(b)以7-羥基-1H-喹啉-2-酮為原料，溴氯丁烷為溴化劑，在縛酸劑作用下，在有機(jī)溶劑B或水中，在20～80℃下反應(yīng)6～8h，所得反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)；所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；所述7-羥基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及縛酸劑的物質(zhì)的量之比為1：1～1.5：1～2；所述有機(jī)溶劑B為丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
(c)將步驟(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及堿性物質(zhì)在有機(jī)溶劑C中混合均勻，在80～120℃下反應(yīng)2～5h，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得到式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述堿性物質(zhì)為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或幾種；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量比為1：1～1.5：1～2；所述有機(jī)溶劑C為乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
(d)將步驟(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有機(jī)堿溶于有機(jī)溶劑D中，滴加縮合劑甲磺酰氯，在20～80℃下反應(yīng)6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在20～80℃下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)8～10h，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得到式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)純品；所述有機(jī)堿為三乙胺或N,N-二異丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)與有機(jī)堿、縮合劑、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物質(zhì)的量之比為1：5～6：2～3：0.9～1；所述有機(jī)溶劑D為二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氫呋喃。
進(jìn)一步，步驟(a)中，所述醇類有機(jī)溶劑加入量A以4-硝基苯[b]噻吩計(jì)為4～8mL/g。
進(jìn)一步，步驟(a)中，優(yōu)選所述醇類有機(jī)溶劑A為甲醇。
進(jìn)一步，步驟(a)中，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40～50℃；反應(yīng)壓力為0.3～0.5MPa。
再進(jìn)一步，步驟(a)中，所述反應(yīng)產(chǎn)物后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，待溫度降至室溫，將反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，得到化合物(Ⅱ)。
進(jìn)一步，步驟(b)中，優(yōu)選所述有機(jī)溶劑B為丙酮。
進(jìn)一步，步驟(b)中，所述有機(jī)溶劑B加入量以B7-羥基-1H-喹啉-2-酮計(jì)為6～10mL/g。
進(jìn)一步，步驟(b)中，優(yōu)選所述反應(yīng)溫度為50～60℃。
進(jìn)一步，步驟(b)中，優(yōu)選所述縛酸劑為碳酸鉀。
再進(jìn)一步，步驟(b)中，優(yōu)選所述7-羥基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及縛酸劑的物質(zhì)的量之比為1:1.2:1.5。
再進(jìn)一步，步驟(b)中，所述反應(yīng)產(chǎn)物后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，待溫度降至室溫，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮回收部分有機(jī)溶劑B，向剩余殘留物滴加水，析出固體，經(jīng)攪拌，抽濾，水洗滌，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品。
進(jìn)一步，步驟(c)中，所述有機(jī)溶劑C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)計(jì)為5～8mL/g。
進(jìn)一步，步驟(c)中，優(yōu)選所述有機(jī)溶劑C為N,N-二甲基甲酰胺。
進(jìn)一步，步驟(c)中，優(yōu)選所述堿性物質(zhì)為碳酸鉀。
再進(jìn)一步，步驟(c)中，優(yōu)選所述反應(yīng)溫度為100～110℃。
再進(jìn)一步，步驟(c)中，優(yōu)選所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量比為1:1.2:1.5。
再進(jìn)一步，步驟(c)中反應(yīng)液的后處理方法為：反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入提取惰性有機(jī)溶劑E洗去不溶物，經(jīng)水洗滌，干燥，脫溶，得到粘稠狀物，加入析晶有機(jī)溶劑F溶解，攪拌下滴加酸，調(diào)Ph＝1～4，冷卻析晶，得到純的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有機(jī)溶劑E為二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有機(jī)溶劑F選自乙醇、異丙醇、丙酮或四氫呋喃；所述酸為鹽酸、硫酸或醋酸。
進(jìn)一步，步驟(c)中，所述析晶有機(jī)溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮或四氫呋喃，優(yōu)選為丙酮。
進(jìn)一步，步驟(c)中，調(diào)節(jié)pH值所用酸選自鹽酸或硫酸，優(yōu)選為鹽酸。
更進(jìn)一步，步驟(c)中，所述pH值調(diào)節(jié)為1～4，優(yōu)選為2～3。
更進(jìn)一步，步驟(c)中，所述結(jié)晶溫度為0～25℃，優(yōu)選0～5℃。
進(jìn)一步，步驟(d)中，所述有機(jī)溶劑D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)計(jì)為8～12mL/g。
進(jìn)一步，步驟(d)中，優(yōu)選所述有機(jī)溶劑D為二氯甲烷或氯仿。
進(jìn)一步，步驟(d)中，優(yōu)選所述縮合反應(yīng)溫度為20～30℃；
進(jìn)一步，步驟(d)中，優(yōu)選所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)與有機(jī)堿、縮合劑、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物質(zhì)的量之比為1：6：2.4：0.95。
進(jìn)一步，步驟(d)中，優(yōu)選所述環(huán)合反應(yīng)溫度為40～80℃，反應(yīng)時(shí)間8～10小時(shí)。
再進(jìn)一步，步驟(d)中，所述反應(yīng)液的后處理方法為：反應(yīng)完畢，反應(yīng)液經(jīng)水洗，濃縮，得到殘留物，向其中加入析晶有機(jī)溶劑G，結(jié)晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用醇類溶劑H淋洗，滴加酸在20～30℃下形成酸鹽，所得鹽用水溶解，加堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH為9～10，經(jīng)水洗、抽濾、烘干得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述析晶有機(jī)溶劑G為乙酸乙酯、乙醇或異丙醇，優(yōu)選乙酸乙酯；所述成鹽溶劑H選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為乙醇；所述成鹽酸為鹽酸、硫酸、乙酸或草酸；所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉。
再進(jìn)一步，步驟(d)中，所述結(jié)晶溫度為0～25℃，優(yōu)選0～5℃。
更為具體的，本發(fā)明所述方法按如下步驟進(jìn)行：(a)以4-硝基苯[b]噻吩為起始原料，將其溶于醇類有機(jī)溶劑A中，在催化劑作用下，在20～80℃溫度下，壓力為0.3～0.5MPa，反應(yīng)3～8h,反應(yīng)結(jié)束后，待溫度降至室溫，將反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，得到化合物(Ⅱ)；所述催化劑為鈀炭；所述催化劑的加入量以4-硝基苯[b]噻吩質(zhì)量計(jì)為0.06g/g；所述醇類有機(jī)溶劑A為甲醇；所述醇類有機(jī)溶劑加入量A以4-硝基苯[b]噻吩計(jì)為4～8mL/g；
(b)以7-羥基-1H-喹啉-2-酮為原料，溴氯丁烷為溴化劑，在縛酸劑作用下，在有機(jī)溶劑B或水中，在50～60℃下反應(yīng)6～8h，反應(yīng)結(jié)束后，待溫度降至室溫，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮回收部分有機(jī)溶劑B，向剩余殘留物滴加水，析出固體，經(jīng)攪拌，抽濾，水洗滌，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品；所述縛酸劑為碳酸鉀；所述7-羥基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及縛酸劑的物質(zhì)的量之比為1:1.2:1.5；所述有機(jī)溶劑B為丙酮；所述有機(jī)溶劑B加入量以B7-羥基-1H-喹啉-2-酮計(jì)為6～10mL/g；
(c)將步驟(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及堿性物質(zhì)在有機(jī)溶劑C中混合均勻，在100～110℃下反應(yīng)2～5h，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入提取惰性有機(jī)溶劑E洗去不溶物，經(jīng)水洗滌，干燥，脫溶，得到粘稠狀物，加入析晶有機(jī)溶劑丙酮溶解，攪拌下滴加鹽酸，調(diào)Ph＝2～3，在0～5℃條件下冷卻析晶，得到純的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有機(jī)溶劑E為二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有機(jī)溶劑F選自乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃；所述酸為鹽酸、硫酸或醋酸；所述堿性物質(zhì)為碳酸鉀；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量比為1:1.2:1.5；所述有機(jī)溶劑C為N,N-二甲基甲酰胺；所述有機(jī)溶劑C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)計(jì)為5～8mL/g；
(d)將步驟(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有機(jī)堿溶于有機(jī)溶劑D中，滴加縮合劑甲磺酰氯，在20～30℃下反應(yīng)6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在40～80℃下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)8～10h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液經(jīng)水洗，濃縮，得到殘留物，向其中加入乙酸乙酯，在0～5℃條件下結(jié)晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用乙醇淋洗，滴加成鹽酸在20～30℃下形成酸鹽，所得鹽用水溶解，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為9～10，經(jīng)水洗、抽濾、烘干得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述有機(jī)堿為三乙胺或N,N-二異丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)與有機(jī)堿、縮合劑、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物質(zhì)的量之比為1：6：2.4：0.95；所述有機(jī)溶劑D為二氯甲烷或氯仿；有機(jī)溶劑D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)計(jì)為8～12mL/g；所述成鹽酸選自鹽酸、硫酸、乙酸或草酸。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：
(1)所需的原輔料均為市售的簡(jiǎn)單便宜的化工原料，購(gòu)入成本低，制備成本低。
(2)本發(fā)明反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，且操作簡(jiǎn)便，實(shí)施成本低廉，綠色環(huán)保，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，具有極強(qiáng)的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式做詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明的實(shí)施方式包括但不局限于下述實(shí)施例，其不應(yīng)當(dāng)被視為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實(shí)施例1
(a)在500mL高壓釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，5％鈀炭4g(0.05g/g)，甲醇320mL，投料完畢，氮?dú)庵脫Q3次，再氫氣置換3次，充入氫氣至壓力0.3MPa，攪拌，升溫50℃反應(yīng)6小時(shí)，保溫反應(yīng)至釜內(nèi)不再吸氫，再保溫反應(yīng)30分鐘，降溫到室溫，取出反應(yīng)液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾液減壓濃縮，至剩余體積為150mL，得到化合物(Ⅱ)，重量為60g，收率為90％。
(b)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在燒瓶中投入7-羥基-1H-喹啉-2-酮81.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.2ep)，碳酸鉀103.5g(0.75mol,1.5ep)，丙酮816mL，攪拌升溫60℃，反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢后，降溫冷卻到20℃，過(guò)濾，濾液濃縮回收部分丙酮，向剩余殘留物滴加水，析出固體，攪拌1小時(shí)，抽濾，水洗滌，抽干，真空干燥，即為化合物(Ⅲ)粗品，得到110g化合物(Ⅲ),收率為86％。
(c)在反應(yīng)瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.2ep)，無(wú)水碳酸鉀62.1g(0.45mol1.5ep)，N,N-二甲基甲酰胺500mL。攪拌升溫到內(nèi)溫100℃，保溫反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入乙酸乙酯500mL，水100mL洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，濃縮，加入丙酮500mL，滴加濃鹽酸調(diào)PH＝3，滴加完畢，20℃攪拌30分鐘，再冷卻到0℃，保溫2小時(shí)。抽濾，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小時(shí)，得化合物(VI)94g，收率88％。
(d)在燒瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，氯仿800ml，20℃攪拌1小時(shí)。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol，2.4ep)和氯仿50ml的混合液，2小時(shí)滴加完畢。滴畢，20℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)?；衔?Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)28.3g(0.19mol,0.95ep)，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，加入水100mlX3次洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥脫水，抽濾，濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯400ml，攪拌溶解，室溫析晶3小時(shí)，然后冷卻到0℃攪拌析晶2小時(shí)。抽濾，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固體：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用無(wú)水乙醇500ml溶解，20℃下滴加鹽酸，調(diào)PH＝2，攪拌1小時(shí)。再冷卻到0℃，攪拌析晶4小時(shí)。抽濾，冷乙醇淋洗，抽干。所得的鹽酸鹽用純化水320ml水溶解，20℃滴加10％的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH＝9，滴加完畢，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH＝9，在攪拌30分鐘，過(guò)濾，純化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固體69.4g，收率80％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
實(shí)施例2
(a)在500ml高壓釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，雷尼鎳8g(0.1g/g)，乙醇400ml，投料完畢，氮?dú)庵脫Q3次，再氫氣置換3次，充入氫氣至壓力1MPa，攪拌，升溫80℃反應(yīng)5小時(shí)，保溫反應(yīng)至釜內(nèi)不再吸氫，再保溫反應(yīng)30分鐘，降溫到室溫，取出反應(yīng)液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾液減壓濃縮，至剩余體積為200ml，攪拌析晶，得到化合物(Ⅱ)，重量為58g，收率為87％。
(b)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在燒瓶中投入7-羥基-1H-喹啉-2-酮80.6g(0.5mol)，溴氯丁烷86g(0.5mol,1ep)，碳酸鈉53g(0.5mol,1ep)，N,N-二甲基甲酰胺484ml，攪拌100℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后，降溫冷卻到20～25℃，過(guò)濾，濾液濃縮回收部分N,N-二甲基甲酰胺，向剩余殘留物滴加水，析出固體，攪拌1小時(shí)，抽濾，水洗滌，抽干，真空干燥，即為化合物(Ⅲ)粗品，得到100g化合物(Ⅲ),收率為78.5％。
(c)在反應(yīng)瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺31.5g(0.3mol,1ep)，無(wú)水碳酸鈉32g(0.3mol,1ep)，乙腈380ml。攪拌升溫到內(nèi)溫80℃，保溫反應(yīng)，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入氯仿500ml，水100ml洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，濃縮，加入乙醇500ml，滴加濃鹽酸調(diào)PH＝1，滴加完畢，20℃攪拌30分鐘，再冷卻到0℃，保溫2小時(shí)。抽濾，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小時(shí)，得化合物(IV)83.5g，收率78％。
(d)在燒瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,5ep)，四氫呋喃800ml，20℃攪拌1小時(shí)。滴加甲磺酰氯45.8g(0.4mol,2ep)和四氫呋喃50ml的混合液，3小時(shí)滴加完畢。滴畢，30℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)?；衔?Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)26.8g(0.18mol,0.9ep)，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，加入水100mlX3次洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥脫水，抽濾，濃縮，殘留物中加入乙醇400ml，攪拌溶解，室溫析晶3小時(shí)，然后冷卻到0℃攪拌析晶3小時(shí)。抽濾，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固體：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用無(wú)水甲醇400ml溶解，20℃下滴加硫酸，調(diào)PH＝2，攪拌1小時(shí)。再冷卻到0℃，攪拌析晶4小時(shí)。抽濾，冷甲醇淋洗，抽干。所得的鹽酸鹽用純化水320ml水溶解，20℃滴加15％的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH＝10，滴加完畢，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH＝10，在攪拌30分鐘，過(guò)濾，純化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固體63.5g，收率73％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
實(shí)施例3
(a)在500ml高壓釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，10％鈀炭2.4g(0.03g/g)，乙醇500ml，投料完畢，氮?dú)庵脫Q3次，再氫氣置換3次，充入氫氣至壓力0.2MPa，攪拌，升溫20℃反應(yīng)8小時(shí)，保溫反應(yīng)至釜內(nèi)不再吸氫，再保溫反應(yīng)30分鐘，降溫到室溫，取出反應(yīng)液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾液減壓濃縮，至剩余體積為200ml，攪拌析晶，得到化合物(Ⅱ)，重量為59g，收率為88％。
(b)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在燒瓶中投入7-羥基-1H-喹啉-2-酮80.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.5ep)，碳酸氫鈉106g(1mol,2ep)，N,N-二甲基乙酰胺645ml，攪拌20℃反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)完畢后，降溫冷卻到20～25℃，過(guò)濾，濾液濃縮回收部分N,N-二甲基甲酰胺，向剩余殘留物滴加水，析出固體，攪拌1小時(shí)，抽濾，水洗滌，抽干，真空干燥，即為化合物(Ⅲ)粗品，得到104g化合物(Ⅲ),收率為81.5％。
(c)在反應(yīng)瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.2ep)，無(wú)水碳酸氫鈉37.8g(0.45mol,1.5ep)，乙腈500ml。攪拌升溫到內(nèi)溫80℃，保溫反應(yīng)，反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷500ml，水100ml洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，濃縮，加入異丙醇500ml，滴加濃鹽酸調(diào)PH＝4，滴加完畢，20℃攪拌30分鐘，再冷卻到0℃，保溫2小時(shí)。抽濾，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小時(shí)，得化合物(IV)87g，收率81.2％。
(d)在燒瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，甲苯570ml，20℃攪拌1小時(shí)。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol,3ep)和甲苯50ml的混合液，3小時(shí)滴加完畢。滴畢，80℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)?；衔?Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)28.3g(0.19mol,0.95ep)，升溫80反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，加入水100mlX3次洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥脫水，抽濾，濃縮，殘留物中加入異丙醇400ml，攪拌溶解，室溫析晶3小時(shí)，然后冷卻到25℃攪拌析晶3小時(shí)。抽濾，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固體：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用無(wú)水甲醇400ml溶解，20℃下滴草酸，調(diào)PH＝3，攪拌1小時(shí)。再冷卻到0℃，攪拌析晶4小時(shí)。抽濾，冷甲醇淋洗，抽干。所得的鹽酸鹽用純化水320ml水溶解，20℃滴加15％的氫氧化鉀溶液，調(diào)PH＝9，滴加完畢，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH＝9，在攪拌30分鐘，過(guò)濾，純化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固體69g，收率79％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
實(shí)施例4
(a)在500ml高壓釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，5％鈀炭8g(0.1g/g)，異丙醇640ml，投料完畢，氮?dú)庵脫Q3次，再氫氣置換3次，充入氫氣至壓力0.4MPa，攪拌，升溫40℃反應(yīng)3小時(shí)，保溫反應(yīng)至釜內(nèi)不再吸氫，再保溫反應(yīng)30分鐘，降溫到室溫，取出反應(yīng)液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾液減壓濃縮，至剩余體積為200ml，攪拌析晶，得到化合物(Ⅱ)，重量為60g，收率為89.5％。
(b)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在燒瓶中投入7-羥基-1H-喹啉-2-酮80.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.2ep)，碳酸氫鉀75g(0.75mol,1.5ep)，乙腈725ml，攪拌50℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后，降溫冷卻到20～25℃，過(guò)濾，濾液濃縮回收部分N,N-二甲基甲酰胺，向剩余殘留物滴加水，析出固體，攪拌1小時(shí)，抽濾，水洗滌，抽干，真空干燥，即為化合物(Ⅲ)粗品，得到108g化合物(Ⅲ),收率為84.4％。
(c)在反應(yīng)瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.5ep)，無(wú)水碳酸氫鉀50.4g(0.6mol,2ep)，N,N-二甲基乙酰胺530ml。攪拌升溫到內(nèi)溫110℃，保溫反應(yīng)，反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入甲苯500ml，水100ml洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，濃縮，加入四氫呋喃500ml，滴加濃鹽酸調(diào)PH＝3，滴加完畢，20℃攪拌30分鐘，再冷卻到0℃，保溫2小時(shí)。抽濾，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小時(shí)，得化合物(IV)86g，收率80.3％。
(d)在燒瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，二氯甲烷860ml，20℃攪拌1小時(shí)。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol,2.4ep)和氯仿50ml的混合液，3小時(shí)滴加完畢。滴畢，30℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。化合物(Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)28.3g(0.19mol,0.95ep)，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，加入水100mlX3次洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥脫水，抽濾，濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯400ml，攪拌溶解，室溫析晶3小時(shí)，然后冷卻到0℃攪拌析晶3小時(shí)。抽濾，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固體：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用無(wú)水乙醇400ml溶解，20℃下滴加鹽酸，調(diào)PH＝2，攪拌1小時(shí)。再冷卻到0℃，攪拌析晶4小時(shí)。抽濾，冷乙醇淋洗，抽干。所得的鹽酸鹽用純化水320ml水溶解，20℃滴加10％的碳酸鈉溶液，調(diào)PH＝9，滴加完畢，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH＝9，在攪拌30分鐘，過(guò)濾，純化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固體70g，收率80.5％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
實(shí)施例5
(a)在500mL高壓釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，5％鈀炭4g(0.05g/g)，甲醇320mL，投料完畢，氮?dú)庵脫Q3次，再氫氣置換3次，充入氫氣至壓力0.3MPa，攪拌，升溫50℃反應(yīng)6小時(shí)，保溫反應(yīng)至釜內(nèi)不再吸氫，再保溫反應(yīng)30分鐘，降溫到室溫，取出反應(yīng)液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾液減壓濃縮，至剩余體積為150mL，得到化合物(Ⅱ)，重量為60g，收率為90％。
(b)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在燒瓶中投入7-羥基-1H-喹啉-2-酮81.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.2ep)，碳酸鉀103.5g(0.75mol,1.5ep)，丙酮816ml，攪拌升溫60℃，反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢后，降溫冷卻到20℃，過(guò)濾，濾液濃縮回收部分丙酮，向剩余殘留物滴加水，析出固體，攪拌1小時(shí)，抽濾，水洗滌，抽干，真空干燥，即為化合物(Ⅲ)粗品，得到110g化合物(Ⅲ),收率為86％。
(c)在反應(yīng)瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.2ep)，無(wú)水碳酸鉀62.1g(0.45mol1.5ep)，N,N-二甲基甲酰胺500mL。攪拌升溫到內(nèi)溫100℃，保溫反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷500mL，水100mL洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，濃縮，加入丙酮500mL，滴加濃鹽酸調(diào)PH＝2，滴加完畢，20℃攪拌30分鐘，再冷卻到0℃，保溫2小時(shí)。抽濾，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小時(shí)，得化合物(VI)90g，收率84％。
(d)在燒瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，氯仿800ml，20℃攪拌1小時(shí)。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol，3ep)和氯仿50ml的混合液，2小時(shí)滴加完畢。滴畢，25℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)?；衔?Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)29.7g(0.2mol,1ep)，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，加入水100mlX3次洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥脫水，抽濾，濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯400ml，攪拌溶解，室溫析晶3小時(shí)，然后冷卻到0～5℃攪拌析晶2～3小時(shí)。抽濾，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固體：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用無(wú)水乙醇500ml溶解，20℃下滴加鹽酸，調(diào)PH＝2，攪拌1小時(shí)。再冷卻到0℃，攪拌析晶3～4小時(shí)。抽濾，冷乙醇淋洗，抽干。所得的鹽酸鹽用純化水320ml水溶解，20℃滴加10％的碳酸鉀溶液，調(diào)PH＝9，滴加完畢，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH＝9，在攪拌30分鐘，過(guò)濾，純化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固體69.4g，收率80％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。